1、国外药品质量受权人制度概述浙江省局安监处 董作军 2内容国外实施受权人制度基本情况l欧盟受权人制度概述欧盟受权人制度概述lWHO对受权人的有关规定l美国FDA对产品批放行的有关规定国外对受权人的理解认识国外受权人面临的挑战和未来欧盟实施受权人制度带给我们的启示3受权人的称呼Qualified Person 欧盟法令和GMP指南中的表述字面意思：具备资质的人Authorized Person WHO和PIC/S GMP中的表述字面意思：接受授权的人两种称呼含义相同注意是“受权人”，而非“授权人”4国外实施受权人制度基本情况欧盟从1975年开始引入（欧盟法令、GMP、各成员国法律、指南）WHO G
2、MP，1997年关于受权人作用和职责的解释性文本PIC/S GMP，与WHO GMP非常相似l澳大利亚 GMP（PIC/S成员国）美国未实施受权人制度起源于欧盟，在欧盟范围内以法律形式强制实施，已有30多年历史WHO 和PIC/S GMP 属指导（推荐）性GMP6PIC/S PIC:国家间法律条约，1970年由欧洲自由贸易联合体（EFTA）创立 PIC scheme：始于1995年的非正式协议，参与的官方（监管机构）由其GMP检查员作为代表 PIC和PICS平行运作，合称PIC/S 目前共有35个成员国，另外还有4个合作伙伴：欧洲药品质量理事会(EDQM)、欧盟药物评价委员会（EMEA）、联合
3、国儿童基金会（UNCF）和世界卫生组织（WHO）。PIC/S的工作目的是促进成员国政府药品监管机构在GMP检查领域的建设性合作。7欧盟受权人制度概述实施的背景和目的制度的主要内容l受权人制度的法律体系l受权人的法律地位l受权人的职责l受权人的资质要求l受权人的批准和管理l各成员国实施情况8欧盟的发展历程欧盟(European Union)是在欧洲共同体基础上发展来的，历经5次扩大，目前共有27个成员国。1951，德、法、意大利、比荷卢在巴黎签订了建立欧洲煤钢共同体条约，1957年，欧洲经济共同体和欧洲原子能共同体成立（罗马条约）1965年，三个共同体机构合并，统称欧洲共同体91957年罗马条约
4、申明，各成员国“决心在欧洲各国人民之间建立愈益密切的联合基础”，“消除分裂欧洲的壁垒”，“保证它们国家的经济和社会的进步”。“不断改善人民的生活和就业的条件”，“保证稳定”，并“通过共同贸易政策”，“为逐步废止国际交换的限制作出贡献”。欧盟铭言：“多元一体多元一体”经济、外交安全、内政司法一体化一体化10欧盟实施受权人制度的初衷和主要目的，是标准化进程的一部分，是为了统一整个欧盟的药品生产质量标准，从而实现在欧盟区域内药品的自由采购和销售。如果各企业负责产品放行的人员接受了同等标准的教育并根据他们的专业知识按照相同的标准对产品进行评估，那么药品质量标准就可能达到一致。11欧盟药品管理的法律体系
5、三级法律体系 区域法令法规 技术规范 技术指南和对一些法规条款所作出的解释。（成员国法律）法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为国内法实施12受权人制度的法律体系区域法令 l2001/83/EC(人用药)l2001/82/EC（兽药）l2001/20/EC（临床试验用药物）l2004/24/EC（2001/83/EC 增补：传统注册草药产品）技术规范：欧盟GMP（附录13、附录16）成员国法律13有受权人要求的领域人用药品的生产临床试验药物的生产兽药的生产1475/319/EEC法令（制药法令）法令（制药法令）1975年颁布，首次引入受权人的概念，要求受权人对批产
6、品出具合格证明每个生产许可持有者必须有一个受权人，这个受权人必须达到一定的教育和专业水准。受权人负责确保每批药品按照产品许可中规定的程序进行生产、包装和检查，还必须对批准（放行）的批产品进行登记或记录，证明确实完成了这些检查。152001/83/EC法令（综合制药法令）法令（综合制药法令）2001年颁布，延续75/319/EEC中有关受权人的要求并且更加全面细致。l第41条生产许可申请人必须至少有一名受权人为其服务l第48条各成员国应采取措施确保生产许可持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务l第49条受权人的教育背景和实践经验l第51条受权人的职责l第52条各成员国应采取措施确保受权人履行职
7、责 162001/20/EC要求成员国确保临床试验药物（IMP）生产商有相应的生产许可且拥有至少一名受权人的服务受权人负责确保EC/EEA内生产的每一批IMP的生产和检查符合GMP原则和指南。17英国英国 药品法 GMP（药品生产及销售的法规和指南，俗称橙色指南）制药行业中受权人行为守则行为守则（从两个药品法案-Medicines Act Leaflet 45、69演变而来）制药行业受权人要求具有的知识及实践经验指导：学习指南学习指南 1978年制定，经三次修订18受权人的定义欧盟GMP附录16术语受权人：2001/83/EC 第48 条和2001/82/EC第52 条所定义的人员。2001/
8、83/EC 第48 条各成员国应采取各种有效措施来确保生产许可的持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务。无完整定义，通过法律来界定无完整定义，通过法律来界定19受权人的法律地位受权人是取得生产许可的前提条件受权人是取得生产许可的前提条件2001/83/EC法令第41条要取得生产许可，申请人至少应符合以下要求：(a)应详细说明将要生产或进口的药品和药物剂型，同时列明生产和/或检验的地点;(b)为生产和进口上述产品，申请人应根据第20条的规定拥有足够且合适的厂房、生产和检验设备，符合各成员国关于在药品生产、检验和储存方面的法定要求；(c)至少有一名受权人按照第48条要求为其服务20英国药品生产及
9、销售的法规和指南所有被批准产品的生产商或批发商（进口）许可证持有者都必须配备受权人，并必须在在其许可证上注明受权人的姓名。其许可证上注明受权人的姓名。21受权人签发合格证明是产品放行销售的前提受权人签发合格证明是产品放行销售的前提条件条件法令第51条任何情况下，特别是当药品被批准放行销售时，受权人必须签发合格证明或以放行为目的的类似文件，以确认每批产品符合本法规的要求欧盟GMP附录16对于每一批要在EC/EEA（欧委会、欧洲经济区）销售、供应或出口的最终产品，在放行之前都必须由受权人证明合格。22生产许可持有人、各成员国主管当局都有责生产许可持有人、各成员国主管当局都有责任确保受权人履行职责，
10、受权人履行职责受任确保受权人履行职责，受权人履行职责受到法律保护到法律保护第46条 生产许可的持有者应确保受权人能按规定履行其职责第48条 各成员国应采取各种有效措施来确保生产许可的持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务第51条 各成员国应采取有效的措施确保受权人履行职责时不受到生产许可持有人的干涉 23法律责任欧盟GMP:制造许可持有人以及受权人有额外额外法律责任。法律责任。24小结受权人具有明确而重要的法律地位l要取得生产许可必须有受权人l产品放行必须由受权人签发合格证明l受权人履行职责受到法律保护l受权人承担额外的法律责任25受权人的职责(Responsibility/Role)法令第
11、51条1.各成员国应采取有效的措施确保受权人履行职责时不受到生产许可持有人的干涉，从而确保确保：(a)在成员国内生产的每一批药品都按照该成员国的法法规规进行生产和检验，并与上市许可上市许可的要求相一致。(b)当药品来源于第三国时，无论该产品是否在欧共体内生产，每一批产品都必须经过一个成员国的全项定性分析、至少对所有活性成分的定量分析，以及其它所有确保药品质量所必需的检验和检查，以符合上市许可的要求。26 如某批次的药品已在一个成员国内进行了上述检验，并由受权人签发了检验报告，则该批次药品在其他成员国销售时可不再检验。2.当药品从第三国进口时，如果欧共体与出口国已有相关协议，确保药品的生产方按照
12、不低于欧共体的GMP标准进行生产，同时已按照第一段的第一小段（b）点中的要求在出口国进行了检验，则受权人无需再进行这些检验。273.任何情况下，特别是当药品被批准放行销售时，受权人必须签发合格证明或以放行为目受权人必须签发合格证明或以放行为目的的类似文件的的类似文件，以确认每批产品符合本法规的要求；上述放行记录或类似文档必须自产品放行之日起，按照主管当局根据该成员国法规所规定的期限进行保存，至少保存五年。28批放行的目的欧盟GMP第2部分指出，批放行的目的是：保证在进入市场前该批产品是按照上市许可的要求、欧盟GMP或在互认协议下认为等效的第三国GMP的原则和指南，以及其它有关法规要求生产和检查
13、的。确保在在缺陷需要调查或进行批产品召回时，可以容易地确认证明该批产品合格的受权人及相关记录。29受权人的常规职责（Routine Duties）欧盟GMP指南附录16：8.1受权人在批放行前出具合格证明时应确认至少符合以下要求：a.批产品及其生产符合上市许可（包括相关进口的许可）的规定。b.批产品是按照GMP生产的，或当从第三国进口时，该批产品的生产是按照至少等效于欧盟GMP的标准进行的。c.主要的生产工艺及检验过程是经过验证的，并考虑了实际生产条件及生产记录。30d.生产或质量控制中一切偏差及有计划的变更都按规定的体系由负责人批准。任何需要上市或生产许可的变更已向有关当局报告并获得批准。e
14、.进行了所有必要的检查和检验，包括由于偏差及有计划的变更造成的一切额外的取样、审查、检验或检查。f.所有必要的生产及质量控制的记录已完成并经被授权的人员签字。g.按照质量保证体系的要求，完成了所有的审计。h.受权人还应考虑他认为和该批产品质量有关的其它一切因素。受权人常规职责受权人常规职责如何确认如何确认文件记录文件记录1.符合上市许可主批记录和标准批记录回顾检验报告（CoA）符合性证书(CoC)2.按照cGMP生产内部和外部审计质量系统符合性证书(CoC)审计报告3.生产和检验过程经过验证内部和外部审计质量系统符合性证书(CoC)验证报告4.生产和检验过程中的偏差和有计划的变更经过批准偏差和
15、变更控制质量系统偏差/调查报告5.进行了所有必须的检验、取样、检查主批记录产品标准批记录审核检验报告（CoA）6.生产和质量控制记录完整主批记录产品标准批记录审核检验报告（CoA）7.完成了QA要求的所有审计内部审计质量系统质量管理回顾审计报告质量管理回顾报告8.与批产品质量有关的其它因素环境监测的质量系统和关键系统关键系统报告环境监测报告32英国制药行业中受权人行为守则中的规定：1.这批产品符合药品上市许可与生产许可的要求。2.遵守GMP的原则和指南。3.主要生产和检验过程经过了验证。4.进行了所有必要的质量控制检查和检验，并考虑生产和包装条件，包括批记录的审核。5.在任何产品批放行前，根据
16、明确的报告体系对生产、包装或质量控制中发生的任何变更或偏差进行了报告。336.由于变更或偏差，进行或开始进行了附加的取样、检查、检验及复核。7.所有必需的生产、包装及相关文件记录由合适的被授权人员完成并签署。8.由有经验的人员进行了定期审计、自检及抽查。9.已经考虑了所有相关因素，包括与待审核的批产品没有直接特定联系的因素（例如校验和维护记录、环境监测）3410.完全符合进口产品的法律要求。对于从欧盟/欧洲经济区以外进口的产品，受权人应该确保在欧盟/欧洲经济区内的检验满足上市许可及其它检验的要求以保证产品的质量，除非欧盟与该第三方国家的互认协议中允许接受生产商的批合格证明。受权人还应确认该药品
17、是根据与欧盟/欧洲经济区相等同的GMP标准生产出来的。3511、受权人应认识到，当出现可疑情况时（如杂质水平增高、新杂质、环境或微生物因素、交叉污染等），需要向其它公司的各领域专家进行咨询，以强化他在相关方面的知识。12、在思考如何履行上述职责时，受权人必须考虑工作性质和工作量。l在一个品种少、规模小的公司中，受权人可能可以直接完成以上部分或全部任务。l在大一些的公司中，受权人就要依赖他同事的知识和经验来完成部分或全部任务。36质量管理体系 虽然受权人的职责是围绕着批放行而进行，但批放行必须依赖一个良好的质量管理体系的有效运行。对质量管理体系的理解和认识是受权人必须具备的三大基础知识之一。因此
18、，受权人对以下内容需要特别关注：l变更控制系统l投诉管理l检验和生产数据的趋势分析l验证和确认的计划和过程l技术转移37团队极为重要的是，在一个设计周密的质量管理系统中，受权人要努力保证分派出去的任务都确确实实很好的执行了。因此，受权人的职责在很大程度上取决于一个团队的努力，团队中的每一个人都理解受权人的地位和职责并为其提供全力支持。当然，受权人与所有功能部门的专业同事的日常交流，了解他们对质量的贡献及影响，也是非常重要的。38转授权 受权人不需要自己来完成与批放行有关的全部职责。他可以把检验和检查工作转授权给经过培训、经验丰富的有能力的人员。这种情况下受权人要做的就这种情况下受权人要做的就是
19、确保所有必要的工作都做了是确保所有必要的工作都做了。受权人还要保证质量管理体系是有效的、经过审计的，其提供的质量质量保证水平足以支持转授权保证水平足以支持转授权。受权人应有足够的时间在生产现场，以熟悉生产及转授权的情况。虽然受权人可以转授权，但他仍然对批放行证明负虽然受权人可以转授权，但他仍然对批放行证明负责，即授权不授责。责，即授权不授责。39受权人正面临越来越多的挑战，因此其职责受权人正面临越来越多的挑战，因此其职责也变得更加宽泛也变得更加宽泛最近欧盟GMP增加了以下内容：l要求负责成品批放行的受权人必须确保定期、准确地完成了质量回顾 l要求关键人员特别是受权人，能够获得长期稳定性实验的数
20、据。40小结受权人的主要职责是产品放行受权人不能仅限于批产品的放行，要做好产品放行，必须要关注与产品质量有关的各个方面，考虑质量管理体系的各个要素受权人要依赖于一个良好的质量管理体系，依赖于一个专业的质量管理团队。受权人不一定要自己完成所有职责，可以将部分职责转授，但授权不授责。41受权人的资质要求 法令第49条1.受权人应具有毕业文凭、证书或其它正式的资质证明文件证明其完成了大学大学的学习课程，或成员国承认的和大学等同的课程，同时在药学、医学、兽药学、化学、药物化学及工艺学、生物学中的任一学科领域内具有4年以上的理论及实践学习。42 其大学课程至少应持续三年半，随后是至少一年的理论和实践训练
21、，包括不少于6个月的在公众药房的培训，并且得到了大学级别的考试证明。上述的理论及实践学习课程应至少包括以下基础科目：应用物理学、基础化学和无机化学、有机化学、分析化学、药物化学（含药物分析）、基础和应用生物化学(医学类)、生理学、微生物学、药理学、制药工艺学、毒理学、生药学（植物和动物来源天然活性物质的成分和作用研究）。受权人应综合地学习了上述课程，以确保其能完成第51条所规定的职责。43如果第一小段中提及的文凭、证书或其它正式资质证明无法达到本段提及的标准，则各成员国的主管当局应确保该名人员提供其具有足够的上述科目知识的证明。2.受权人应具有两年以上的、在一个或更多有药品生产许可的公司的工作
22、经验，并参与了药品的定性分析、活性成分的定量分析，以及确保药品质量所必需的检验和检查。44英国学习指南要求受权人具备三项基础知识 药品管理法律法规 受权人的职责 质量管理体系 同时还应具备相应的附加知识，包括：数学和统计学、药物化学和治疗学、药物处方和工艺、药用微生物学、分析和检验、包装、原料药、临床试验药物等。45小结欧盟对受权人的教育背景和实践经验要求并不高更注重实际解决问题的能力46受权人的继续教育和培训 欧盟GMP指南附录168.3受权人应该按照科学技术的进步及其被要求证明的产品相关的质量管理的变化，更新自己的知识和经验。英国制药行业中受权人行为守则有个人和职业责任去保持知识和经验的不
23、断更新。更新的范围应涵盖现行的药品质量管理法规及GMP指南标准，产品生产和控制技术，以及通用的工作规范。47 继续职业发展（CPD）的记录应该保存，以反映受权人职业责任持续表现这一重要的长期的内容。应该关注三个专业团体关于CPD的叙述，这些叙述均强调了该方面受权人责任表现的重要性。当受权人的工作职责发生很大变动时，如由只生产无菌制剂的公司改为生产包括固体制剂在内的产品范围更广的公司时，受权人与该公司的高级管理人员应认识到需要接受额外教育和培训，并需要采取适当的措施来证明对于这一点已经制定了适当的条款。受权人在新的环境下工作前，应该完成了此类额外培训。48小结受权人有责任进行继续教育和培训，但不
24、指定培训机构受权人如果要对其不熟悉的产品进行放行，需接受额外培训后方可上岗49受权人的批准英国：受权人的申请审核制度各方职责专业团体：对每一个成员申请人是否符合成为受权人的条件给予意见企业：某个申请者是否合适、胜任某个职位最终由企业自己决定主管当局（MHRA/VMD）:负责决定谁是生产许可上署名的受权人。LICENSING AUTHORITY生产许可证发证机构THE MEDICINES AND HEALTHCARE PRODUCTS REGULATORY AGENCY(MHRA)医药卫生管理机构The Institute of Biology生物学研究所The Royal Pharmaceut
25、ical Society of Great Britain 英国皇家制药学会The Royal Society of Chemistry皇家化学学会APPLICANTS申请人申请人SPONSORS推荐人推荐人QUALIFIED PERSON受权人受权人组织组织51 审核程序：交申请表由生物学会、英国皇家药学会或皇家化学学会的成员之一提供对申请者的推荐申请费用支付对申请者进行知识和实践经验的审核和面试。申请评估，决定是否面试面试结果：通过不通过告知不足，再次面试 费用：A类，550欧 时间：通常2-6个月52 审核工作由从三个团体中选拔出的精通受权人相关要求人员组成评估小组完成（2个评估者）。面
26、试时，评估者必须考核其面对可能不熟悉的实际情况时逻辑是否清晰，以此证明申请者运用知识经申请者运用知识经验的能力验的能力。也会对有关质量管理体系原则的具体知识进行考核，并要求申请者提供其声称具有的以前就职厂家生产许可的产品或工艺操作过程的证明；评估者更可能会问及其认为相关的其它活动或职责的知识；评估者必须满意地看到，申请者经过适当的引导期，将有能力在任何许可企业行使其受权人职责。53小结由于受权人的重要性，英国对受权人资格审核作了具体规定，审核由专业团体进行。评估面试的难度较高（受权人准入门槛高）54受权人的管理和惩戒法令第52条成员国应采取合适的行政管理措施或使受权人的行为遵从一个行为守则行为
27、守则，以确保受权人能依照第48条的规定完成其职责。对于不能完成职责的受权人，成员国可通过行政管理或惩戒手段行政管理或惩戒手段对该名受权人进行暂时暂时停职停职。55英国行为守则 英国法律指出，许可颁发机构在给予许可持有人和受权人汇报（口头或书面）的机会后，认为该受权人的行为没有满足关于受权人的资格和经验的条款，或者没有执行所规定的职能，并且已经以书面的形式通知了许可持有人时，许可持有人在该通知被许可颁发机构收回前，不能允许该在该通知被许可颁发机构收回前，不能允许该人员作为受权人。人员作为受权人。如果发现一名受权人在签署批合格证明文件时未采取足够的措施来确认批产品符合要求，他所属的专业团体可能将这
28、种失误视为他的一个失职事专业团体可能将这种失误视为他的一个失职事件。件。56专业团体已经建立了关于处理各种失职情况的惩戒措施。其中一项权力就是取消该人员取消该人员的注册资格的注册资格，如果该人员属于两个或者三个团体，他们可以共同协商决定。在这种情况下，专业团体将通知许可颁发机构。成员国主管当局有权将受权人姓名从生产许将受权人姓名从生产许可上删除。可上删除。57小结对受权人的处理方式暂时停职专业失职事件取消专业团体注册资格从许可证上删除名字58受权人的交流平台 欧洲法规符合性学会（ECA）顾问委员会在2006年7月7日的年会上成立了一个新组织：欧洲受权人协会。希望能够通过这个协会给欧洲的受权人提
29、供一个交流经验、讨论最新法规要求、发现及确认困难和挑战的平台，使欧洲各国保持在统一的水平。59 欧洲受权人协会由来自制药工业和主管当局的5名代表所领导，其中德国的Dr Bernd Renger被任命为主席。在协会成立的头5个月，欧洲共有超过500名受权人登记成为会员。协会定期举办会议让受权人之间互相交流经验，同时通过专业委员会会议对受权人的行为定期进行管理和指引，引导受权人获得更新鲜更先进的行业信息，使成员供职企业药品质量和安全保障水平得到快速有效提升。60欧盟各成员国情况 国家名称名称德国、奥地利 SachkundigePerson(专家)法国 Phamacien Responsible(负
30、责药剂师)意大利Direttore Technico（技术经理）西班牙Technical Director(技术经理)葡萄牙Commonly Technical Director(常任技术经理)瑞士Responsible Person(负责的人)多数国家用Qualified Person(受权人)国家成为受权人的要求成为受权人的要求德国、奥地利生产和质量控制负责人如果满足受权人资质最低要求可以作为受权人法国药剂师，高层管理人员英国三个专业团体之一的成员，非会员要由MHRA额外批准意大利高层，由卫生部任命，AIFA发证书瑞典至少有硕士学位保加利亚和质量控制负责人相同备注多为药剂师62在生产许可上
31、注明受权人姓名的国家 英国 比利时 瑞典 保加利亚 西班牙 立陶宛 爱尔兰 匈牙利 丹麦63关于转授权明确授权不授责：比利时、丹麦、爱尔兰、拉脱维亚、葡萄牙、瑞典、瑞士允许转授权：匈牙利特殊西班牙：只有当受权人不在的时候才允许转授权法国：受权人的日常事务转给代理人（deputies）64小结各成员国在将欧盟法令转化为本国法律时允许作细微的改变各成员国在受权人的要求和管理上存在一定的差别。如名称、资质要求、职责、转授权、数量等方面各有不同，管理的完善程度也不一。65WHO GMP对受权人的要求 WHO药品质量保证：指南和相关资料的概述（2007年）第二卷受权人的定义：由国家有关主管当局认可的，负
32、责保证每批最终产品按该国的法律和规章要求进行生产、检验和批放行的人。66受权人的职责 受权人是企业的关键人员之一，受权人有责任遵从与最终产品质量有关的技术或法规要求，并负责最负责最终产品的批放行终产品的批放行。此外，还参与以下活动参与以下活动：1实施(必要时并建立)质量体系2参与企业质量手册的制定3监控监控企业内部的质量审计或自检（surpervision）4监管监管质量控制部门(oversight)5参加外部质量审计(供应商审计)6参与验证67对参与部分活动的理解尽管受权人在这些职能当中可能没有直接管理责任（但应尽可能地参与这些职能活动），但他们必须认识到何种变更会影响企业对成品质量相关质量
33、技术要求或法定要求的符合性。当企业某一作业活动不符合GMP或相关法定要求时，受权人必须向高级管理层报告。这项内容应体现在受权人的书面工作职责中。68强调质量体系的重要性受权人有责任确保药品按照药品标准、GMP规范以及相关法律法规要求进行生产。但并不意味着受权人必须直接监管所有生产并不意味着受权人必须直接监管所有生产和质量控制活动和质量控制活动。受权人通常通过质量体系的正确运行，确保生产和质量相关符合有关法定要求。因此，建议企业应建立并保持覆盖所有GMP要素的质量体系。69授权不授责 最终产品或产品的批放行可以转授批放行可以转授给具有适当资质和经验的指定人员，指定人员需按照经过批准的程序对产品进
34、行放行。通常此项工作由QA通过批审核的方式来进行。受权人依靠许多同事的合作达到质量目标，受权人可以将一些职能授予将一些职能授予一些经过适当培训的工作人员，但其全面质量控制的职责不变但其全面质量控制的职责不变。因此，受权人与其它有关负责人特别是生产和质量控制负责人建立并保持良好的工作关系是非常重要的。70受权人的常规职责 1.该批产品符合上市许可和生产许可的有关要求。2.符合WHOGMP主要原则和指南的有关要求。3.主要生产工艺和检验方法经过验证。4.所有必要的检查和检验均已进行，并考虑到了生产条件和有关生产记录。5.在产品放行之前，所有计划性变更或偏差均根据明确的报告系统进行了通报。这些变更可
35、能有必要向当地药品监管部门报告并得到其批准。6.专门针对计划性变更或偏差，已经进行了必要的取样、检查、检验或确认。717.所有必要的生产和质量控制文件齐全，并由经过适当培训的主管人员签名确认。8.由经验丰富并经适当培训的人员进行质量审计、自检或抽查。9.经过质量控制部门负责人批准。10.已经考虑了所有有关因素，包括与放行批没有直接明确相关的一些因素。（例如：从一个共同批所生产数批产品之间的分批处理、连续数批生产时的一些有关因素）72受权人的资质要求 负责监管药品生产和质量控制的关键人员关键人员应具有国家法定要求的科学教育和实践经验，所受教育应包括下列学科的适当组合l化学（分析化学或有机化学）或
36、生物化学；l化学工程；l微生物学；l药学技术；l药理学和毒理学；l生理学；l或其它有关学科。73还应具有足够的药品生产和质量保证实践经验；在此之前，他们首先应经过一个预备期预备期；在这段时间内，他们应在专职人员的指导下工作。这些关键人员所接受的科学教育与实践经验应使其能够应用科学原理并根据其在药品生产和质量控制中对所遇实际问题的理解，作出独立的判断。74小结与欧盟相比，WHOGMP对受权人的规定较为笼统、更为原则性对受权人的表述更加接近本质l名称l职能（参与部分职能）l受权人质量管理体系的关系l强调解决实际问题的能力75美国FDA对产品批放行的有关规定 美国没有引入受权人概念可能原因l行政管理
37、体制的差异l药品监管思路和理念的差异76美国“对部门不对人”美国食品药品化妆品法案21CFR210和211中只规定了制药厂商和质量控制部门质量控制部门的责任，对企业中的某个人如生产负责人的责任没有规定FDA GMP也只规定了质量质量(控制控制)部门部门职责。质量控制部门质量控制部门是企业质量体系中对全过程和产品质量负有全面责任的唯一主体。药品生产过程中与质量有关的每一步，都必须经过质量控制部门的检查和批准。77更强调“系统”的作用批放行是处于质量控制部门监控下的质量体系之中，它并不是一项独立的工作，因此质量控制部门中任何一个经过训练的人都可以被安排来负责这项工作 这并不是说当有关人员做出违法违
38、规行为的时候政府监管部门不采取措施。一旦发生任何违反或背离cGMP的行为，政府都会对有关的负责人依法进行处理。78FDA对受权人的态度 受权人不是美国cGMP的要求，而是欧盟法规的要求，因此FDA检查时受权人的地位作用并不象欧洲检查时表现得那么重要。FDA及其检查员，以及美国公司的管理层都认为，受权人仅仅只是在质量控制部门工作的有资质人员中的一名专家。因此，FDA检查员把483警告信或者其它检查结果反馈给工厂的最高质量代表或者总经理，而不是受权人。检查时，受权人可以是检查员对产品放行或与其职责相关方面问题的关键联系人，但也只是被视为被检查公司质量体系的一部分。79国外对受权人的理解认识受权人的
39、定位l受权人在企业中的角色？l一名合格的受权人是？l受权人如何为企业增值服务？l受权人为谁工作？80受权人在企业中的角色和地位角色角色批记录审核人专家技术权威质量体系的监控者地位地位很关键，通常很高层81来自一名资深受权人的观点：受权人是来自一名资深受权人的观点：受权人是 监督者监督者他要把商业上的风险降到最低，以使产品的一致性得以维持，让产品能够顺利生产，营销得到保护；影响者影响者他要利用他们职务上的优势，来发现在什么地方和如何使产品和生产流程更加安全和有效，从而降低成本，缩短交货期和提高顾客的满意度。82受权人可为企业增值服务 首先，受权人最重要的作用在于“保证价值保证价值”。受权人的所作
40、所为是以符合法规注册要求为前提的，与此同时，受权人不但要保证“合法运营”和公司声誉，而且要保护公司的市场价值。但受权人在履行自己职责时不应忘记，严重的违规操作可使公司在资本市场中的可观价值大大缩水。其次，受权人是唯一有机会接触商业“产出”的人。“附加价值附加价值”的完成要在终产品合格地生产出来并顺利投放到市场，产品被卖出去并取得利润后才完成。批记录文件能够完整地记录“价值”是如何被“附加”进去的这个过程。83对于受权人而言，最基本的是要知道在“附加价值”的过程中，是什么在驱动典型的商业运作，并且尽量在这些重要环节中发挥影响。受权人这个职位是唯一可以看到唯一可以看到“产出产出”的职位的职位，所以
41、他们能有机会发现失败失败和低效低效的原因，以及会增加成本增加成本的地方。这些知识与能力可以让每一个受权人的职业生涯获得巨大的力量。84资深受权人经验分享作为一个受权人，你必须确保在企业中你的地位是能够被理解并得到尊重被理解并得到尊重的。这对要获得最大限度的执行和从你的职业中提高自身价值来讲是最基本的。如果你有花时间了解你的企业架构，你就会发现一些有经验的人，他们可以分享你的问题，尊重你的工作。85 记住，所有高级经理最想要的是“晚上可以睡个安稳觉”。l你是企业中唯一可以衡量关键产出的人。在为企业增值的过程中、完成产品的发放是最后的一步。你可以使企业的绩效极大的提高，利用这份职业上的功能充分发挥
42、你的最大的影响。l尽量让他们得到安宁，你会得到认同和回报的86合格受权人的标准在正规药厂的工作经验至少熟悉一种剂型，并对其有相当程度的认识对现行“GMP”了如指掌，并能准确的应用对其它品种或剂型有分析推断能力在企业有一定的威信并与药政管理部门有良好的沟通87受权人为谁工作？企业拥有药品支付薪水政府制定规则努力确保药品符合要求专业团体能力的担保患者依靠药品88对企业而言受权人保护公司的声誉避免诉讼避免法律制裁受权人需要时间权力独立权威质量系统的支持89检查发现的问题（检查发现的问题（from MHRA，下同），下同）生产经理、质量控制经理和受权人不相互独立产品是由有受权人签名的仓库主管进行检查和
43、放行没有清晰界定批放行的程序（包括从签发合格证明到产品物理放行之间的顺序），来保证产品在受权人审核签名后才能放行90如果是合同受权人，公司和受权人之间的技术协议必须写明受权人对公司的责任公司对受权人的责任检查发现的问题检查发现的问题公司和合同受权人之间没有技术合同 缺乏双方职责的说明91对政府部门受权人确保药品符合上市许可药品生产符合GMP检查发现问题检查发现问题上市许可中的放行标准和检验报告中的放行标准不一致成品批放行过程有缺陷。受权人只审核了成品阶段而没审核包装阶段，未考虑包装、标签操作。92预测：2015年受权人将会怎样？最好的情形最好的情形：受权人将主要精力放在质量体系l确保全面产品质
44、量l保证法规符合性清晰可得的产品/工艺设计空间l能对过程偏差进行快速分析l能引入后批准的工艺改进而无需等待法规变化93有效运用信息技术的能力l容易从电子批记录系统（如LIMIS系统）中取得信息l使用数理统计工具进行趋势分析将职责转授给其它专业的质量专家94最坏的情形最坏的情形：受权人仍然将主要精力放在逐批放行上l批记录的详细审核把额外的任务都交给受权人l管理综述l产品质量回顾l原料药、辅料、包装材料等的受权人声明95掉进了数据（而不是信息）的海洋l自动化生产l自动化分析（实时）很难作出变化及对变化进行控制除了给其它受权人外，没有转授权96欧盟实施受权人制度对我们的启示我国与欧盟具有一定的相似性
45、，欧盟实施受权人的做法对我们有一定借鉴意义欧盟是一个超国家的组织，既有国际组织的属性，又有联邦的特征。各成员国之间差异较大。我国是一个统一的国家，执行统一的药品生产和质量标准，但省份众多，地区间差异明显、发展不平衡。97启示一建立完善的法规体系，为制度的强制实施提建立完善的法规体系，为制度的强制实施提供有力的法律保障供有力的法律保障。l区域法令：2001/83/EC法令确定了受权人的法定地位，并对受权人制度提出基本要求；l 技术规范：欧盟GMP附录16，专项明确签发合格证明和批放行的相关要求；l 成员国法律：对法令和欧盟GMP的有关要求进行细化，明确对受权人的相关管理要求。98既达到标准的统一
46、，又给各国留下操作空间既达到标准的统一，又给各国留下操作空间例如，欧盟对以下具体问题并未作统一规定受权人的身份、地位受权人的数量受权人的批准审核登记等转授权不同成员国，不同类型、结构企业的做法可能都不一样。99启示二由专门机构对受权人实施严格准入和管理由专门机构对受权人实施严格准入和管理 l主管当局/专业团体l通过设置较高的准入门槛来保证受权人的专业水准，从而确保受权人制度实施不流于形式，取得切实效果100启示三欧盟实施受权人制度经历漫长过程，成效逐欧盟实施受权人制度经历漫长过程，成效逐步体现步体现l1975年引入欧盟法令l2006年成立欧洲受权人协会l英国2008年举办第10届受权人论坛l英国学习指南1978年引入，历经2000年、2004年、2006年三次修订l受权人地位、作用以及水平经历了一个逐渐提高的过程，受权人的权威和声望逐步树立101总结 受权人是经主管当局认可，行使特定的职责，确保每批药品的生产、包装或尽快符合相关法规的人。作为质量体系中的关键人员，受权人对保证产品质量发挥着重要作用。欧盟从1975年开始引入受权人，至今已有30多年历史。欧盟受权人逐渐成为质量专家和技术权威的代名词，在企业里具有较高地位，在社会上具有较高声望。WHO和PIC/S的GMP都采纳了欧盟对受权人的原则要求
