1、1第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性2二二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法外界因素包括外界因素包括温度、温度、光线光线、空气（氧）、空气（氧）、金属离金属离子子、湿度和水分、包装材料、湿度和水分、包装材料等。等。nVant Hoff规则规则n温度对于反应速度常数的影响，符合温度对于反应速度常数的影响，符合Arrhenius方方程，定量地描述了程，定量地描述了T与反应速度之间的关系，是与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。药物稳定性预测的主要理论依据。n温度对稳定性的影响温度对稳定性的影响:加热溶解、灭菌、冷冻干燥
2、加热溶解、灭菌、冷冻干燥（一）温度的影响（一）温度的影响第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法3n紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。n 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫化而产生分解的反应叫光化降解光化降解，其速度与温度其速度与温度无关。这种易被光降解的物质叫无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质光敏感物质。n 硝普钠硝普钠115灭菌灭菌20分钟，都很稳定，但分钟，都很稳定，但对光极为敏感，室内光线条件下，半衰期为对光极为敏感，室内光线条件下，
3、半衰期为4小小时。时。0.05%的硝普钠溶液在阳光下照射的硝普钠溶液在阳光下照射10分钟分钟就分解就分解13.5%，颜色变化，颜色变化，pH下降。硝普钠光下降。硝普钠光降解生成水合铁氰化物和氧化氮。降解生成水合铁氰化物和氧化氮。（二）光线的影响（二）光线的影响4n光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素可的松、强的松、叶酸、维生素A A、B B、辅酶辅酶Q Q1010、硝苯吡啶、酚类和分子中有双键的药物。硝苯吡啶、酚类和分子中有双键的药物。n对光敏感的药物制剂，对光敏感的药物制剂，制备制备过程、过程、包装包装注意。注意。水
4、合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、氢氰酸及普鲁士蓝、NONO2 2、NONO3 3等。等。（三）空气（氧）的影响（三）空气（氧）的影响n大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。n氧进入制剂的途径，氧进入制剂的途径，1 1）氧在水中有一定的溶解度；）氧在水中有一定的溶解度；2 2）药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。）药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。5n生产上：通惰性气体；加抗氧剂；真空包装。生产上：通惰性气体；加抗氧剂；真空包装。n抗氧剂（定义）抗氧剂（定义）n抗氧剂分类：
5、水溶性、油溶性；油溶性抗氧剂具抗氧剂分类：水溶性、油溶性；油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。有阻化剂的作用。n有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂协同剂(synergists)，如枸橼酸、磷酸等。如枸橼酸、磷酸等。n焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸弱酸性药液，性药液，亚酸酸钠常用于亚酸酸钠常用于偏碱性偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用药液，硫代硫酸钠只能用于于碱性碱性药液中药液中,如磺胺类注射液如磺胺类注射液。6n油溶性抗氧剂：油溶性抗氧剂：BHA（叔丁基对羟基茴香醚）、叔丁基对羟基茴香醚）、BHT（二丁基苯酚）等
6、，用于油溶性维生素类二丁基苯酚）等，用于油溶性维生素类制剂。另外维生素制剂。另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂。抗氧剂。n抗氧剂使用注意：是否与主药发生相互作用抗氧剂使用注意：是否与主药发生相互作用n例例1：肾上腺素与：肾上腺素与NaHSO3在水溶液中可形成磺在水溶液中可形成磺酸盐化合物；酸盐化合物；例例2：亚硫酸钠在：亚硫酸钠在pH5可使维生可使维生素素B1分解失效；分解失效；例例3：亚硫酸氢盐也能使氯霉：亚硫酸氢盐也能使氯霉素失去活性。素失去活性。7（四）金属离子的影响（四）金属离子的影响n制剂中金属离子来自：原辅料、溶剂、容器以及制剂中金属离子来自：原辅料、溶剂
7、、容器以及操作中使用的工具等。（外界因素的影响这部分操作中使用的工具等。（外界因素的影响这部分讲解）。讲解）。n微量金属离子对自动氧化反应有微量金属离子对自动氧化反应有显著显著的催化作用，的催化作用，如如0.0002mol/L的铜能使维生素的铜能使维生素C氧化速度增大氧化速度增大1万倍。万倍。n避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，不使用金属器具，加入不使用金属器具，加入螯合剂螯合剂。8（五）湿度和水分的影响（五）湿度和水分的影响湿度与水分对固体药物制剂稳定性的影响较大湿度与水分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量
8、无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速一些药物（的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠氨苄青霉素钠、对、对氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G G钠盐）钠盐）的分解。的分解。n药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。的大小。n临界相对湿度（临界相对湿度（critical relative humidity):9n氨苄青霉素氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（，如果在相对湿度（RH%）75%的条件的条件下，放置下，放置24小时，可吸收水分约小时，可吸收水分约
9、20%，同时粉，同时粉末溶化。末溶化。n这些原料药物的水分含量，一般水分控制在这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右。左右。（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响 n 包装问题往往被人们所忽视，但如果药物制剂不包装问题往往被人们所忽视，但如果药物制剂不考虑包装，很可能最稳定的处方得不到良好的成品。考虑包装，很可能最稳定的处方得不到良好的成品。10n药物贮藏于室温环境中，主要受药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水分热、光、水分及及空气空气（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的包装材料
10、与药物制剂的相互作用相互作用。n包装容器：玻璃、塑料、橡胶、金属。包装容器：玻璃、塑料、橡胶、金属。n玻璃理化性能稳定，玻璃理化性能稳定，缺点缺点 1）释放碱性物质；释放碱性物质；2）脱落不溶性玻璃碎片。）脱落不溶性玻璃碎片。n塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。n用无毒塑料用无毒塑料11n塑料容器缺点：透气性、透湿性、吸附性。塑料容器缺点：透气性、透湿性、吸附性。n橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的中的主药主
11、药和和抑菌剂抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。菌效能降低，此点不能忽视。n包装材料的选择十分重要包装材料的选择十分重要,要进行要进行装样试验装样试验。三、药物制剂稳定化的其它方法三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物剂型或生产工艺（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型制成固体剂型12n凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。制成固体制剂。n青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。此外也可将药物制成体剂型。此外也可将药物制成膜剂膜剂
12、。n例如：硝酸甘油膜剂，增加了稳定性。例如：硝酸甘油膜剂，增加了稳定性。2.制成微囊或包合物制成微囊或包合物例：维生素例：维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用物可以用环糊精环糊精制成包合物。制成包合物。3.采用直接压片或包衣工艺采用直接压片或包衣工艺13n一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。或干法制粒。n氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。n个别对光、热、水很敏感的药物
13、个别对光、热、水很敏感的药物n采用联合式压制包衣机制成包衣片。采用联合式压制包衣机制成包衣片。（二）制成难溶性盐（二）制成难溶性盐 药物混悬液降解决定于药物混悬液降解决定于其在溶液中的浓度其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。将容易水解的药物制成而不是产品中的总浓度。将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。14n例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与，稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双双苄乙二胺生成苄星青霉素苄乙二胺生成苄星青霉素G（长
14、效西林），其溶长效西林），其溶解度进一步减小，稳定性增强，可以解度进一步减小，稳定性增强，可以口服口服。第五节第五节 固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学及降解动力学 一、固体药物制剂稳定性的特点一、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点n1.1.一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；15n固体剂型的特点：固体剂型的特点：n系统不均匀性；多相系统，包括气相、液相系统不均匀性；多相系统，包括气相、液相和固相，当进行实验时，这些和固相，当进行实验时，这些相的组
15、成和状态相的组成和状态能能够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复杂的工作。杂的工作。n2.2.药物分子相对固定，不均匀性；一些易氧化的药物分子相对固定，不均匀性；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，以致表里变化药物，氧化作用往往限于固体表面，以致表里变化不一。不一。16（二）药物晶型与稳定性的关系（二）药物晶型与稳定性的关系n结晶时受各种因素影响，可形成不同的晶体结构。结晶时
16、受各种因素影响，可形成不同的晶体结构。不同晶型不同晶型的药物，其的药物，其理化性质理化性质（溶解度、熔点、（溶解度、熔点、密度）也密度）也不同不同，故，故稳定性也不同稳定性也不同。n结晶的外部形态称为结晶的外部形态称为晶态晶态或称晶癖和结晶习性。或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构具有不同的类别称结晶内部结构具有不同的类别称晶型晶型。n利福平有无定型、晶型利福平有无定型、晶型A、B。无定型不稳定。无定型不稳定。n氨苄青霉素钠有氨苄青霉素钠有A、B和和C三种晶型，三种晶型，C型稳定性型稳定性较好。较好。17n在制剂工艺中，如在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发
17、生晶型的变化。都可能发生晶型的变化。n在设计制剂时，要对晶型作必要的研究。在设计制剂时，要对晶型作必要的研究。n研究晶型的方法有差示热分析和差示扫描量热法、研究晶型的方法有差示热分析和差示扫描量热法、X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱。线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱。（三）固体药物之间的相互作用（三）固体药物之间的相互作用n固体剂型中组份之间的相互作用可导致组分的分解。固体剂型中组份之间的相互作用可导致组分的分解。n复方乙酰水杨酸片剂（复方乙酰水杨酸片剂（APC）处方：用处方：用对乙酰氨基对乙酰氨基酚（酚（扑热息痛）代替非那西丁扑热息痛）代替非那西丁。18n现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之
18、间有乙现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解乙酰氨基酚直接水解。含有对乙酰氨基酚的片剂在含有对乙酰氨基酚的片剂在37 C加速实验，游加速实验，游离水杨酸增加。离水杨酸增加。.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+非那西丁非那西丁+可待因可待因;.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+硬脂酸镁硬脂酸镁.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+乙酰氨基酚乙酰氨基酚+可可待因待因;.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+滑石粉滑石粉;复方乙酰水杨酸片复方乙酰水杨酸片37 C加速实验加速实验19 由图看出含有对乙酰氨基酚使游离水
19、杨酸明显增由图看出含有对乙酰氨基酚使游离水杨酸明显增加，同时，加有加，同时，加有1%滑石粉与加有滑石粉与加有0.5%硬脂酸镁的处方硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速。相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速。n虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速度的影响，仍可用对于反应速度的影响，仍可用Arrhenius方程来方程来描述。描述。n但在固体分解中若出现平衡现象，则要用但在固体分解中若出现平衡现象，则要用Vant Hoff方程来处理。方程来处理。（四）固体药物分解中的平衡现象（四）固体药物分解中的平衡现象20n有人在
20、研究有人在研究杆菌肽杆菌肽的热分解实验中，存在平衡。的热分解实验中，存在平衡。维生素维生素A胶丸和维生素胶丸和维生素E片剂存在平衡现象片剂存在平衡现象n采用采用45、55、70、85四个温度进行四个温度进行实验，实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数然后求出平衡常数K。按按Vant Hoff方程：方程：RTHKlnnH：反应热；反应热；：常数。以：常数。以lgK对对1/T作图，得一作图，得一直线。将直接直线。将直接外推到室温外推到室温，也可求出室温时的平衡，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限常数及平衡浓度，
21、就能估计药物在室温时的分解限度。如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没度。如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有意义。有意义。21二、固体剂型化学降解动力学二、固体剂型化学降解动力学n近年来由于纯固体分解动力学的发展，使我们有近年来由于纯固体分解动力学的发展，使我们有可能应用其原理来研究固体药物及其制剂的分解可能应用其原理来研究固体药物及其制剂的分解动力学，这里只介绍几个主要的动力学原理。动力学，这里只介绍几个主要的动力学原理。（一）成核作用理论（一）成核作用理论n 对氨基水杨酸钠在无水条件下的热分解呈对氨基水杨酸钠在无水条件下的热分解呈S S型型曲线分三部分，开始一段为诱导期，中间一段
22、为加曲线分三部分，开始一段为诱导期，中间一段为加速期，后一段为衰变期。这类曲线可用成核作用理速期，后一段为衰变期。这类曲线可用成核作用理论解释。论解释。22n1）固体药物分解初期，先在晶体上出现一些裂）固体药物分解初期，先在晶体上出现一些裂隙，产生这种裂隙需要一定的时间，这段时间就隙，产生这种裂隙需要一定的时间，这段时间就是诱导期，诱导期长短与结晶粉末的大小及是诱导期，诱导期长短与结晶粉末的大小及T有有关，大的结晶诱导期短。关，大的结晶诱导期短。n 2）结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口，）结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口，从而提供了新的降解部位，形成活性核，使反应从而提供了新的降解
23、部位，形成活性核，使反应加速，形成加速期。加速，形成加速期。n3）颗粒大小比较均匀，形状也比较一致，不再）颗粒大小比较均匀，形状也比较一致，不再产生进一步的变化，这是就进入衰变期。产生进一步的变化，这是就进入衰变期。23典型典型S型分解曲线型分解曲线（二）液层理论（二）液层理论 n假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行。这层假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行。这层液膜很薄。液膜很薄。)11(lnmTTRTHX24X:液相药物的摩尔分数；液相药物的摩尔分数；Tm:药物熔点；药物熔点；T:加热温度加热温度 H:熔化热；熔化热；R:气体常数。气体常数。Tm值大，则值大，则X值小，即晶体表面的
24、滤膜值小，即晶体表面的滤膜“薄些薄些”。若若k为速度常数，并与液相摩尔分数成正比，即为速度常数，并与液相摩尔分数成正比，即lnk=AlnX，A为比例常数，上式可写成：为比例常数，上式可写成：RTHATRHAKm303.2)1(303.2lnnTm高，反应速度小。维生素高，反应速度小。维生素A苯腙（熔点苯腙（熔点181182）在在80 C降解比维生素降解比维生素A醋酸酯（醋酸酯（5758）要慢得多。要慢得多。n制备高熔点衍生物是解决药物稳定性的途径之一。制备高熔点衍生物是解决药物稳定性的途径之一。25（三）局部化学反应原理（三）局部化学反应原理n有些药物，如乙酰水杨酸片在含有碳酸氢钠的碱有些药物
25、，如乙酰水杨酸片在含有碳酸氢钠的碱性环境中的分解曲线，开始很快，以后逐渐变慢，性环境中的分解曲线，开始很快，以后逐渐变慢，这类曲线可用局部化学反应来解释。这类曲线可用局部化学反应来解释。第六节第六节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法 n本方法是根据中国药典本方法是根据中国药典2005年版附录有关药物年版附录有关药物稳定性试验指导原则和美国药典稳定性试验指导原则和美国药典2323版制定的。版制定的。n稳定性试验的目的：稳定性试验的目的：26 考察原料药或药物制剂在考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线温度、湿度、光线的的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、影响下随时间变化的规律，为药
26、品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期药品的有效期。n稳定性试验的基本要求（稳定性试验的基本要求（6点）：点）：稳定性试验包括稳定性试验包括影响因素影响因素试验、试验、加速加速试验与试验与长期长期试试验。影响因素试验（适用验。影响因素试验（适用原料药，原料药，1批）。加速试批）。加速试验与长期试验（适用于验与长期试验（适用于原料药与制剂原料药与制剂，3批）；批）；27n原料药供试品和药物制剂的供试品应是原料药供试品和药物制剂的供试品应是一定一定规模生产的规模生产的。原料药其合成工艺路线、方法、原料药其合成工艺路线、方
27、法、步骤应与大生产一致步骤应与大生产一致。制剂应是一定规模生产。制剂应是一定规模生产的，如片剂至少的，如片剂至少1 1万片，万片，其处方与生产工艺应与其处方与生产工艺应与大生产一致大生产一致；批量问题国际上要求；批量问题国际上要求中试中试产品即产品即大生产的大生产的1/101/10至少也应达至少也应达2.5-52.5-5万片。万片。n供试品的供试品的质量标准质量标准应与各项基础研究及临床应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；验证所使用的供试品质量标准一致；28n加速试验与长期试验所用供试品的加速试验与长期试验所用供试品的容器和包容器和包装材料及包装装材料及包装应与上市产品一致；
28、应与上市产品一致；n研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物精密、灵敏的药物分析方法分析方法与有关物质（含与有关物质（含降降解产物解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。可靠性。29n影响因素试验（强化试验影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速在比加速试验更激烈的条件下进行。试验更激烈的条件下进行。一、影响因素试验一、影响因素试验n 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报由于放大试验比规模生产的数量
29、要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产试验的时，对最初通过生产试验的3 3批规模生产的产品仍需批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定性试验。进行加速试验和长期稳定性试验。301.高温试验高温试验n 目的：探讨药物的目的：探讨药物的固有稳定性固有稳定性、了解影响其稳、了解影响其稳定性的定性的因素因素及可能的及可能的降解途径降解途径与与降解产物降解产物，为制剂，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。法提供科学依据。n 方法：将供试品置适宜的开口
30、容器中（如称方法：将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成量瓶或培养皿），摊成 5mm厚的薄层，疏松厚的薄层，疏松原料药摊成原料药摊成 10mm厚薄层，进行厚薄层，进行以下以下实验。实验。31n方法：供试品方法：供试品开口开口置适宜的洁净容器中，置适宜的洁净容器中，60温度下放置温度下放置10天，于第天，于第5、10取样，按稳定性重取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在）则
31、在40条件下同法进行试验。若条件下同法进行试验。若60无明显变化，无明显变化，不再进行不再进行40试验。试验。32n 供试品开口置恒湿密闭容器中，在供试品开口置恒湿密闭容器中，在25于于相对湿度（相对湿度（90 5）%条件下放置条件下放置10天，于第天，于第5、10天取样，按天取样，按稳定性重点考察项目要求检测稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，以上，则在相对湿度则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；条件下，同法进行试验；若吸湿增重若吸湿增重5
32、%以下且其他条件符合要求，则不以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。再进行此项试验。2.高湿度试验高湿度试验33n 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为器内，于照度为4500 500 Lx的条件下放置的条件下放置10天天，于于5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的测，特别要注意供试品的外观变化外观变化。有条件时。有条件时还应采用紫外光照射还应采用紫外光照射。3.强光照射试验强光照射试验二、加速试验二、加速试验加速试验加速试验(Accelerated testing)是在超常的
33、条件下进是在超常的条件下进行。行。34n方法：供试品方法：供试品3批，按市售包装，在批，按市售包装，在40 2，相相对湿度对湿度75 5%的条件下放置的条件下放置6个月。设备控制温度个月。设备控制温度 2，相对湿度相对湿度 5%，并能对真实温度与湿度进，并能对真实温度与湿度进行监测。行监测。在试验期间第在试验期间第1 个月、第个月、第2个月、第个月、第3个月、个月、第第6个月取样一次个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。，按稳定性重点考察项目检测。目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。原料药与评、包装、运输
34、及贮存提供必要的资料。原料药与药物制剂均需进行此项试验。药物制剂均需进行此项试验。35n在上述条件下，如在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30 2，相对湿度相对湿度60 5%的情况下（的情况下（Na2CrO4饱饱和溶液，和溶液，30相对湿度相对湿度64.8%）进行加速试验，）进行加速试验，时间仍为时间仍为6个月。个月。n对对温度敏感温度敏感的药物制剂，预计只能在的药物制剂，预计只能在48保存保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25 2，相对
35、湿度相对湿度60 10%的条件下进行，时间的条件下进行，时间为为6个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。求相对湿度。36n 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30 2、相对湿度相对湿度65 5%的条件进行试验，其的条件进行试验，其它要求与上述相同。它要求与上述相同。n 对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度应
36、在相对湿度20 2%的条件（可用的条件（可用CH3COOK1.5H2O饱和溶液，饱和溶液，25，相对湿度相对湿度22.5%）进行试验。）进行试验。37n 长期试验长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际是在接近药品的实际贮存条件下进行，其贮存条件下进行，其目的目的是为制订药物的有效期提是为制订药物的有效期提供依据。供依据。n 原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品3批，市售包装，在批，市售包装，在25 2，相对湿度相对湿度60 10%的条件的条件下放置下放置12个月。每个月。每3个月取样一次，分别于个月取样一次，分别于0、3、6
37、、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。个月，按稳定性重点考察项目进行检测。n 12个月以后，仍需继续考察，分别于个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的月比较以确定药品的有效期。有效期。三、长期试验三、长期试验38n 由于实测数据的分散性，一般应按由于实测数据的分散性，一般应按95%的的可信限进行统计分析得出合理的有效期，若未可信限进行统计分析得出合理的有效期，若未取得足够数据（如只有取得足够数据（如只有18个月），可以进行统个月），可以进行统计分析，以确定药品的有效期。计分析，以确定药品的有效期。n 如三批
38、统计分析结果差别较小则取其平均值如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，如果数据表明，测定结果变化很小，说效期，如果数据表明，测定结果变化很小，说明是很稳定的药品，不作统计分析。明是很稳定的药品，不作统计分析。n 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6 2的条件下放置的条件下放置12个月，按上述时间要求进个月，按上述时间要求进行检测，行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，个月以后，仍需按规定继续考察，制订在制订在低温贮存条件下的有效期低温贮存条件下的有效期。39n 此
39、种方式确定的药品有效期，在药品说明此种方式确定的药品有效期，在药品说明书中均应指明室温（书中均应指明室温（15153030）。）。n原料药的加速试验与长期试验所用包装、应装原料药的加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。致。n使用说明书中明确该药品使用时需与其他药物使用说明书中明确该药品使用时需与其他药物配伍或稀释，均需进行配伍后的稳定性试验。配伍或稀释，均需进行配伍后的稳定性试验。40四、稳定性重点考察项目四、稳定性重点考察项目n稳定性重点考察项目见下表稳定性重点考察项目见下表 剂型剂型 稳定性重点考察项目稳定性重点
40、考察项目原料药原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。项目。片片 剂剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。出度。胶胶 囊囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓 剂剂性状、含量、软化、
41、融变时限、有关物质。性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软软 膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼眼 膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。41滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、值、有关物质、如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂糖浆剂性
42、状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值值口服溶液剂口服溶液剂性状性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳乳 剂剂性状、含量、分层速度、有关物质。性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。42酊酊 剂剂 性状、含量、有关物质、含醇量。性状、含量、有关物质、含醇量。散散 剂剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计 量 吸 入 气计 量 吸 入 气雾剂雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂
43、量，有效部位药物容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。沉积量。膜膜 剂剂性状、含量、溶化时限、有关物质。性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片透皮贴片 性状、含量、有关物质、释放度。性状、含量、有关物质、释放度。搽搽 剂剂性状、含量、有关物质。性状、含量、有关物质。43n有效期（制剂）有效期（制剂）是药品在规定容器或包装中，是药品在规定容器或包装中，并在标签指定的条件下贮存在一段时间内药品并在标签指定的条件下贮存在一段时间内药品保持符合批准的质量标准，这段时间叫药品的保持符合批
44、准的质量标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。有效期或贮存期。n例：例：p281p281五五、有效期统计分析有效期统计分析44六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求n固体药物稳定性的特殊要求：固体药物稳定性的特殊要求：测定水分，加测定水分，加速实验过程中也要测定。样品必须密封容器。速实验过程中也要测定。样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。容器同时进行，以便比较。测定含量和水分测定含量和水分的样
45、品，都要分别单次包装。的样品，都要分别单次包装。45n固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。结果的分散性。n药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要过筛，并测定其粒度和表面。过筛，并测定其粒度和表面。n实验温度不宜过高，以实验温度不宜过高，以6060 C C以下为宜。以下为宜。n注意赋形剂对药物稳定性的影响。注意赋形剂对药物稳定性的影响。药物与赋形剂药物与赋形剂有无相互作用。有无相互作用。46n热分析法以差示热分析法热分析法以差示热分析法(DTA)和差示扫描量热和差示扫描量热法法(DSC)为常用。为
46、常用。n差示热分析是在程序控制温度下，测量试样与参差示热分析是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。比物之温差随温度而变化的一种技术。n试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在使试样温度暂时升高或降低，故在DTA曲线上产曲线上产生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后的生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后的DTA曲线与单个组分的曲线与单个组分的DTA曲线进行比较，就能曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生。判断是否有相互作用发生。（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用（二）热分析法
47、在研究固体药物稳定性中的应用47n通常放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化通常放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化学反应。熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相学反应。熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现吸热峰。变过程出现吸热峰。n例：头孢环己烯胺例：头孢环己烯胺(C)欲制成粉针剂，加入某些欲制成粉针剂，加入某些试剂使之成盐而增加其溶解度。分别选用试剂使之成盐而增加其溶解度。分别选用N-甲基甲基葡胺葡胺(N)、三羟甲基氨基甲烷三羟甲基氨基甲烷(T)、磷酸钠磷酸钠(P)、无无水碳酸钠水碳酸钠(S)等碱性物质。等碱性物质。n 先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行DT
48、A试试验，然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混验，然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混合均匀，同样进行合均匀，同样进行DTA试验，得试验，得2组图。组图。48图图11-7 各混合物各混合物DTA曲线曲线A.(C+N);B.(C+T)D.(C+P);E.(C+S)各物质各物质DTA曲线曲线49n结果表明，头孢环己烯胺只可与无水碳酸钠配结果表明，头孢环己烯胺只可与无水碳酸钠配合，因二者混合的合，因二者混合的DTA曲线仍有头孢环己胺的特曲线仍有头孢环己胺的特征放热峰。与其它碱性物质配伍，其特征放热峰征放热峰。与其它碱性物质配伍，其特征放热峰消失，故不宜配合。消失，故不宜配合。DSC与与DTA的原
49、理基本相似。的原理基本相似。DSC是指在过程控是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。变化的一种分析方法。它比它比DTA反应灵敏、重现反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。性好、分辨率高而较准确。50nDSC、DTA，还可求出固体药物的热降解动力还可求出固体药物的热降解动力学参数学参数，此外还可用此外还可用漫反射漫反射光谱法测定药物的光谱法测定药物的颜色变化颜色变化及药物与辅料的相互作用。及药物与辅料的相互作用。第七节第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究新药开发过程中药物系统稳定性研究n 新药（一类新药）的开发，稳定性研究是很重新药（一类新药）的开发，稳定性研究是很重要的内容，开发一个新的药物与制剂，一般按以下要的内容，开发一个新的药物与制剂，一般按以下步骤进行：步骤进行：51n原料药的稳定性试验；原料药的稳定性试验；n药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；n包装材料的稳定性与选择；包装材料的稳定性与选择；n制剂的加速试验与长期试验；制剂的加速试验与长期试验；n制剂产品上市后的稳定性考察；制剂产品上市后的稳定性考察；n制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究。稳定性研究。
