1、第第4 4章章 药物合成反应过程药物合成反应过程的安全与环保的安全与环保制药过程安全与环保4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.14.1.1药物合成反应的热分析法药物合成反应的热分析法 4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.14.1.1药物合成反应的热分析法药物合成反应的热分析法 4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.14.1.1药物合成反应的热分析法药物合成反应的热分析法 4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.14.1.1药物合成反应
2、的热分析法药物合成反应的热分析法还有第四个准则是基于Hd和Hc-Hd 来确定的一个二维的风险等级，不在此介绍。国内也有学者提出了一种基于初始放热温度、反应热功率、绝热温升、热自燃温度、（初）沸点的反应危险性指数定量分级方法，这是一种综合考虑诸多参数的分级方法。无论采用什么方法，都必须对数据进行专业的解读。对文献和试验得到的数据进行分析，最终形成一个化学物质及化学反应危害性的评估报告。该报告包括物质的危害性等级、化学反应热力学和动力学数据以及最终的评估综述，这些报告将作为中试和实际生产的重要参考。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.14.1.1药物合成反
3、应的热分析法药物合成反应的热分析法在中试或实际生产中除了要考虑换热量外，安全泄放装置也是必须要关注的。如前所述，通过PCAC等试验得到的压力上升速度（dp/dt）、最大压力Pmax等参数可以计算出压力泄放面积，因反应偏离而产生的压力释放装置的计算主要参考DIERS(the Design Institute forEmergency Relief Systems)标准。对于反应性装置的设计，在获得相关反应性物质的热力学和动力学数据后，必须对反应进行工艺危害分析。在工艺危害分析中，对于反应性物质的反应偏离的各种场景必须要被考虑，以下的几个场景至少应该被考虑：不足够的冷却或异常加温；失去搅拌；错误的
4、加料顺序或超量加料；阻聚剂的异常消耗；污染。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.2 4.1.2 药物合成反应失控危险分析方法药物合成反应失控危险分析方法（1 1）失控反应最大反应速率到达时间）失控反应最大反应速率到达时间TMRTMRadad 失控反应体系的最坏情形为绝热条件。在绝热条件下，失控反应到达最大反应速率所需要的时间，称为失控反应最大反应速率到达时间，可以通俗地理解为致爆时间。TMRad是温度的函数，是一个时间衡量尺度，用于评估失控反应最坏情形发生的可能性，是人为控制最坏情形发生所拥有的时间长短。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反
5、应工艺的安全分析方法u4.1.2 4.1.2 药物合成反应失控危险分析方法药物合成反应失控危险分析方法（2 2）绝热温升）绝热温升T Tadad 在冷却失效等失控条件下，体系不能进行能量交换，放热反应放出的热量，全部用来升高反应体系的温度，是反应失控可能达到的最坏情形。对于失控体系，反应物完全转化时所放出的热量导致物料温度的升高，称为绝热温升。绝热温升与反应的放热量成正比，对于放热反应来说，反应的放热量越大，绝热温升越高，导致的后果越严重。绝热温升是反应安全风险评估的重要参数，是评估体系失控的极限情况，可以评估失控体系可能导致的严重程度。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的
6、安全分析方法u4.1.2 4.1.2 药物合成反应失控危险分析方法药物合成反应失控危险分析方法u（3 3）工艺温度工艺温度TpTpu目标工艺操作温度，也是反应过程中冷却失效时的初始温度。目标工艺操作温度，也是反应过程中冷却失效时的初始温度。u冷却失效时，如果反应体系同时存在物料最大量累积和物料冷却失效时，如果反应体系同时存在物料最大量累积和物料具有最差稳定性的情况，在考虑控制措施和解决方案时，必具有最差稳定性的情况，在考虑控制措施和解决方案时，必须充分考虑反应过程中冷却失效时的初始温度，安全地确定须充分考虑反应过程中冷却失效时的初始温度，安全地确定工艺操作温度。工艺操作温度。u（4 4）技术最
7、高温度）技术最高温度MTTMTTu技术最高温度可以按照常压体系和密闭体系两种方式考虑。技术最高温度可以按照常压体系和密闭体系两种方式考虑。u对于常压反应体系来说，技术最高温度为反应体系溶剂或混对于常压反应体系来说，技术最高温度为反应体系溶剂或混合物料的沸点；对于密封体系而言，技术最高温度为反应容合物料的沸点；对于密封体系而言，技术最高温度为反应容器最大允许压力时所对应的温度。器最大允许压力时所对应的温度。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.2 4.1.2 药物合成反应失控危险分析方法药物合成反应失控危险分析方法（5 5）失控体系能达到的最高温度）失控体
8、系能达到的最高温度MTSRMTSR当放热化学反应处于冷却失效、热交换失控的情况下，由于反应体系存在热量累积，整个体系在一个近似绝热的情况下发生温度升高。在物料累积最大时，体系能够达到的最高温度称为失控体系能达到的最高温度。MTSR与反应物料的累积程度相关，反应物料的累积程度越大，反应发生失控后，体系能达到的最高温度MTSR越高。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.14.1.3.1评估前准备评估前准备（1 1）工艺信息工艺信息工艺信息包括特定工艺路线的工艺技术信息，例如：物料特性、物
9、料配比、反应温度控制范围、压力控制范围、反应时间、加料方式与加料速度等工艺操作条件，并包含必要的定性和定量控制分析方法。（2 2）实验测试仪器）实验测试仪器反应安全风险评估需要的设备种类较多，除了闪点测试仪、爆炸极限测试仪等常规测试仪以外，必要的设备还包括差热扫描量热仪、热稳定性筛选量热仪、绝热加速度量热仪、高性能绝热加速度量热仪、微量热仪、常压反应量热仪、高压反应量热仪、最小点火能测试仪等；配备水分测试仪、液相色谱仪、气相色谱仪等分析仪器设备4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.1
10、4.1.3.1评估前准备评估前准备（3 3）实验能力）实验能力反应安全风险评估单位需要具备必要的工艺技术、工程技术、热安全和热动力学技术团队和实验能力，具备中国合格评定国家认可实验室（CNAS认可实验室）资质，保证相关设备和测试方法及时得到校验和比对，保证测试数据的准确性。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.24.1.3.2评估方法评估方法（1）单因素反应安全风险评估法 依据反应热、失控体系绝热温升、最大反应速率到达时间进行单因素反应安全风险评估。（2）混合叠加因素反应安全风险评估
11、法 以最大反应速率到达时间作为风险发生的可能性，失控体系绝热温升作为风险导致的严重程度，进行混合叠加因素反应安全风险评估。（3）反应工艺危险度评估法 依据四个温度参数（即工艺温度、技术最高温度、最大反应速率到达时间为24小时对应的温度，以及失控体系能达到的最高温度）进行反应工艺危险度评估。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.34.1.3.3评估流程评估流程（1 1）物料热稳定性风险评估）物料热稳定性风险评估对所需评估的物料进行热稳定性测试，获取热稳定性评估所需要的技术数据。主要数据
12、包括物料热分解起始分解温度、分解热、绝热条件下最大反应速率到达时间为24小时对应的温度。对比工艺温度和物料稳定性温度，如果工艺温度大于绝热条件下最大反应速率到达时间为24小时对应的温度，物料在工艺条件下不稳定，需要优化已有工艺条件，或者采取一定的技术控制措施，保证物料在工艺过程中的安全和稳定。根据物质分解放出的热量大小，对物料潜在的燃爆危险性进行评估，分析分解导致的危险性情况，对物料在使用过程中需要避免受热或超温，引发危险事故的发生提出要求。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.34
13、.1.3.3评估流程评估流程（2 2）目标反应安全风险发生可能性和导致的严重程度评估）目标反应安全风险发生可能性和导致的严重程度评估实验测试获取反应过程绝热温升、体系热失控情况下工艺反应可能达到的最高温度，以及失控体系达到最高温度对应的最大反应速率到达时间等数据。考虑工艺过程的热累积度为100%，利用失控体系绝热温升，按照分级标准，对失控反应可能导致的严重程度进行反应安全风险评估；利用最大反应速率到达时间，对失控反应触发二次分解反应的可能性进行反应安全风险评估。综合失控体系绝热温升和最大反应速率到达时间，对失控反应进行复合叠加因素的矩阵评估，判定失控过程风险可接受程度。如果为可接受风险，说明工
14、艺潜在的热危险性是可以接受的；如果为有条件接受风险，则需要采取一定的技术控制措施，降低反应安全风险等级；如果为不可接受风险，说明常规的技术控制措施不能奏效，已有工艺不具备工程放大条件，需要重新进行工艺研究、工艺优化或工艺设计，保障化工过程的安全。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.34.1.3.3评估流程评估流程（3 3）目标反应工艺危险度评估）目标反应工艺危险度评估实验测试获取包括目标工艺温度、失控后体系能够达到的最高温度、失控体系最大反应速率到达时间为24小时对应的温度、技术最
15、高温度等数据。在反应冷却失效后，四个温度数值大小排序不同，根据分级原则，对失控反应进行反应工艺危险度评估，形成不同的危险度等级；根据危险度等级，有针对性地采取控制措施。应急冷却、减压等安全措施均可以作为系统安全的有效措施。对于反应工艺危险度较高的反应，需要对工艺进行优化或者采取有效的控制措施，降低危险度等级。常规控制措施不能奏效时，需要重新进行工艺研究或工艺优化，改变工艺路线或优化反应条件，减少反应失控后物料的累积程度，实现制药过程安全。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.44.1
16、.3.4关于评估标准关于评估标准（1 1）物质分解热评估）物质分解热评估表4-3 分解热评估4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.44.1.3.4关于评估标准关于评估标准（2 2）严重度评估）严重度评估严重度是指失控反应在不受控的情况下能量释放可能造成破坏的程度。由于精细化工行业的大多数反应是放热反应，反应失控的后果与释放的能量有关。反应的绝热温升是一个非常重要的指标，绝热温升不仅仅是影响温度水平的重要因素，同时还是失控反应动力学的重要影响因素。绝热温升与反应热成正比，可以利用绝热温
17、升来评估放热反应失控后的严重度。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.44.1.3.4关于评估标准关于评估标准（2 2）严重度评估）严重度评估利用严重度评估失控反应的危险性，可以将危险性分为四个等级，评估准则见表4-4。绝热温升为200 K或以上时，将会导致剧烈的反应和严重的后果；绝热温升为50 K或以下时，如果没有压力增长带来的危险，将会造成单批次的物料损失，危险等级较低。表4-4 失控反应严重度评估4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34
18、.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.44.1.3.4关于评估标准关于评估标准（3 3）可能性评估）可能性评估可能性是指由于工艺反应本身导致危险事故发生的可能概率大小。利用时间尺度可以对事故发生的可能性进行反应安全风险评估。利用失控反应最大反应速率到达时间TMRad为时间尺度，对反应失控发生的可能性进行评估，评估准则参见表4-5。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.44.1.3.4关于评估标准关于评估标准（4 4）矩阵评估）矩阵评估风险矩阵是以失控反应
19、发生后果严重度和相应的发生概率进行组合，得到不同的风险类型，从而对失控反应的反应安全风险进行评估，并按照可接受风险、有条件接受风险和不可接受风险，分别用不同的区域表示，具有良好的辨识性。以最大反应速率到达时间作为风险发生的可能性，失控体系绝热温升作为风险导致的严重程度，通过组合不同的严重度和可能性等级，对化工反应失控风险进行评估。风险评估矩阵参见图4-2。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.44.1.3.4关于评估标准关于评估标准（4 4）矩阵评估）矩阵评估4.1 药物合成反应工艺
20、的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.5 4.1.3.5 反应工艺危险度评估反应工艺危险度评估反应工艺危险度评估是精细化工反应安全风险评估的重要评估内容。反应工艺危险度指的是工艺反应本身的危险程度，危险度越大的反应，反应失控后造成事故的严重程度就越大。温度作为评价基准是工艺危险度评估的重要原则。考虑四个重要的温度参数，分别是工艺操作温度Tp、技术最高温度MTT、失控体系最大反应速率到达时间TMRad为24小时对应的温度TD24，以及失控体系可能达到的最高温度MTSR，评估准则参见表4-6。4.1 药物合成反
21、应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.5 4.1.3.5 反应工艺危险度评估反应工艺危险度评估4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.6 4.1.3.6 反应安全风险评估过程示例反应安全风险评估过程示例（1 1）工艺描述）工艺描述标准大气压下，向反应釜中加入物料A和B，升温至60，滴加物料C，体系在75时沸腾。滴完后60保温反应1小时。此反应对水敏感，要求体系含水量不超过0.2%。（2 2）研
22、究及评估内容）研究及评估内容根据工艺描述，采用联合测试技术进行热特性和热动力学研究，获得安全性数据，开展反应安全风险评估，同时还考虑了反应体系水分偏离为1%时的安全性研究。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.6 4.1.3.6 反应安全风险评估过程示例反应安全风险评估过程示例（3 3）研究结果研究结果反应放热，最大放热速率为89.9 W/kg，物料C滴加完毕后，反应热转化率为75.2%，摩尔反应热为58.7 kJ/mol，反应物料的比热容为2.5 kJ/kg/K，绝热温升为78.2
23、 K。目标反应料液起始放热分解温度为118，分解放热量为130 J/g。放热分解过程中，最大温升速率为5.1/min，最大压升速率为6.7 bar/min。含水达到1%时，目标反应料液起始放热分解温度为105，分解放热量为206 J/g。放热分解过程最大温升速率为9.8/min，最大压升速率为12.6 bar/min。目标反应料液自分解反应初期活化能为75 kJ/mol，中期活化能为50 kJ/mol。目标反应料液热分解最大反应速率到达时间为2小时对应的温度TD2为126.6，TD4为109.1，TD8为93.6，TD24为75.6，TD168为48.5。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法
24、药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.6 4.1.3.6 反应安全风险评估过程示例反应安全风险评估过程示例（4 4）反应安全风险评估反应安全风险评估根据研究结果，目标反应安全风险评估结果如下。此反应的绝热温升Tad为78.2 K，该反应失控的严重度为“2级”。最大反应速率到达时间为1.1小时对应的温度为138.2，失控反应发生的可能性等级为3级，一旦发生热失控，人为处置时间不足，极易引发事故。风险矩阵评估的结果：风险等级为II级，属于有条件接受风险，需要建立相应的控制措施。反应工艺危险度等级为4级（TpMTTTD24MT
25、SR）。合成反应失控后体系最高温度高于体系沸点和反应物料的TD24，意味着体系失控后将可能爆沸并引发二次分解反应，导致体系发生进一步的温升。需要从工程措施上考虑风险控制方法。自分解反应初期活化能大于反应中期活化能，样品一旦发生分解反应，很难被终止，分解反应的危险性较高。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.7 4.1.3.7 药物合成反应风险控制药物合成反应风险控制对于反应工艺危险度为1级的工艺过程，应配置常规的自动控制系统，对主要反应参数进行集中监控及自动调节（DCS或PLC）。对
26、于反应工艺危险度为2级的工艺过程，在配置常规自动控制系统，对主要反应参数进行集中监控及自动调节（DCS或PLC）的基础上，要设置偏离正常值的报警和联锁控制，在非正常条件下有可能超压的反应系统，应设置爆破片和安全阀等泄放设施。根据评估建议，设置相应的安全仪表系统。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.7 4.1.3.7 药物合成反应风险控制药物合成反应风险控制对于反应工艺危险度为3级的工艺过程，在配置常规自动控制系统，对主要反应参数进行集中监控及自动调节，设置偏离正常值的报警和联锁控制
27、，以及设置爆破片和安全阀等泄放设施的基础上，还要设置紧急切断、紧急终止反应、紧急冷却降温等控制设施。根据评估建议，设置相应的安全仪表系统。4.1 药物合成反应工艺的安全分析方法药物合成反应工艺的安全分析方法u4.1.34.1.3药物合成反应安全风险评估药物合成反应安全风险评估4.1.3.7 4.1.3.7 药物合成反应风险控制药物合成反应风险控制对于反应工艺危险度为4级和5级的工艺过程，尤其是风险高但必须实施产业化的项目，要努力优先开展工艺优化或改变工艺方法降低风险，例如通过微反应、连续流完成反应；要配置常规自动控制系统，对主要反应参数进行集中监控及自动调节；要设置偏离正常值的报警和联锁控制，
28、设置爆破片和安全阀等泄放设施，设置紧急切断、紧急终止反应、紧急冷却等控制设施；还需要进行保护层分析，配置独立的安全仪表系统。对于反应工艺危险度达到5级并必须实施产业化的项目，在设计时，应设置在防爆墙隔离的独立空间中，并设置完善的超压泄爆设施，实现全面自控，除装置安全技术规程和岗位操作规程中对于进入隔离区有明确规定的，反应过程中操作人员不应进入所限制的空间内。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保u4.2.14.2.1氢化反应过程氢化反应过程4.2.1.14.2.1.1芳环加氢反应芳环加氢反应芳环加氢反应主要包括单环加氢和多环加氢，其基本反应过程芳环加氢反应主要包括
29、单环加氢和多环加氢，其基本反应过程都为苯环的加氢，其加氢反应过程被广泛用作医药、农药的重都为苯环的加氢，其加氢反应过程被广泛用作医药、农药的重要中间体的制备。例如：要中间体的制备。例如：4-4-异丙基苯甲酸在二氧化铂催化下，异丙基苯甲酸在二氧化铂催化下，加氢生成治疗糖尿病药物的那格列奈（加氢生成治疗糖尿病药物的那格列奈（NateglinideNateglinide）中间体）中间体4-4-异丙基环己甲烷异丙基环己甲烷。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保u4.2.14.2.1氢化反应过程氢化反应过程4.2.1.24.2.1.2加氢脱氮反应加氢脱氮反应（1）吡啶的加
30、氢脱氮反应（2）胺类的加氢脱氮反应4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保u4.2.14.2.1氢化反应过程氢化反应过程4.2.1.34.2.1.3加氢脱氧反应加氢脱氧反应 Clemmensen反应是典型的加氢脱氧反应，反应在酸性条件下用锌汞齐或锌粉把醛基、酮基还原成甲基和亚甲基。Wolff-Kishner-黄鸣龙反应也是制药过程中常见的加氢脱氧反应，该反应在碱性条件下和水合肼加热反应还原成烃，当底物分子中同时有羧酸、酯、酰胺等羰基存在时，可选择性还原不受影响。加氢脱氧反应易于进行且产率较高。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保u4.
31、2.14.2.1氢化反应过程氢化反应过程4.2.1.44.2.1.4烯烃加氢饱和烯烃加氢饱和烯键和炔键都为易于氢化的官能团，常在钯、铂、Raney镍等催化剂的条件下进行反应，产物容易纯化，转化率接近100%且具有较好的官能团选择性。例如：心血管系统药物艾司洛尔（Esmolol）的中间体的制备，用氢化法选择性地还原炔键和烯键，得到产物。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.24.2.2氢化反应过程安全分析氢化反应过程安全分析 氢化反应在制药过程应用非常广泛，本文以邻羟基苯乙酸合成农药嘧菌酯的重要中间体邻羟基苯乙酸的合成工艺为例，对氢化过程进行安全分析。邻羟基
32、苯乙酸常用的还原方法有以下几种。（1 1）亚磷酸还原）亚磷酸还原4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.24.2.2氢化反应过程安全分析氢化反应过程安全分析（2 2）氯化亚锡还原）氯化亚锡还原 氯化亚锡将原料还原为邻羟基苯乙酸的过程中，本身被氧化为四氯化锡，反应式如图所示。但是金属锡化合物容易造成环境污染,后处理过程较复杂，且工业品的价格较高。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.24.2.2氢化反应过程安全分析氢化反应过程安全分析（3 3）钯碳）钯碳(Pd/C)(Pd/C)加氢还原加氢还原邻羟基扁桃酸或其钠盐加入钯碳催
33、化加氢还原制得邻羟基苯乙酸,反应式如图所示。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.24.2.2氢化反应过程安全分析氢化反应过程安全分析（4 4）Raney NiRaney Ni加氢还原加氢还原 Raney Ni作为催化剂，使得邻羟基扁桃酸钠在常压或高压条件下被顺利加氢还原为邻羟基苯乙酸，反应式如图所示。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.24.2.2氢化反应过程安全分析氢化反应过程安全分析在制药生产过程中，对氢化生产的安全造成影响的因素有很多，其中反应物的性质、反应压力、反应温度、催化剂的影响较为显著。以下以邻羟基苯
34、乙酸合成工艺为例，分别从反应物的性质、反应压力、反应温度、催化剂对Raney Ni加氢还原反应的影响。4.2.2.14.2.2.1反应物的性质反应物的性质 Raney Ni加氢还原反应用到的反应物是邻羟基扁桃酸单钠盐与氢气发生反应，邻羟基扁桃酸单钠盐比较稳定，但氢气化学性质很活泼具有易扩散、易燃烧、易爆炸的特点。在空气中，只要遇到微小的明火或者猛烈撞击就会发生爆炸。其爆炸浓度范围为4.1%75%。所以在氢化反应中用到的氢气极易发生危险。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.24.2.2氢化反应过程安全分析氢化反应过程安全分析 4.2.2.24.2.2.2反
35、应压力反应压力 氢化反应过程中主要考虑压力对催化剂的使用寿命和对还原反应过程的影响。一般而言，压力愈高，催化剂操作周期愈长，过高的操作压力，将增加建设投资和操作费用。反应压力实际是指氧气分压，它是反应总压和氢油比的函数。提高压力将促进加氢反应速率，缩短了反应时间，但是由于提高了氧气的浓度，导致了副产物的生成。另外，压力过低时，产物也能转化为副产物，原因可能是副产物的活化能比产物的活化能低，低压条件下，产物比原料更容易反应。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.24.2.2氢化反应过程安全分析氢化反应过程安全分析4.2.2.34.2.2.3反应温度反应温度反
36、应温度通常指催化剂床层平均温度。邻羟基扁桃酸钠加氢反应是一种放热反应。提高反应温度虽不利于化学平衡，但可以明显地提高反应速率。过高的反应温度，会促进副反应的发生，导致催化剂上积炭速率加快，产生副产物。而在邻羟基扁桃酸钠加氢反应主反应的活化能较高，副反应的活化能较低，这种副反应可能是平行副反应。升高温度有利于活化能高的反应,降低温度有利于活化能低的反应。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.24.2.2氢化反应过程安全分析氢化反应过程安全分析4.2.2.4催化剂在氢化反应过程中所用到的催化剂是雷尼镍，其使用的原料镍是一种国际癌症研究机构（Internatio
37、n Agency for Research on Cancer）认为的致癌物和致畸物，而吸入微细的氧化铝粒子会导致铝矾土尘肺症，因此制备雷尼镍时一定要小心。在活化过程中，其表面积在逐渐增大且不断吸附浸出反应所产生的氢气，使得活化后形成的雷尼镍具备中等易燃性，故雷尼镍参加的反应需在惰性气体的环境中进行处理。雷尼镍要快速加入到反应釜中的溶液液面下。加氢反应釜反应结束后冷却、放氢气、充氮气、排气，然后加压过滤掉钯碳。如若热抽滤需将氢气排净再进行压滤。所用催化剂用溶剂冲洗，密封保存。氢化反应需检查好装置的密封性，阀门开关和安全阀，确保不漏气，不漏液，还要检查釜上的压力表和温度计，并定期矫正。4.2 制
38、药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.14.2.3.1事故案例事故案例（1 1）飞温）飞温 加氢处理反应为放热反应，如反应热不能及时从反应器移走，将引起反应器床层温度的骤升，即飞温。飞温可能使催化剂活性受到损坏，寿命缩短，还可能对反应系统的设备造成危害，导致高压法兰泄漏。某炼厂加氢裂化装置因加氢反应器超温时，未能及时、果断处理，导致床层温度失控，超出正常操作温度400的恶性事故。类似地，曾经发生在国外的炼油厂发生反应器飞温后，造成反应器堆焊层大面积剥离，以及堆焊层熔敷金属裂纹和破坏现象。高压加氢处理
39、装置的催化剂温度控制非常重要，不论升温还是发生事故，都要严格控制好催化剂的温度。当温度超过控制指标时，可及时投入急冷氢注入反应床层降低催化剂温度，如加大冷氢仍不能控制反应床层温度时，应迅速启动7bar/min紧急卸压系统降低反应系统压力，防止床层温度失控。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.14.2.3.1事故案例事故案例（2 2）氢气泄漏）氢气泄漏 1969年，大庆石化总厂加氢车间高压油泵房发生氢气爆炸重大事故。事故造成45人死亡，58人受伤住院。厂房及设备遭到严重破坏，炸毁厂房400
40、0多m2，油泵、氢气压缩机、配电间、仪表等设备均被破坏，损坏极其严重。因此除了加强设备制造和安装过程中的本质安全，还要加强日常生产中检查和监测，及时发现设备隐患，防止氢气泄漏。特别是要加强仪表维护，保证现场可燃气检测仪的灵敏可靠，一旦发生氢气泄漏，可以及时检测并向中心控制室发送报警信号，操作人员可以及时发现并采取应急措施。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.14.2.3.1事故案例事故案例（3 3）高温、高压设备缺陷）高温、高压设备缺陷 国外某厂加氢处理循环氢压缩机出口管线材质错用，导致
41、生产中弯曲部分管段炸裂，大量氢气泄漏遇到火花产生爆炸，造成操作室和机械室9人死亡。设备质量涉及到设计、制造、安装和运行维护过程，按照设备寿命周期做好各个环节的管理，才能提高装置的本质安全。此外，如果反应器和加热炉管部分有奧式体不锈钢材质，在整个催化剂再生期间，切记液相水和氧进入与奧式体不锈钢接触，以防止由于连多硫酸盐造成应力破坏，即所谓的“露点腐蚀”。氢气的燃烧速度比一般碳氢化合物快得多。任何情况下都不得用铁器敲击盛有氢气的钢瓶，高压贮氢钢瓶内压力高达13.7314.71MPa，在进行氢化反应时、在灌氢过程中都有可能因某种原因而漏气，导致危险发生。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程
42、中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.2 4.2.3.2 加氢催化剂的安全控制加氢催化剂的安全控制 催化氢化的关键是催化剂。它们大致分为两类：低压氢化催化剂，主要是高活性的雷尼镍、铂、钯和铑，低压氢化可在 0.10.4 MPa和较低的温度下进行；高压氢化催化剂，主要是一般活性的雷尼镍和铬酸亚铜等。高压氢化通常在1030MPa和较高的温度下进行。镍催化剂应用最广泛，有雷尼镍、硼化镍等各种类型。贵金属铂和钯催化剂的特点是催化活性高，其用量可比镍催化剂少得多。用铂作催化剂时，大多数烯键可在低于100和常压的条件下还原。4.2 制药过程中氢化
43、反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.2 4.2.3.2 加氢催化剂的安全控制加氢催化剂的安全控制 （1 1）催化剂的燃烧危险性）催化剂的燃烧危险性金属催化剂等与有有机溶剂蒸汽的空气摩擦时极容易起火星，进而引起有机溶剂燃烧，所以在氢化反应时催化剂的使用要注意:当容器内已盛有醇、醚、烃等有机溶剂时，这些有机溶剂的蒸气就弥漫在液面上方，当加入的催化剂下落时，在空中同含有有机蒸气的空气摩擦，就会产生火星，开始在瓶口闪烁，如再不小心会引燃下面的有机溶剂或反应液，造成发生火灾的危险。雷尼镍具有很多微孔，有很大的比表面积，
44、在催化剂的表面吸附有大量的活化氢，并且Ni本身的活性也很强，容易氧化，因此该类催化剂非常容易引起燃烧。一般在使用之前均放在有机溶剂中，如乙醇等。也可以采用钝化的方法，降低催化剂活性和形成一层保护膜等，如使用NaOH稀溶液，使骨架镍表面形成很薄的氧化膜，钝化后的骨架镍催化剂可以与空气接触，在使用前需先用氢气将其还原。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.2 4.2.3.2 加氢催化剂的安全控制加氢催化剂的安全控制 （1 1）催化剂的燃烧危险性）催化剂的燃烧危险性加氢反应使用的钯碳，要快速加入
45、到反应釜中的溶液液面下。反应结束对催化剂钯碳的处理也要特别小心。加氢反应釜反应结束后先冷却、放氢气、充氮气、排气，然后加压过滤掉钯碳。如若热抽滤需将氢气排净再进行压滤。所用催化剂用溶剂冲洗，密封保存。氢化反应需检查好装置的密封性，阀门开关和安全阀，确保不漏气，不漏液，还要检查釜上的压力表和温度计，需要定期矫正。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.2 4.2.3.2 加氢催化剂的安全控制加氢催化剂的安全控制 （1 1）催化剂的燃烧危险性）催化剂的燃烧危险性此外，催化剂使用上避免干的催化剂同
46、有机溶剂蒸汽的空气摩擦，还可从工艺操作方面注意以下几种解决方法。先加催化剂，再加溶剂和反应底物。如果已加了有机溶剂，要是反应不忌水，可用水拌湿催化剂再加入，比较安全。也可以用相应的溶剂拌湿催化剂后再加入。如果已加了溶剂，可以向容器放入氮气或氩气等惰性气体后马上加入。用橡皮管或玻璃管从高压釜内抽取反应液，在快要抽干时，提前解除真空，否则，含有有机蒸气的空气同管壁上的遗留催化剂摩擦，也会起火星，引起燃烧。也可以在快要抽干时，立即加入相应溶剂冲洗釜内壁，把釜内壁和管内壁的遗留催化剂全部抽到接收器中。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与
47、环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.2 4.2.3.2 加氢催化剂的安全控制加氢催化剂的安全控制（2 2）催化剂失活）催化剂失活催化剂中毒是影响催化加氢反应的主要问题之一，加氢催化剂的失活分暂时性失活和永久性失活两类。造成催化剂失活的主要因素，有积炭失活、中毒失活和老化失活。积炭失活为暂时性失活，可通过氧化烧炭方法恢复其活性。金属活性中毒和催化剂老化属永久性中毒，无法恢复其活性，严重时只能更换新催化剂。催化剂积炭失活 在加氢精制过程中，焦炭的生成可能有以下两条途径：a.通过顺序反应导致原料烃类聚合并脱氢直至生成固态的高度富碳物质；b.烃类直接分解成碳和烃或通过原料与催化剂之间的相互作用生
48、成碳和更轻的烃类。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.2 4.2.3.2 加氢催化剂的安全控制加氢催化剂的安全控制（2 2）催化剂失活）催化剂失活催化剂中毒失活 金属杂质，如铅、铜、铁、钠、锌和砷等元素沉积在催化剂上，易造成催化剂中毒失活，这类失活是永久性的。催化剂老化失活 通常情况下，催化剂老化是不可避免的缓慢渐变过程，它与操作状态，包括催化剂再生状态，尤其是高温和高水环境有密切关系。催化剂在长期使用过程中，由于其活性金属组分的微晶逐渐长大，活性组分和助剂的损失、载体晶体变性及分子结构
49、萎缩。特别是在不正常的超温情况下，易造成催化剂的烧结包括载体烧結和金属组分聚焦，从而造成催化剂的严重失活。此类催化剂的老化失括也是一种不可逆的永久性失落。在催化剂氧化烧炭过程中，催化剂老化更为明显。因此催化剂再生方法的选择和再生操作十分重要。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.3 4.2.3.3 加氢工艺设备安全控制加氢工艺设备安全控制（1 1）阀门）阀门在氢化反应釜上安装一体化防爆温度阀和压力阀，在通氢管道、蒸汽管道和冷却水管道上安装防爆电动阀，若在反应过程中氢化釜内超温后报警，值班人
50、员会迅速关闭蒸汽阀打开冷却水阀。（2 2）传感器）传感器氢化反应釜内应安装温度、压力传感器。一旦反应发生异常，如：反应釜内的温度、压力超过了设定值的上限，温度、压力传感器将信号反馈给自动控制系统，系统可即时关闭加热介质的气动阀门，停止加热，同时打开冷却介质的气动阀门，进行冷却，控制住反应釜内的温度和压力。在以上动作的同时，氢气通气阀门自动关闭，暂停通气。4.2 制药过程中氢化反应的安全与环保制药过程中氢化反应的安全与环保4.2.34.2.3氢化反应安全与环保技术氢化反应安全与环保技术4.2.3.3 4.2.3.3 加氢工艺设备安全控制加氢工艺设备安全控制（3 3）报警器）报警器在车间内安装氢气
