1、抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 与应用对策与应用对策 易霞云易霞云 第1页，共58页。一、定义一、定义 广义广义:药物引起的任何不良反应药物引起的任何不良反应 包括超剂量用药、意外给包括超剂量用药、意外给 药、畜意给药、滥用药物、药、畜意给药、滥用药物、药物相互作用引起的不良药物相互作用引起的不良 后果统称为药物不良反应。后果统称为药物不良反应。第2页，共58页。WHO 对药物不良反应的定义对药物不良反应的定义 在预防、诊断、治疗疾病或在预防、诊断、治疗疾病或 调节调节 生理机能过程中，人生理机能过程中，人 在正常用法用在正常用法用 量情况下，药量情况下，药 物出现的任何有的、物出现的任
2、何有的、与治疗目的无关的反应。与治疗目的无关的反应。该定义排除了该定义排除了或或用药或用药用药或用药不当不当.第3页，共58页。人在正常用法用量情况下所出现的与用药人在正常用法用量情况下所出现的与用药目的无关的或意外的有害反应目的无关的或意外的有害反应.包括包括:副反应副反应 毒性反应毒性反应 三致作用三致作用(致畸致畸.致癌致癌.致突变致突变)过度反应过度反应 继发反应继发反应 首剂反应首剂反应 停药综合征停药综合征 药物依赖性药物依赖性国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心第4页，共58页。二、二、抗菌药物常见不良反应抗菌药物常见不良反应毒性反应毒性反应 菌菌 群失调群失调 细菌
3、移位细菌移位诱导细菌耐诱导细菌耐 药药 过敏反应过敏反应第5页，共58页。（一）毒性反应一）毒性反应1 肝毒性肝毒性 肝为体内主要代谢器官，肝为体内主要代谢器官，2 某些药物及代谢产物可引起肝损某些药物及代谢产物可引起肝损3 害或影响代谢酶的功能。害或影响代谢酶的功能。见于：中毒（主要为代谢产物所致，见于：中毒（主要为代谢产物所致，与剂量大小有关）与剂量大小有关）过敏（与剂量大小无关）过敏（与剂量大小无关）抑酶或促酶抑酶或促酶第6页，共58页。红霉素酯化物、呋喃类红霉素酯化物、呋喃类胆汁瘀积胆汁瘀积 性黄疸性黄疸四环素四环素急性或亚急性脂肪变性急性或亚急性脂肪变性青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌
4、素 一过性转氨酶一过性转氨酶喹诺酮、林可霉素喹诺酮、林可霉素抗结核、抗真菌类抗结核、抗真菌类 肝细胞损害肝细胞损害磺胺类磺胺类药药物物第7页，共58页。对对 策策 了解病人疾病性质及肝脏功能了解病人疾病性质及肝脏功能 尽可能避免使用肝毒性药物尽可能避免使用肝毒性药物 动态观察肝功能变化动态观察肝功能变化 同时护肝治疗同时护肝治疗第8页，共58页。2、肾毒性：、肾毒性：经肾排泄的药物在经肾排泄的药物在肾小管上皮细肾小管上皮细 胞内积聚的药物浓度高，直接影响酶胞内积聚的药物浓度高，直接影响酶 活性、离子交换、影响蛋白质合成。活性、离子交换、影响蛋白质合成。早期出现蛋白尿、管型尿，继而出现早期出现蛋
5、白尿、管型尿，继而出现 RBC、尿量减少，重症还会发生肾功、尿量减少，重症还会发生肾功 能减退、氮质血症、电解质紊乱。能减退、氮质血症、电解质紊乱。第9页，共58页。有肾毒性的药物：有肾毒性的药物：氨基糖苷类氨基糖苷类 第一代头孢菌素第一代头孢菌素 两性霉素两性霉素B 多粘菌素多粘菌素 万古霉素万古霉素 甲氧西林（间质性肾炎）甲氧西林（间质性肾炎）磺胺（阻塞性肾病）磺胺（阻塞性肾病）四环素（氮质血症）四环素（氮质血症）第10页，共58页。上述药物中以氨基糖苷类最明显上述药物中以氨基糖苷类最明显 氨基糖苷类易与肾小管刷边膜结合，促使肾小氨基糖苷类易与肾小管刷边膜结合，促使肾小管内药物积聚，半衰期
6、延长。管内药物积聚，半衰期延长。病理改变：肾曲管上皮呈扁平状，细胞有空泡样变，病理改变：肾曲管上皮呈扁平状，细胞有空泡样变，溶酶体中可见髓状小体和磷脂沉积，细胞累累硕果体溶酶体中可见髓状小体和磷脂沉积，细胞累累硕果体积增大易破。积增大易破。影响因素：老年人影响因素：老年人 小孩小孩 脱水脱水 同用利尿剂同用利尿剂 两种以上两种以上药物肾毒性药物联用。药物肾毒性药物联用。第11页，共58页。对对 策策 了解病人肾功能了解病人肾功能 根据肾功能损害程度选用药物品种根据肾功能损害程度选用药物品种 根据肾功能损害程度调整剂量、两次用根据肾功能损害程度调整剂量、两次用药隔距时间药隔距时间 不联用肾毒性药
7、物及利尿剂不联用肾毒性药物及利尿剂 制定个体用药方案制定个体用药方案第12页，共58页。药物调整方法药物调整方法根据肾功能减量根据肾功能减量 轻度轻度 中度中度 重度重度减为正常量的减为正常量的1/2-2/3 1/5-1/2 1/10-1/5 根据内生肌酐清除率（根据内生肌酐清除率（ml/s)正常正常 轻度轻度 中度中度 重度重度 1.500-2.004 0.835 0.167 0.167根据血液药物浓度根据血液药物浓度根据透析的药物清除比例根据透析的药物清除比例 第13页，共58页。3、神经精神糸统神经精神糸统（1）青霉素脑病：）青霉素脑病：浓浓 度高或度高或 速度快速度快 大脑皮层兴奋性增
8、高。大脑皮层兴奋性增高。第14页，共58页。（2）诱发癫痫诱发癫痫：喹诺酮类、亚胺培南、异烟肼、环喹诺酮类、亚胺培南、异烟肼、环丝氨酸等药物剂量过大时可使脑内丝氨酸等药物剂量过大时可使脑内谷氨谷氨酸脱羧酶酸脱羧酶活性降低、活性降低、维生素维生素B6缺乏和缺乏和氨氨基丁酸基丁酸含量减少。含量减少。第15页，共58页。(3)颅神经损害颅神经损害 耳蜗神经损害耳蜗神经损害 卡那霉素卡那霉素1.6%阿米卡阿米卡1.5%西索米星西索米星1.4%庆大霉庆大霉 素素0.5%妥布霉妥布霉0.4%第16页，共58页。前庭功能损害前庭功能损害 卡那霉素卡那霉素4.7%链霉素链霉素 3.6%西索米星西索米星2.9%
9、庆大霉素庆大霉素1.2%妥布妥布 霉素霉素0.4%第17页，共58页。影响因素影响因素 剂量、疗程；剂量、疗程；与其它耳毒性药物合用；与其它耳毒性药物合用；与利尿剂合用；与利尿剂合用；有耳疾家族史者；有耳疾家族史者；幼小婴儿；幼小婴儿；可能与某基因有关。可能与某基因有关。第18页，共58页。（4 4）神经肌肉接头阻滞作用）神经肌肉接头阻滞作用 a a 氨基糖苷类药物可与钙离子氨基糖苷类药物可与钙离子 竞争和抑制竞争和抑制乙酰胆硷的释放乙酰胆硷的释放；b b 降低神经末捎运动终扳对乙降低神经末捎运动终扳对乙 酰胆硷的敏感性；酰胆硷的敏感性；c c 与钙离子络合，使体内钙离子与钙离子络合，使体内钙
10、离子 促使神经肌肉接头的阻滞作用促使神经肌肉接头的阻滞作用第19页，共58页。氨基糖苷类神经肌肉接头氨基糖苷类神经肌肉接头 阻滞作用大小依次为：阻滞作用大小依次为：新霉素新霉素 链霉素链霉素 卡那卡那 霉素或阿米卡星霉素或阿米卡星 庆大霉庆大霉 素或妥布霉素素或妥布霉素第20页，共58页。（5 5）周围神经炎）周围神经炎主要症状：口周及四肢麻木主要症状：口周及四肢麻木主要药物：链霉素主要药物：链霉素 庆大霉素庆大霉素 多粘菌素多粘菌素 呋喃类呋喃类 乙烟肼乙烟肼 乙胺丁醇乙胺丁醇 第21页，共58页。4、心血管毒性、心血管毒性 四环素盐酸盐四环素盐酸盐 红霉素乳酸盐红霉素乳酸盐 血栓性静脉炎血
11、栓性静脉炎 头孢噻吩头孢噻吩 (浓度高或速度快时浓度高或速度快时)万古霉素万古霉素 两性霉素两性霉素 多粘菌素多粘菌素B 青霉素青霉素G钾盐钾盐 高钾血症高钾血症第22页，共58页。5、血液糸统、血液糸统 影响维生素影响维生素K合成合成 N-甲基四氮唑干扰甲基四氮唑干扰 维生维生 素所参预的羧化反应素所参预的羧化反应 对线粒体铁螯合酶的抑制对线粒体铁螯合酶的抑制 使红细胞生素使红细胞生素 诱导溶血诱导溶血第23页，共58页。(1)贫血贫血 RBC生成障碍生成障碍 溶血溶血 过敏过敏 氯霉素氯霉素 +两性霉菌素两性霉菌素 +(2)粒细胞减少粒细胞减少 氯霉素氯霉素 抑制信使核糖核核酸与核心糖抑制
12、信使核糖核核酸与核心糖 体结合体结合 磺胺磺胺.TMP.氟胞嘧啶氟胞嘧啶.四环素四环素.新生霉菌素新生霉菌素第24页，共58页。（3）血小板减少）血小板减少氯霉素氯霉素 抑制信使核糖核核酸与核心抑制信使核糖核核酸与核心 糖体结合糖体结合 青霉素类青霉素类新生霉素新生霉素磺胺类磺胺类 5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶庆大霉素庆大霉素 四环素四环素不清楚不清楚第25页，共58页。对对 策策 原有血液系统疾病的病人尽量避原有血液系统疾病的病人尽量避 免应用上述物免应用上述物 动态观察出血迹象动态观察出血迹象同时采用对症处理措施同时采用对症处理措施 如对应用头孢曲松如对应用头孢曲松 头孢哌酮头孢哌酮 拉氧头孢等药
13、物拉氧头孢等药物3天以上者加用天以上者加用 维生素维生素K1第26页，共58页。（二）过敏（二）过敏 （1）过敏性休克）过敏性休克 （2）皮疹）皮疹 （3）药物热）药物热第27页，共58页。对对 策策 详细询问过敏史详细询问过敏史 过敏试验过敏试验 用药观察用药观察 及时处理及时处理第28页，共58页。变态反应变态反应(过敏性休克过敏性休克)支气管哮喘支气管哮喘 喉头水肿喉头水肿 速发型荨麻疹速发型荨麻疹 青霉素青霉素G分子量分子量,小抗原性不强小抗原性不强,但其降解产物与但其降解产物与体内蛋白结合成抗原复合物体内蛋白结合成抗原复合物,剌激机体产生抗体剌激机体产生抗体 必须先作皮试必须先作皮试
14、 现配现用现配现用 用药后观察用药后观察 10-15分钟分钟 备用抢救药品备用抢救药品第29页，共58页。二、微生态失衡二、微生态失衡 1、微生态平衡定义、微生态平衡定义 指在长期进化过程中形成的正常微指在长期进化过程中形成的正常微 生物与其宿主生态环境的生态平衡，生物与其宿主生态环境的生态平衡，包括包括 正常微生物在某一特定生态环正常微生物在某一特定生态环 境中的定位、定性、定量等境中的定位、定性、定量等 三个方三个方 面内容。面内容。第30页，共58页。2、微生态平衡标准、微生态平衡标准 微生态方面微生态方面定位、定性、定位、定性、定量定量 宿主方面宿主方面年龄波动、年龄波动、生理功能生理
15、功能第31页，共58页。年种习性消免营年种习性消免营 龄族惯别化疫养龄族惯别化疫养 生理功能生理功能 精神刺激 社 生态平衡 自 生理的 医源性 会 然 生物的 药物 环 正常微生物群 环 化学的 境 境 生态失衡 病理改变 慢癌辐感手免 病症射染术疫第32页，共58页。3、微生态失衡定义、微生态失衡定义 正常微生物群之间与正常微生物群与其正常微生物群之间与正常微生物群与其宿主之间的微生态平衡，在外界环境影响下，宿主之间的微生态平衡，在外界环境影响下，由生理性组合转变为病理性组合的状态由生理性组合转变为病理性组合的状态.第33页，共58页。4、微生态失调分类、微生态失调分类（按生态学分类）一度
16、失调：细菌定量检查有变化，临床一度失调：细菌定量检查有变化，临床 没有没有 症状，症状，当诱因去除即当诱因去除即 可恢复。可恢复。二度失调：菌群内生理波动转为病理波二度失调：菌群内生理波动转为病理波 动，去除病因不可逆。动，去除病因不可逆。三度失调：菌群交替，临床出现急性感三度失调：菌群交替，临床出现急性感 染性疾病。染性疾病。第34页，共58页。5、微生态失调分类、微生态失调分类（按临床分类）（按临床分类）潜伏型（亚临床型）潜伏型（亚临床型）局限型（定位型）局限型（定位型）弥漫型（包括血行感染和易位病灶）弥漫型（包括血行感染和易位病灶）第35页，共58页。6、二重感染的常见病原菌、二重感染的
17、常见病原菌 G+菌：肠球菌、葡萄球菌、菌：肠球菌、葡萄球菌、难辩梭状芽胞杆菌难辩梭状芽胞杆菌 G-杆菌：杆菌：铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌大肠埃希菌 真真 菌：白色念珠菌菌：白色念珠菌第36页，共58页。7、细菌移位、细菌移位 当微生态环境发生改变当微生态环境发生改变,不适应某细不适应某细菌生长繁殖时该细菌离开原部位移行至菌生长繁殖时该细菌离开原部位移行至适宜的环境。临床最常见的是肠道细菌适宜的环境。临床最常见的是肠道细菌移位。可分为移位。可分为 a 纵向移位纵向移位 b 横向移位横向移位第37页，共58页。8、增加内毒素的释放、增加内毒素的释放 头孢菌素类头孢菌素类 氟喹诺酮类氟喹
18、诺酮类 氨基糖苷类氨基糖苷类 加速细菌死亡、溶解使内毒加速细菌死亡、溶解使内毒素分泌增加素分泌增加第38页，共58页。三、细菌耐药三、细菌耐药 细菌耐药分为两类细菌耐药分为两类 1、获得性耐药、获得性耐药细菌接触抗菌后细菌接触抗菌后 获得的，可通过获得的，可通过 染色体介导和染色体介导和质粒介导，后者是质粒介导，后者是 最主要的传播方式。最主要的传播方式。2、天然耐药、天然耐药在应用抗菌药在应用抗菌药 前就固有的。前就固有的。第39页，共58页。质粒传播的遗传机制质粒传播的遗传机制 转化转化 耐药菌死亡溶解后释放的耐药菌死亡溶解后释放的DNA 进入敏感株，与敏感株同种基进入敏感株，与敏感株同种
19、基 因重组，敏感株因重组，敏感株 耐药株。耐药株。转导转导 耐用药基因通过噬菌体进入敏感菌耐用药基因通过噬菌体进入敏感菌 是金葡菌的唯一方式是金葡菌的唯一方式洽合洽合 耐用药株与敏感株的直接接触。耐用药株与敏感株的直接接触。G-杆菌的主要方式杆菌的主要方式易位或转移易位或转移 耐用药质粒之间，耐用药耐用药质粒之间，耐用药 质粒与染色体之间的传播。质粒与染色体之间的传播。第40页，共58页。常用抗菌药物的作用机制常用抗菌药物的作用机制 作用部位作用部位 抗菌药物类型抗菌药物类型 影响细菌细胞影响细菌细胞 万古霉素、磷霉素、环丝霉素万古霉素、磷霉素、环丝霉素 壁合成壁合成 -内酰胺酶类内酰胺酶类
20、损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 多粘菌素、两性霉素、制霉细素多粘菌素、两性霉素、制霉细素 影响蛋白质合成影响蛋白质合成 四环素菜、氯霉素、林可霉素四环素菜、氯霉素、林可霉素 大环内酯类、氨基糖苷类大环内酯类、氨基糖苷类 影响核酸合成影响核酸合成 利福霉素、喹诺酮类、呋喃类利福霉素、喹诺酮类、呋喃类 甲硝唑、新生霉素甲硝唑、新生霉素 影响叶酸合成影响叶酸合成 磺胺类磺胺类第41页，共58页。细菌耐药机制细菌耐药机制1、作用靶位的改变作用靶位的改变 PBPs是是-内酰胺类的内酰胺类的 作用靶位，是一种作用靶位，是一种有催化作用的酶，参与细胞有催化作用的酶，参与细胞 壁合成壁合成、维持形态及醣肽结构的
21、调整、维持形态及醣肽结构的调整金葡菌能产生金葡菌能产生PBP2a 与与 内酰胺类亲和力内酰胺类亲和力2、产生灭活酶产生灭活酶 如如-内酰胺酶能水解内酰胺酶能水解-内酰内酰 胺环，使药物胺环，使药物失效失效3、降低细胞膜通透性降低细胞膜通透性 使药物进入困难使药物进入困难4、泵出机制泵出机制 可将药物泵出可将药物泵出 第42页，共58页。第43页，共58页。第44页，共58页。控制耐药的策略控制耐药的策略 1、预防耐药菌产生；、预防耐药菌产生；2、减少已经存在的耐药；、减少已经存在的耐药；3、限制不合理用药；、限制不合理用药；4、优化抗菌药物治疗。、优化抗菌药物治疗。第45页，共58页。抗菌药物
22、的合理应用抗菌药物的合理应用1、重视病原学检查，在治疗之前采、重视病原学检查，在治疗之前采 集标集标 本；本；2、临床医生必须了解不同部位感染、临床医生必须了解不同部位感染 的病原菌分布及耐药状况；的病原菌分布及耐药状况；3、医生熟悉药物的抗菌谱、药代、医生熟悉药物的抗菌谱、药代 动力学特点及不良反应；动力学特点及不良反应；第46页，共58页。4、严格控制预防用药和局部用药；、严格控制预防用药和局部用药；5、针对性强，剂量、用法、疗程适当；、针对性强，剂量、用法、疗程适当；6、了解授药者生理病理状况及经济能力；、了解授药者生理病理状况及经济能力；7、对严重感染、对严重感染 难治性感染难治性感染
23、 耐药菌感染耐药菌感染 联合用药联合用药 混合性感染混合性感染 结核菌感染结核菌感染第47页，共58页。8、对危及生命的严重感染需首先选用、对危及生命的严重感染需首先选用 抗菌活性强、抗菌谱广的药抗菌活性强、抗菌谱广的药 物静脉物静脉 用药，待病情缓解后改药；用药，待病情缓解后改药；即重锤猛击即重锤猛击 降阶梯治疗降阶梯治疗9、对多重耐用药菌感染患者进行接、对多重耐用药菌感染患者进行接 触触 隔离，防止耐药菌广泛传播；隔离，防止耐药菌广泛传播；10、制定个体用药方案。、制定个体用药方案。11、适当剂量和疗程适当剂量和疗程第48页，共58页。WHO揭止细菌耐药的全球战略（一）揭止细菌耐药的全球战
24、略（一）1、减少耐药问题对键康事业、减少耐药问题对键康事业 及其费用的影响；及其费用的影响；2、延长现存药物使用期；、延长现存药物使用期；3、资助发展新药。、资助发展新药。第49页，共58页。WHO揭止细菌耐药的全球战略（二）揭止细菌耐药的全球战略（二）执行执行1996年世界卫生大会决会议年世界卫生大会决会议 改进措施阻止感染和耐药传播改进措施阻止感染和耐药传播 加强立法，禁止生产和销售伪劣产品加强立法，禁止生产和销售伪劣产品 禁止无处方出售抗菌药物禁止无处方出售抗菌药物 减少抗菌药物在食用动物中的应用减少抗菌药物在食用动物中的应用 监测抗菌药物效果监测抗菌药物效果第50页，共58页。特殊宿主
25、用药特殊宿主用药1、妊娠期妇女用药、妊娠期妇女用药禁用药物（禁用药物（1）四环素类）四环素类 可致肢体畸形可致肢体畸形 死胎死胎 肝肾损害肝肾损害 （2）磺胺药可致溶血）磺胺药可致溶血 （3）氯霉素可致灰婴综合症）氯霉素可致灰婴综合症 （4）甲硝唑、金刚烷）甲硝唑、金刚烷 、阿糖、阿糖 胞苷可致畸胞苷可致畸第51页，共58页。妊娠期抗感染药物的选用妊娠期抗感染药物的选用 妊娠早期妊娠早期 妊娠后期妊娠后期 妊娠全过程妊娠全过程 权衡利弊权衡利弊 全过程全过程 避免应用避免应用 避免应用避免应用 避免应用避免应用 慎用慎用 可可 以用以用 TMP 四环素四环素 异烟肼异烟肼 青霉素青霉素 甲硝唑
26、甲硝唑 氯霉素氯霉素 红霉素酯化物红霉素酯化物 氟康唑氟康唑 头孢菌素头孢菌素 乙胺丁醇乙胺丁醇 氨基糖苷类氨基糖苷类 万古霉素万古霉素 大环内酯大环内酯 利福平利福平 喹诺酮类喹诺酮类 氟胞嘧啶氟胞嘧啶 （酯化物除（酯化物除 外）外）金刚烷胺金刚烷胺 呋喃类呋喃类 磷霉素磷霉素 阿糖胞苷阿糖胞苷 SMZ-TMP第52页，共58页。第53页，共58页。老年人用药老年人用药 （1）胃酸分泌少，影响口服药物吸收）胃酸分泌少，影响口服药物吸收 （2）肌肉组织少脂肪组织多而）肌肉组织少脂肪组织多而 影响水溶性影响水溶性药物的吸收药物的吸收 （3）肝组织缩少影响）肝组织缩少影响 对药物改毒功能对药物改毒
27、功能 （4）肾血流量减少，肾小球滤过率降药物在）肾血流量减少，肾小球滤过率降药物在体内半裒期限延长体内半裒期限延长第54页，共58页。老年人疾病特点老年人疾病特点（1）慢性感染性疾病多）慢性感染性疾病多 慢性尿路感染、支气管炎、前列腺炎慢性尿路感染、支气管炎、前列腺炎（2）条件致病菌多）条件致病菌多（3）糖尿病及心血管疾病多）糖尿病及心血管疾病多第55页，共58页。老年人用选药老年人用选药 （1）毒性小的药物）毒性小的药物 青霉素类、青霉素类、头孢菌素类、头孢菌素类、大环内酯类、磷霉素大环内酯类、磷霉素 （2）杀菌剂）杀菌剂 （3）静脉用药）静脉用药第56页，共58页。卫生部颁发的抗菌药物临床应用卫生部颁发的抗菌药物临床应用指导原则指导原则 在制度上和技术层面上科学、全面地规范临床医生在制度上和技术层面上科学、全面地规范临床医生合理使用各个品种、各个剂型的抗菌药物合理使用各个品种、各个剂型的抗菌药物 提高感染性疾病的救治水平、有效遏制越来越严重提高感染性疾病的救治水平、有效遏制越来越严重的细菌耐药现象、节省有限的医疗卫生资源和减低的细菌耐药现象、节省有限的医疗卫生资源和减低抗菌药物的毒副反应抗菌药物的毒副反应第57页，共58页。谢谢！第58页，共58页。
