1、一般药理学概念概念内容与要求常见的问题新药评价领域新药评价领域的药理学研究的药理学研究 主要药效学主要药效学 与新药临床适应症有关的与新药临床适应症有关的期望出现的作用和作用模期望出现的作用和作用模式的研究式的研究 次要药效学次要药效学 与与临床适应症无关临床适应症无关的作用和作用模式的研究的作用和作用模式的研究 安全药理学安全药理学 探讨在探讨在治疗或治疗剂量以上范围治疗或治疗剂量以上范围时，潜在的不期时，潜在的不期望出现的对生理机能的望出现的对生理机能的不良不良作用作用 一般药理学一般药理学 广义的一般药理学广义的一般药理学(general pharmacology)指对主要药效学作用以外
2、进行的广泛的药理学研究指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究 安全药理学安全药理学(safety pharmacology)次要药效学次要药效学(secondary pharmacology)我国国家食品药品监督管理局我国国家食品药品监督管理局2005年发布的新年发布的新版版化学药物一般药理学研究技术指导原则化学药物一般药理学研究技术指导原则和和中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则指出指出:“本文所指的一般药理学，仅限于安全药理学研本文所指的一般药理学，仅限于安全药理学研究的内容。究的内容。”一般药理学一般药理学发展史发展史 1968年，柏林药
3、理学会议，年，柏林药理学会议，Irwin S教授作教授作全面性检测评价全面性检测评价的重要报告的重要报告系统系统性定量评价小鼠行为和生理状态的程序性定量评价小鼠行为和生理状态的程序 奠定了一般药理学发展的重要基础奠定了一般药理学发展的重要基础发展史发展史 1991年，日本厚生劳动省发布规定，要求新年，日本厚生劳动省发布规定，要求新药必须进行一般药理学研究药必须进行一般药理学研究 日本健康和福利部同年颁布的日本健康和福利部同年颁布的一般药理研一般药理研究指南究指南中指出：中指出：一般药理学的研究目的是发现没有预测到一般药理学的研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用的对器
4、官功能的作用和寻找其他的药理学作用发展史发展史 1993年，我国卫生部颁布的年，我国卫生部颁布的新药（西药）新药（西药）临床前研究指导原则汇编临床前研究指导原则汇编，首次出现新药，首次出现新药一般药理研究的指导原则一般药理研究的指导原则 方法简单，未提及药物的次要新作用和不良方法简单，未提及药物的次要新作用和不良反应的观察反应的观察 安全药理学研究概念最早出现于安全药理学研究概念最早出现于1994年年Murphy DJ教授发表的教授发表的安全药理学中呼吸系统的研究方法安全药理学中呼吸系统的研究方法和实验设计和实验设计，对新药安全药理学中呼吸系统研究，对新药安全药理学中呼吸系统研究方法具有重要贡
5、献和实际应用的指导意义方法具有重要贡献和实际应用的指导意义一般药理学一般药理学 1997年，年，ICH（人用药品注册技术规定国际协（人用药品注册技术规定国际协调会议）发布的调会议）发布的非临床安全性研究的时程对药品非临床安全性研究的时程对药品临床试验的指导原则临床试验的指导原则（M3指导原则）和指导原则）和生物技生物技术药物的临床前安全性评价术药物的临床前安全性评价（S6指导原则）指导原则）首次把一般药理学研究改为安全药理学，使安全首次把一般药理学研究改为安全药理学，使安全药理学提高到一个新的阶段药理学提高到一个新的阶段 在安全药理学概念被采用前，广泛使用的是一般在安全药理学概念被采用前，广泛
6、使用的是一般药理学研究的概念药理学研究的概念 一般药理学一般药理学 2001年的年的ICH会议，制订了安全药理学的指导原会议，制订了安全药理学的指导原则，即：则，即：S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals（人用药品安全药理学研（人用药品安全药理学研究指南）究指南）安全药理学得到了快速的发展安全药理学得到了快速的发展发展史发展史 2002年年2月，月，ICH发布了发布了“评价人用药品潜在评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用（致心室复极化延迟作用（QT间期延长）的安全药间期延长）的安全药理学研究（理学研究（S7B）”，使国
7、际间对安全药理学研究，使国际间对安全药理学研究的技术趋于统一的技术趋于统一发展史发展史 2005年年5月，月，ICH发布了有关在药物临床研究发布了有关在药物临床研究中如何确定新药的心脏安全性的规范化条例中如何确定新药的心脏安全性的规范化条例（E14），即：非抗心律不齐药物的致），即：非抗心律不齐药物的致 QT/QTc间间期延长和致心律失常的临床评价期延长和致心律失常的临床评价发展史发展史 为了与国际接轨，中国食品药品监督管理局重为了与国际接轨，中国食品药品监督管理局重新制定了新制定了化学药物一般药理学研究技术指导原化学药物一般药理学研究技术指导原则则和和中药、天然药物一般药理学研究技术指中药、
8、天然药物一般药理学研究技术指导原则导原则，将一般药理学定位于安全药理学，纳将一般药理学定位于安全药理学，纳入了安全性评价的范围入了安全性评价的范围一般药理学一般药理学 International Conference on Harmonization of Requirements for Registration Pharmaceuticals for Human Use，即人用药品，即人用药品注册技术规定国际协调会议，简称注册技术规定国际协调会议，简称ICH，由欧共体、，由欧共体、日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管理机构，于理机构，于199
9、0年共同发起，对三方国家人用药年共同发起，对三方国家人用药品注册技术规定的现存差异进行协调的国际协调品注册技术规定的现存差异进行协调的国际协调组织组织 促进了制药企业与药监局的对话和合作促进了制药企业与药监局的对话和合作 公布了公布了GCP、GLP等多个等多个ICH指导原则指导原则 改进和规范了实验技术方法改进和规范了实验技术方法 不仅加强了成员国之间的合作关系，对非成员国产不仅加强了成员国之间的合作关系，对非成员国产生了积极的影响生了积极的影响 一般药理学概念内容与要求内容与要求常见的问题内容与要求内容与要求神经系统神经系统1心血管系统心血管系统2呼吸系统呼吸系统3追加和补充追加和补充4核心
10、组合实验核心组合实验追加和补充的安全药理学研究追加和补充的安全药理学研究v追加的安全药理学研究：除了核心组合实验外，追加的安全药理学研究：除了核心组合实验外，反映受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸反映受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的深入研究系统的深入研究v补充的安全药理学研究：在核心组合实验或重复补充的安全药理学研究：在核心组合实验或重复剂量毒性实验中未对泌尿剂量毒性实验中未对泌尿/肾脏系统、自主神经肾脏系统、自主神经系统、胃肠系统功能进行相关研究，但出于对安系统、胃肠系统功能进行相关研究，但出于对安全性的关注，需要进行的研究全性的关注，需要进行的研究一般药理学的时间安排一般药
11、理学的时间安排v心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统的安全药心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统的安全药理学必须在临床研究前完成理学必须在临床研究前完成v追加追加/补充的安全药理学研究可在申报生产前完补充的安全药理学研究可在申报生产前完成成v药物的安全性评价并不因药物的上市而终止药物的安全性评价并不因药物的上市而终止内容与要求内容与要求生物材料生物材料l可选用：整体动物，离体器官及组织、体外培可选用：整体动物，离体器官及组织、体外培养的细胞、细胞片断、细胞器、受体、离子通养的细胞、细胞片断、细胞器、受体、离子通道、酶等道、酶等l生物材料的选择应注意敏感性、重现性和可行生物材料的选择应注意敏感性、重
12、现性和可行性，以及与人的相关性等因素性，以及与人的相关性等因素l动物选择应与实验方法匹配，同时注意品系、动物选择应与实验方法匹配，同时注意品系、性别和年龄等因素性别和年龄等因素l体内研究尽量采用清醒动物。如果使用麻醉动体内研究尽量采用清醒动物。如果使用麻醉动物，注意麻醉动物的选择和麻醉深度的控制物，注意麻醉动物的选择和麻醉深度的控制内容与要求内容与要求受试物受试物l尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附研制尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附研制单位的检验报告单位的检验报告 原料药的检测报告书原料药的检测报告书 成品药的检测报告书成品药的检测报告书内容与要求内容与要求样本量样本量l实验组的组数及
13、每组动物数的设定，应以能够实验组的组数及每组动物数的设定，应以能够科学合理的解释所获得的实验结果，恰当的放科学合理的解释所获得的实验结果，恰当的放映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则原则内容与要求内容与要求剂量剂量l一般药理学研究剂量设计的一般原则是：至少一般药理学研究剂量设计的一般原则是：至少应设三个剂量，低剂量组应相当于主要药效学应设三个剂量，低剂量组应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为的有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限限l在安全药理学的检测指标未产生不良反应时，在安全药理学的检测指标未产生不良反应时，在限制剂量
14、的情况下，可以采用单一剂量在限制剂量的情况下，可以采用单一剂量 内容与要求内容与要求对照对照l一般可选用溶媒和一般可选用溶媒和/或辅料做对照。如为了说或辅料做对照。如为了说明受试物的特性与已知药物的异同，也可选用明受试物的特性与已知药物的异同，也可选用阳性对照药阳性对照药内容与要求内容与要求给药途径给药途径l整体动物试验，首先应考虑与临床拟用途径一整体动物试验，首先应考虑与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用途径时，分别采用相致。如果有多个临床拟用途径时，分别采用相应的给药途径应的给药途径内容与要求内容与要求给药次数给药次数l一般采用单次给药。但是若主要药效学研究表一般采用单次给药。但是若主要
15、药效学研究表明，该受试物在给药一段时间后才能起效，或明，该受试物在给药一段时间后才能起效，或者重复给药的非临床研究和者重复给药的非临床研究和/或临床研究结果或临床研究结果出现令人关注的安全性问题时，应根据具体情出现令人关注的安全性问题时，应根据具体情况合理设计给药次数况合理设计给药次数 内容与要求内容与要求观察指标观察指标l神经系统：直接观察给药后动物的一般行为表神经系统：直接观察给药后动物的一般行为表现，姿势，步态，有无流涎，肌颤及瞳孔变化。现，姿势，步态，有无流涎，肌颤及瞳孔变化。对用药后动物的行为活动进行定性定量评价，对用药后动物的行为活动进行定性定量评价，以示有无兴奋或抑制作用以示有无
16、兴奋或抑制作用l出现明显的兴奋或抑制现象时，应根据不同药出现明显的兴奋或抑制现象时，应根据不同药物采用不同实验方法测定其对小鼠或大鼠自发物采用不同实验方法测定其对小鼠或大鼠自发活动的影响活动的影响对小鼠自主活动的影响对小鼠自主活动的影响l选取选取KM小鼠小鼠50只，试验前禁食只，试验前禁食16小时，随机分小时，随机分组，每组组，每组10只，雌雄各半，口服给药，各组均按只，雌雄各半，口服给药，各组均按0.1ml/10g体重灌胃给药。给药后体重灌胃给药。给药后60min，将动物，将动物放入鼠跳台避暗自主活动仪活动箱中，适应放入鼠跳台避暗自主活动仪活动箱中，适应5min后，记录后，记录5min小鼠自
17、主活动计数，同时观察给药小鼠自主活动计数，同时观察给药后动物的一般行为表现，有无竖毛、流涎、俯卧、后动物的一般行为表现，有无竖毛、流涎、俯卧、扭体等异常现象扭体等异常现象对小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响对小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响l选取上述小鼠选取上述小鼠50只，雌雄兼用，试验前禁食只，雌雄兼用，试验前禁食4小时，给予正常饮水，给药后小时，给予正常饮水，给药后60min，腹腔注，腹腔注射戊巴比妥钠射戊巴比妥钠36mg/kg，以翻正反射消失到，以翻正反射消失到翻正反射恢复时间计为睡眠时间，睡眠时间超翻正反射恢复时间计为睡眠时间，睡眠时间超过过90分钟者以分钟者以90分钟计，观察对小鼠睡眠时分钟计
18、，观察对小鼠睡眠时间的影响间的影响内容与要求内容与要求观察指标观察指标l心血管系统：测定记录给药前后动物的血压、心血管系统：测定记录给药前后动物的血压、心电，观察心电图的心电，观察心电图的QRS、ST、T波、心率及波、心率及心律的变化心律的变化l在治疗有效剂量出现明显的血压及心电图改变，在治疗有效剂量出现明显的血压及心电图改变，应进行相应整体或离体的分析性试验（如血流应进行相应整体或离体的分析性试验（如血流动力学、离体心脏等），以确定心血管系统的动力学、离体心脏等），以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响变化对主要治疗作用的影响 小猎兔犬小猎兔犬 实验研究中最标准的动物，被实验研究中最标准
19、的动物，被广泛用于生物化学、病理学、广泛用于生物化学、病理学、病毒学、药理学以及肿瘤学等病毒学、药理学以及肿瘤学等基础医学的研究工作中，特别基础医学的研究工作中，特别是制药工业中的各种实验，使是制药工业中的各种实验，使用该犬最多用该犬最多 近年来，上海、北京等地已引近年来，上海、北京等地已引入入Beagle种犬，且饲育繁殖成功种犬，且饲育繁殖成功比格犬比格犬血容量（血容量（%体重）体重）5.68.3心率（次心率（次/分）分）120(100130)心输出量（升心输出量（升/分）分）2.3血压不麻醉（血压不麻醉（mmHg）112（95136）56（4366）耗氧量（毫米耗氧量（毫米3/克活体重）克
20、活体重）580血压戊巴比妥钠麻醉血压戊巴比妥钠麻醉(mmHg)149（108189）100（75122）呼吸频率呼吸频率(次次/分分)18(1137)潮气量（毫升）潮气量（毫升）320(251432)通气量（升通气量（升/分）分）5.21(3.37.4)清醒动物生理信号遥测系统清醒动物生理信号遥测系统 l植入式生理信号无线遥测系统用于长时间测量植入式生理信号无线遥测系统用于长时间测量清醒无束缚的鼠兔猫狗猴鱼等动物的心电、脑清醒无束缚的鼠兔猫狗猴鱼等动物的心电、脑电、体温和血压等生理参数。使用此系统可以电、体温和血压等生理参数。使用此系统可以保证动物在笼内自由活动，不需要麻醉或束缚，保证动物在笼
21、内自由活动，不需要麻醉或束缚，这样测量到的生理信号更能反映自然状态下的这样测量到的生理信号更能反映自然状态下的动物生理状况动物生理状况 l可以用于以下生理参数测量可以用于以下生理参数测量:动脉压，静脉压，动脉压，静脉压，左室压，眼压，膀胱压，肾压左室压，眼压，膀胱压，肾压,心电图心电图,脑电图脑电图,肌电图肌电图,眼电图及体温眼电图及体温清醒动物生理信号遥测系统清醒动物生理信号遥测系统清醒动物生理信号遥测系统清醒动物生理信号遥测系统l系统由植入体系统由植入体(Implant)、接收、接收器器(Receiver)、数据转换器、数据转换器(DEM)和记录分析计算机和记录分析计算机(Dataques
22、t ART)构成构成l系统最多可同时连接系统最多可同时连接400个接收个接收器，完成大规模的试验器，完成大规模的试验新技术的应用新技术的应用l干细胞技术干细胞技术获得具有心室细胞特性的心肌获得具有心室细胞特性的心肌细胞细胞评价药物对心脏离子通道、生物电活评价药物对心脏离子通道、生物电活性及心肌收缩等的影响性及心肌收缩等的影响l建立基于心脏离子通道活性、心室动作电位的建立基于心脏离子通道活性、心室动作电位的数字模型数字模型l采用计算机模拟心脏由基因表达为细胞，再生采用计算机模拟心脏由基因表达为细胞，再生长为整体器官长为整体器官斑马鱼斑马鱼l基因与人类基因的相似度达到基因与人类基因的相似度达到87
23、%l胚胎是透明的，很容易观察到药物对其体内器胚胎是透明的，很容易观察到药物对其体内器官的影响官的影响 l雌性斑马鱼可产卵雌性斑马鱼可产卵200枚，胚胎在枚，胚胎在24小时内就小时内就可发育成形可发育成形 斑马鱼斑马鱼l斑马鱼模式生物的使用正逐渐拓展和深入到生斑马鱼模式生物的使用正逐渐拓展和深入到生命体的多种系统命体的多种系统 l应用于小分子化合物的大规模新药筛选应用于小分子化合物的大规模新药筛选 l我国斑马鱼相关研究还比较落后我国斑马鱼相关研究还比较落后l国家斑马鱼模式动物国家斑马鱼模式动物南方中心南方中心和北方中心和北方中心 内容与要求内容与要求观察指标观察指标l呼吸系统：观察给药前后呼吸的
24、频率及幅度呼吸系统：观察给药前后呼吸的频率及幅度l在治疗有效剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，在治疗有效剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应整体或离体的分析性试验（如呼吸应进行相应整体或离体的分析性试验（如呼吸中枢抑制试验、膈肌膈神经试验等），以确定中枢抑制试验、膈肌膈神经试验等），以确定药物对呼吸系统的影响药物对呼吸系统的影响内容与要求内容与要求追加的安全药理学研究追加的安全药理学研究l追加的安全药理学研究：根据药物的药理性质追加的安全药理学研究：根据药物的药理性质和化学类型，估计可能出现的不良反应。如果和化学类型，估计可能出现的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能对已
25、有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性，此时应做进一步追加的安全影响人的安全性，此时应做进一步追加的安全药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入的研究和呼吸系统进行深入的研究l中枢神经系统：观察药物对行为药理、学习记中枢神经系统：观察药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等的或电生理等的影响影响l心血管系统：观察药物对心输出量、心肌收缩心血管系统：观察药物对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等心血管功能的影响，并探讨作用、血管阻力等心血管功能的影响，并探讨其作用机制其作用机制l呼吸
26、系统：观察药物对气道阻力、肺动脉压力、呼吸系统：观察药物对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等的影响血气分析等的影响内容与要求内容与要求追加的安全药理学研究追加的安全药理学研究l补充的安全药理学研究：是评价受试药物对中补充的安全药理学研究：是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经系官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经系统、统、胃肠道系统和其它器官组织的研究胃肠道系统和其它器官组织的研究内容与要求内容与要求补充的安全药理学研究补充的安全药理学研究l泌尿系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比泌尿系统：
27、观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测l自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率的影响和对心血管反应、压力反射和心率的影响l胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃
28、液分泌胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定外回肠收缩等指标的测定内容与要求内容与要求补充的安全药理学研究补充的安全药理学研究可免做一般药理学的药物可免做一般药理学的药物l体内血药浓度低或其它组织器官分布很少的局体内血药浓度低或其它组织器官分布很少的局部用药部用药l只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不包括具有新的作用机制的此类药物包括具有新的作用机制的此类
29、药物一般药理学概念内容与要求常见的问题常见的问题一般药理学研究常见问题分析一般药理学研究常见问题分析（一）试验项目不齐全、观察指标不全面（一）试验项目不齐全、观察指标不全面中枢神经系统：仅进行一般状态的观察；中枢神经系统：仅进行一般状态的观察；心血管系统：指标不全，无法对心电图的心血管系统：指标不全，无法对心电图的影响进行评价；影响进行评价；呼吸系统：只观察呼吸频率而无呼吸节律呼吸系统：只观察呼吸频率而无呼吸节律我国一般药理学研究中的问题我国一般药理学研究中的问题（二）剂量设计不合理（二）剂量设计不合理剂量设计过低剂量设计过低剂量设计过少剂量设计过少我国一般药理学研究中的问题我国一般药理学研究
30、中的问题（三）试验动物及动物数不合理（三）试验动物及动物数不合理采用大鼠和猫进行对心血管和呼吸系统的采用大鼠和猫进行对心血管和呼吸系统的影响试验影响试验动物数偏少动物数偏少我国一般药理学研究中的问题我国一般药理学研究中的问题（四）试验方法不尽合理（四）试验方法不尽合理给药途径不合理给药途径不合理观察时间不合理观察时间不合理我国一般药理学研究中的问题我国一般药理学研究中的问题（五）忽视与其他研究之间的关联性（五）忽视与其他研究之间的关联性一般药理学是药物安全性评价的一部分，一般药理学是药物安全性评价的一部分，它与其他研究如药效、急毒、长毒以及临它与其他研究如药效、急毒、长毒以及临床应用之间有着密
31、切的关联性，它与其他床应用之间有着密切的关联性，它与其他研究有相互映证、相互补充的作用。研究有相互映证、相互补充的作用。与国际的差距与国际的差距没有采用清醒动物和遥测技术记录药物对没有采用清醒动物和遥测技术记录药物对清醒状态下动物重要生命器官功能的影响。清醒状态下动物重要生命器官功能的影响。研究指标也比较简单研究指标也比较简单没有按照没有按照GLP的原则进行实验的原则进行实验小结新药临床前药理评价工作在完成主要药效研究的新药临床前药理评价工作在完成主要药效研究的同时应完成一般药理研究同时应完成一般药理研究通过一般药理研究可以了解新药的全面药理作用，通过一般药理研究可以了解新药的全面药理作用，做到药尽其用。同时也是为全面开展毒性研究作做到药尽其用。同时也是为全面开展毒性研究作准备，而且它本身也是全面毒性评价的重要组成准备，而且它本身也是全面毒性评价的重要组成部分。因此，现在各国有关新药评价的技术要求部分。因此，现在各国有关新药评价的技术要求均把一般药理研究作为新药临床前药理评价必需均把一般药理研究作为新药临床前药理评价必需完成的项目完成的项目
