1、 化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求申报资料的技术要求及案例分析及案例分析李李 眉眉一一.概概 述述(一一)原料药的概念原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，物发酵或天然产物分离获得的，经过经过一个或多个化学单元反应及其操作制一个或多个化学单元反应及其操作制成的成的,用于制造药物制剂的用于制造药物制剂的活性成分，活性成分，简称简称API（active pharmaceutical ingredient）。）。vAPI（Activity Pharmaceutical Ingredient）：）：v 用于药
2、品生产的一种物质或混合物。当用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。人体的功能结构的一种物质。(二二)国内外原料药的注册管理方式国内外原料药的注册管理方式 中国中国-实行批文号管理。药品生产企业实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申独立注册申报报,获得产品批准文号。获得产品批准文号。需全套
3、技术资料，与制剂同时申报（仿制药需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。除外）。药品注册管理办法药品注册管理办法第二十五条第二十五条：单独申：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、品批准文号、进口药品注册证进口药品注册证或者或者医药医药产品注册证产品注册证，且必须通过合法的途径获得。，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、研究用原料药不具有药品批准文号、进口药进口药品注册证品注册证或者或者医药产品注册证医药产品注册证的，必须的，必须经国家食品药品监督管理局批准。经国家食品药品监督管理局批准。药品注册管理办法药
4、品注册管理办法第九十五条第九十五条:“:“申请申请进口药品制剂，进口药品制剂，原料药和辅料尚未取得原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。范的研究资料。”v附件附件2规定规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：明文件，包括：-原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件 -药品质量标准药品质量标准 -检验报告检验报告 -原料药生产企业的三证（营业执照、原料药生产企业的三证（营业执照、药品生药品生产许可证
5、产许可证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书）认证证书）-销售发票销售发票 -供货协议供货协议v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-基于该规定，对存在以下情况的注册申请基于该规定，对存在以下情况的注册申请将将不予批准不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；协议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药
6、的批准文号已被废止的，或原料药中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销生产企业已被吊销药品生产许可证药品生产许可证的；的；c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；原因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化化学药品注射剂基本技术标准学药品注射剂
7、基本技术标准”、“已有国家标准药品研已有国家标准药品研究技术指导原则究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。辅料的质量达不到注射用要求的。国内原料药药学资料的要求国内原料药药学资料的要求 资料资料7 7：药学综述资料：药学综述资料 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料 资料资料1010：质量研究的试验及文献资料：质量研究的试验及文献资料 资料资料1111：质量标准及起草说明：质量标准及起草说明 资料资料1212：样品的检验报告：
8、样品的检验报告 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料 资料资料1515：内包材的选择依据及质标：内包材的选择依据及质标国外国外(欧美、加拿大等欧美、加拿大等)-一般无批准文号，随制剂管理申报一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性
9、证书欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称，或称CEP)DMFDMF资料的要求资料的要求 药品主卷（药品主卷（DMF，Drug Master File)是是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。物品的有关保密资料。共分四类共分四类-I类：原料药类：原料药/药物活性成分药物活性成分 还包括在药物活性成分（还包括在药物活性成分（A
10、PI）合成中的中间体）合成中的中间体 II类：包装材料类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品类：药品 还包括药品中间体还包括药品中间体药品主控文件内容药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分原料药原料药+3.2.S.1一般信息（名称、结构、性一般信息（名称、结构、性质）质）+3.2.S.2生产生产+3.2.S.2.1生产商生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述流程图和简要描述+3.2.
11、S.2.3原材料质量控制原材料质量控制+3.2.S.2.4 关键步骤控制关键步骤控制如果相关如果相关+3.2.S.2.5 生产工艺验证生产工艺验证+3.2.S.2.6 生产工艺研究生产工艺研究+药品主文件内容药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分3.2.S.3 特性描述特性描述+3.2.S.3.1 解释解释+3.2.S.3.2 杂质杂质+3.2.S.4 原料药质量控制原料药质量控制+3.2.S.5 参比标准品参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统容器密闭系统+3.2.S.7稳定性稳定性+3
12、.2.A 附属设备附属设备3.2.A.1 生产车间及设备生产车间及设备+3.2.A.2 外来物安全性评估外来物安全性评估+DMF公开部分公开部分 生产方法概要生产方法概要v合成路线概述（流程图）合成路线概述（流程图）v包括纯化方法在内的简要描述包括纯化方法在内的简要描述v潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）v未使用动物源或人源材料的声明（如适用）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF保密部分保密部分 生产方法的详细描述生产方法的详细描述v合成路线或生产工艺的详细流程图。合成路线或生产工艺的详细流程图。v详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反详细描述生产
13、工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。和一批有代表性的工业化生产批量收率。v应解释替代工艺应解释替代工艺/重新加工。重新加工。v生产工艺中使用的所有原材料质量标准。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。v每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。准。v研磨设备详细情况及工艺参数。研磨设备详细情况及工艺参数。DMF保密部分保密部分 发酵工艺发酵工艺应提供的其它资料：应提供的其它资料：v微
14、生物来源及分类微生物来源及分类v培养基组成培养基组成v前体前体v防腐剂名称及配方防腐剂名称及配方v用于去除外来物的工艺描述用于去除外来物的工艺描述 DMF保密部分保密部分 植物提取植物提取应提供的其它资料：应提供的其它资料：植物种类及提取部位植物种类及提取部位产地及采集时间产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性确认没有毒性金属和放射性结构解析及确证结构解析及确证v 对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论v 清晰、放射标记和解析的清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和和MS
15、v 如果有药典标准品，应同时获得如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比与药典参比标准品的标准品的UV和和IR光谱图。光谱图。理化性质理化性质v粒度分布粒度分布 对于水溶性差的药物对于水溶性差的药物粒度分布结果粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查杂质研究杂质研究药典标准药典标准有关物质有关物质内控杂质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过
16、未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂残留溶剂催化剂催化剂原料药质量控制原料药质量控制质量标准质量标准 性状性状鉴别鉴别含量测定含量测定杂质杂质其它特殊检验项目其它特殊检验项目分析方法及验证分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验应稳定以支持稳定性试验批分析批分析符合质量标准要求符合质量标准要求包装包装尺寸、材料性质、质量标准尺寸、材料性质、质量标准稳定性稳定性参照参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果进行的稳定性考察结果实际数值结果实际数值结果使用商品包装使用商品包装根据拟定的质量标准检验原料药根据拟定的质量标准检验原料药承诺继续考察批次承诺继续考察批次无菌无菌API的其它要
17、求的其它要求质量标准中应包括的检验项目质量标准中应包括的检验项目重金属检验重金属检验细菌内毒素检验细菌内毒素检验无菌检验无菌检验API以及与无菌以及与无菌API接触的所有材料（如一接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证级包装材料）的灭菌工艺验证符合符合GMP要求要求运输考察运输考察药物主控资料药物主控资料统计资料统计资料已经有超过已经有超过3300份份DMF上报至加拿大卫生上报至加拿大卫生部。部。DMF来自来自40个国家（美国、意大利、西个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚斯洛文尼亚等等）,超过超过840家公司家公司每年超过每年超过25
18、0份新的份新的DMF上报给加拿大卫生上报给加拿大卫生部（部（10年前为年前为50份）份）多数为多数为I类药类药DMF（API）正在对正在对DMF指导原则进行评审指导原则进行评审修订当前的指导原则和管理程序修订当前的指导原则和管理程序加拿大卫生部加拿大卫生部DMF系统优势系统优势v为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具;v资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;v资料仅评审一次，评审程序更加高效资料仅评审一次，评审程序更加高效;v与其它药政管理机构（如欧盟与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致）保持一致;药品主控文
19、件药品主控文件主要不足主要不足I类药品主控文件类药品主控文件缺乏起始原材料信息缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂起始原材料太复杂缺乏合成缺乏合成/生产方法生产方法/纯化步骤的详细内容（如纯化步骤的详细内容（如收率、批量）收率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料部杂质（名称和结构）的资料缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据毒性杂质等
20、）的相应依据限度无法接受（不符合限度无法接受（不符合ICH或药典标准）或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构或潜在双立体异构体的质量控制体的质量控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）制）缺乏对参照标准特性的描述缺乏对参照标准特性的描述COS/CEP的资料要求的资料要求 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、史（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现状态及同意进行现场核查的声明、质量标准场核查的声明、质量标准 化学及药学资料：化学及药学资料：详
21、细的生产工艺详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证分析方法的验证 杂质杂质 溶剂溶剂 两批产品的质检报告两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等）其他技术要求（粒度、晶型等）无菌、细菌内毒素（热原）无菌、细菌内毒素（热原）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）COS COS证书的附件：非证书的附件：非EPEP药典杂质及溶剂（与药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度工艺相关）的限度COS/CEPCOS/CEP资料的特点资料的特点1.CEP 只能用于只能用于Ph.Eur.收载的原料药收
22、载的原料药2.独立申请独立申请,集中评估集中评估3.申请人可以是生产商申请人可以是生产商,贸易商或代理商贸易商或代理商4.需需符合原料药符合原料药 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5.执行现场检查执行现场检查 vDMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的编写要求文件的编写要求-CTD格式CTD的背景介绍的背景介绍什么是什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use(CTD)人用药品注册通用技术文件；人用药品注册通用技术文件；2001年年8月，月，ICH(人
23、用药品注册技术要求国际人用药品注册技术要求国际协调会协调会)发行文件发行文件M4Q Common Technical Document(通用技术文件通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式请文件提供了一个通用技术文件格式v该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达就药品注册的格式达成统一意见；成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；药
24、也接受这个格式；总目录总目录1.1M1目录目录或或 总目录总目录,包括包括 M12.1CTD总目录总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录编号系统编号系统1.0区域管理信息区域管理信息1.1M1目录或总目录目录或总目录2.1CTD目录目录(Mod 2,3,4,5)2.2引言引言2.3质量概述质量概述2.4非临床研究回顾非临床研究回顾2.5临床研究回顾临床研究回顾2.7临床研究总结临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结非临床
25、研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究质量研究非临床研究非临床研究报告报告临床研究临床研究报告报告 Module 2申请文件的构成申请文件的构成v模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息 对于美国对于美国DMF文件，模块文件，模块1的要求应包括的要求应包括-（1）COVER LETTER（首页）（首页）（2）STATEMENT OF COMMITMENT(声明信）声明信）（3）Administrative Page（行政信息）（行政信息）（4）US Agent Appointment
26、 Letter（美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（5）Letter of Authorization（授权信）（授权信）（6）Holder Name Transfer Letter（证书持有人转移）（证书持有人转移）（7）New Holder Acceptance Letter（新持有人的接受（新持有人的接受函）函）（8）REQUEST TO(WITHDRAW,CLOSE)a DMF（DMF的取消与关闭）的取消与关闭）（9）Patent statement（专利声明）（专利声明）v欧洲欧洲CEP证书申请：证书申请：（1）申请表）申请表（2）letter of Authorisation（
27、授权信）（授权信）（3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明）（愿意接受检查的声明）（5）declaration on the use of substances of animal/human origin（TSE风险的声明）风险
28、的声明）（6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM（愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）模块模块2部分部分v模块模块2 文件综述文件综述v本模块是对药物质量，非临床和临床实验本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称方面内容的高度总结概括，也称专家报告专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。文件。编号系统编号系统:M2模块模块3部分部分模块模块3：质量部分：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信提供药物在化学，制剂和生物学
29、方面的信息息模块模块M3模块模块4部分部分v模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告v提供原料药和制剂在毒理学和药理学实提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容验方面的内容模块模块5部分部分v模块模块5：临床研究报告：临床研究报告v提供制剂在临床实验方面的内容提供制剂在临床实验方面的内容重点专注之一重点专注之一:原料药质量研究原料药质量研究综综述述2.3.S.2 2.3.S.2 制备工艺：制备工艺：生产厂的有关信息生产厂的有关信息 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施再利用等）及保证质量一致性的日常质控
30、措施 生产用物料的质量控制生产用物料的质量控制 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控并突出关键中间体的质控 工艺验证与评价工艺验证与评价 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响一致性的影响重点专注之二重点专注之二:原料药质量研究原料药质量研究v3.1目录目录v3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料药原料药v3.2.S.1 General Information 一般信息一般信息v3.2.S.1.1 命名命名v国际非专用名；国际非专用名；v药典（例如药典（例如USP
31、药典）名；药典）名；v系统化学名；系统化学名；v公司或试验室用名；公司或试验室用名；v其他非专用名；其他非专用名；v化学文摘登记号。化学文摘登记号。v3.2.S.1.2 化学结构化学结构v结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。v3.2.S.1.3 一般特性一般特性v主要物理和化学性质：性状主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理如外观，颜色，物理状态状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水
32、合物），生物学活性（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。等。3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述 生产工艺和过程控制的简要描述。生产工艺和过程控制的简要描述。生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。构等。注明操作参数和溶剂。v 生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、
33、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）。等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）。v 如有备用生产工艺，应同样进行描述。如有备用生产工艺，应同样进行描述。v 生产批量和产率生产批量和产率v 给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。v 返工返工v 应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作对于微生物发酵产
34、品应提供下列信息对于微生物发酵产品应提供下列信息:v简介简介(包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不同规格标准、返工描述说明等不同规格标准、返工描述说明等)v细胞细胞/细菌菌株和培养基基本信息细菌菌株和培养基基本信息形态、培养和生化特征、形态、培养和生化特征、形状、外观等形状、外观等;菌种的来源说明菌种的来源说明(水、土壤水、土壤);菌种的改良措菌种的改良措施等施等v细胞培养和发酵流程图细胞培养和发酵流程图(包括原始接种到发酵的最后步骤包括原始接种到发酵的最后步骤)v细胞培养和发酵的设备流程图细胞培养和发酵的设备流程图v从粗发酵提取物到药物提
35、取前的纯化和修饰反应流程图从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图v从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流程图流程图v细胞培养和发酵的工艺描述细胞培养和发酵的工艺描述(包括原料、中间体、溶剂、包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量反应试剂等数量,详细的操作规程描述等详细的操作规程描述等)v工艺中使用的溶剂工艺中使用的溶剂v中间体和原料药的返工说明中间体和原料药的返工说明(包括详细的理由分析包括详细的理由分析,各程序各程序描述描述)v3.2.S.2.3 物料控制物料控制 v生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、生产所用
36、物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等的名称试剂、催化剂等的名称,注明各自的使用工序。确认关键注明各自的使用工序。确认关键物料物料;v物料规格和检测方法物料规格和检测方法:阐明这些材料的质量控制信息阐明这些材料的质量控制信息(检测检测方法方法);v有关重要起始物料信息，包括生物源性材料有关重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培养基的如培养基的成分符合其质量标准的证据成分符合其质量标准的证据;v生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等准均应写明，包括催化剂等。对于微生物发酵产品还应提供下列信息对于微
37、生物发酵产品还应提供下列信息:v控制生物基原的来源和起始物料控制生物基原的来源和起始物料(所谓病毒安全性所谓病毒安全性)v基底细胞的来源基底细胞的来源,历史和遗传世代历史和遗传世代(包括其突变描述包括其突变描述)v细菌库系统描述细菌库系统描述(包括特征和检测方法包括特征和检测方法,质量控制和保护贮质量控制和保护贮存期间的细菌株稳定性评估存期间的细菌株稳定性评估)v3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制v关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围艺条件、测试要求
38、或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。v关键步骤举例：关键步骤举例：v多种物料的混合的步骤；多种物料的混合的步骤；v相变化和相分离的步骤；相变化和相分离的步骤；v温度和温度和pH需着重控制的步骤；需着重控制的步骤；v引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；v向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；v最终纯化步骤最终纯化步骤;v混批。混批。v中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注
39、明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与间体的材料提供要求与3.2.S.2.3 物料控制物料控制一致。一致。v3.2.S.2.5 工艺验证工艺验证v关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。艺验证的情况。提供工艺验证报告。v3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制v简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺自行设计），简要描述工
40、艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。艺路线等的变化）。v3.2.S.3 结构表征结构表征v3.2.S.3.1 结构表征和其他特性结构表征和其他特性v 列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，紫外，红外，核磁共振，质谱，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等射线粉末衍射，差式热分析等）和结果。和结果。v 说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度及纯度v3.2.S.3.2 杂质杂质v无机杂质
41、无机杂质 -重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质质v有机杂质有机杂质 -按表格列出已鉴定的杂质按表格列出已鉴定的杂质 -连续连续3个批号的杂质分析结果个批号的杂质分析结果 -杂质的定性杂质的定性(化学名称，化学结构，来源等化学名称，化学结构，来源等)-质量标准对于杂质的控制能力质量标准对于杂质的控制能力 -杂质的限度杂质的限度(总杂质、单个杂质等总杂质、单个杂质等)v 残留溶剂残留溶剂 -生产过程中所使用的溶媒的名称生产过程中所使用的溶媒的名称,溶媒的去除溶媒的去除 -残留溶剂的分类残留溶剂的分类,检测方法检测方法,限量等限量等,并提供
42、分析方法验证并提供分析方法验证资料资料 -提供连续提供连续3个批号产品的检测结果个批号产品的检测结果 v3.2.S.4 原料药控制原料药控制v3.2.S.4.1 质量标准质量标准v提供该原料药的质量标准。提供该原料药的质量标准。v3.2.S.4.2 分析方法分析方法v质量标准中用到的分析方法的详细描述。质量标准中用到的分析方法的详细描述。v3.2.S.4.3 分析方法验证分析方法验证v如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括:专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等稳
43、定性，耐用性等v3.2.S.4.4 批分析报告批分析报告v提供近期的连续三批的批分析报告。提供近期的连续三批的批分析报告。v3.2.S.4.5 质量标准合理性分析质量标准合理性分析v3.2.S.5 对照品对照品v对照品的信息对照品的信息 -药典对照品：来源、批号药典对照品：来源、批号 -自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果v3.2.S.6 包装容器和密封方式包装容器和密封方式 -包装密封系统的描述包装密封系统的描述 -提供内包材的质量标准和检查方法提供内包材的质量标准和检查方法 -讨论每部分包材的功能讨论每部分包材的功能,以及与原料药的相容性以及
44、与原料药的相容性v3.2.S.7 稳定性实验稳定性实验v3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论 包括长期稳定性实验，加速稳定性实验包括长期稳定性实验，加速稳定性实验 实验条件和具体方法。实验条件和具体方法。ICH Q1v3.2.S.7.2 申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证 拟定贮存条件和有效期：拟定贮存条件和有效期：v3.2.S.7.3 稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表 稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验结果。稳定性实验结果。目前目前,SFDA:,SFDA:研究探索适应中国的研究探索适
45、应中国的DMFDMF制度制度 起草起草-药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定及其及其相关附件相关附件我国实施审批制度的问题我国实施审批制度的问题v药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件用只能主要依赖于其批准证明文件v药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高检查不能溯源、监管效率不高v药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任
46、不清，药品监督管用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任理部门承担了企业应当承担的责任缺乏主动性监管效率低责任分不清建立我国建立我国DMF制度的目标制度的目标为技术审评服务 有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性 制剂技术文档中DMF直接引用，提高审评效率 电子化CTD格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务 为现场检查提供技术资料 为动态GMP检查提供技术资料 提高以品种为中心的检查水平 提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性为制剂企业服务 促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性 落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计 责任清晰
47、，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平我国药品我国药品DMF制度的构想制度的构想v围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致：v自愿报送原则自愿报送原则v分为公开和非公开部分原则分为公开和非公开部分原则v不单独进行实质审查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则v按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则v持有者授权使用原则持有者授权使用原则v变更控制的原则变更控制的原则我国药品我国药品DMF制度的基本
48、内容制度的基本内容v范围范围：包括原料药、中药提取物、药：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。容器。v程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技格式技术资料的过程。术资料的过程。v管理管理：CDE具体维护、操作和使用，具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。范围的技术资料提交。v使用使用：药品的技术审评和生产检查，：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。制剂厂选择供应商。中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件v2010年年5月月5日发布了日
49、发布了关于对关于对CTD格式申格式申报资料征求意见的函报资料征求意见的函（食药监注函（食药监注函201086号）号）v2010年年9月月30日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求（国食药监注（国食药监注2010387号）号）有关事项的通知有关事项的通知:v一、一、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2化学药品注册分类化学药品注册分类3、4、5和和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不
50、按阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。v二、二、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2化学药品注册分类化学药品注册分类1和和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。v三、为鼓励三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。作，目前拟采取以下方式。（一）按（一）按药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2申报资料要求提申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交
