1、风湿免疫性疾病风湿免疫性疾病简介及部分治疗药物新进展简介及部分治疗药物新进展朗生医药医学部朗生医药医学部-2009-2009-仁济讲课仁济讲课目录目录n第一部分：风湿病简介及用药第一部分：风湿病简介及用药n第二部分：来氟米特、帕夫林在风湿病中的应用第二部分：来氟米特、帕夫林在风湿病中的应用第一部分：风湿病一什么是风湿病二风湿病特点及诊断三风湿病治疗原则四风湿病治疗药物一、风湿免疫性疾病简介 定定 义义风湿性疾病以往曾被称为胶原病和结缔组织病，是泛风湿性疾病以往曾被称为胶原病和结缔组织病，是泛指影响指影响骨、关节及其周围软组织如肌肉、肌腱、滑囊、骨、关节及其周围软组织如肌肉、肌腱、滑囊、筋膜筋膜
2、等的一组疾病，与机体的免疫学异常有关，是属等的一组疾病，与机体的免疫学异常有关，是属于自身免疫性疾病。于自身免疫性疾病。结缔组织广泛分布，包括真皮结缔组织广泛分布，包括真皮层、血管、淋巴管、骨和血液等，层、血管、淋巴管、骨和血液等，遍及全身，所以类风湿关节炎、红遍及全身，所以类风湿关节炎、红斑狼疮的病变累及的范围很广，出斑狼疮的病变累及的范围很广，出现的临床表现也是多种多样的。目现的临床表现也是多种多样的。目前人们发现，这类疾病还可侵犯肌前人们发现，这类疾病还可侵犯肌肉组织、神经组织等，已超出了结肉组织、神经组织等，已超出了结缔组织的范围所以结缔组织病这一缔组织的范围所以结缔组织病这一词现在已
3、改称为风湿病。词现在已改称为风湿病。风湿病命名风湿病命名免疫紊乱免疫紊乱环境因素环境因素遗传因素遗传因素风湿免疫性病疾病风湿免疫性病疾病风湿病病因风湿病病因主要疾病名称主要疾病名称弥漫性结缔组织病弥漫性结缔组织病SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎、血管炎脊柱关节病脊柱关节病AS、Reiter综合征、银屑病关节炎、炎症综合征、银屑病关节炎、炎症 肠肠病关节炎病关节炎退行性变退行性变OA晶体性晶体性痛风、假性痛风痛风、假性痛风感染因子相关性感染因子相关性反应性关节炎、风湿热反应性关节炎、风湿热其它其它纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症等纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症等风湿性疾病的范畴
4、和分类风湿性疾病的范畴和分类靶器官病变靶器官病变炎症性炎症性非炎症性非炎症性OA关节软骨变性关节软骨变性SSc 皮下纤维组织增生皮下纤维组织增生RA滑膜炎滑膜炎AS附着点炎附着点炎pSS唾液腺炎、泪腺炎唾液腺炎、泪腺炎PM/DM肌炎肌炎SLE小血管炎小血管炎痛风痛风关节腔炎症关节腔炎症血管炎血管炎大、中、小动脉和静脉炎大、中、小动脉和静脉炎风湿病的病理特点风湿病的病理特点关节关节 RA AS OA 痛风痛风 SLE起病起病 缓缓 缓缓 缓缓 急骤急骤 不定不定首发首发 PIP、MCP 膝、髋膝、髋 膝、腰、膝、腰、大拇趾大拇趾 手关节或手关节或 腕腕 踝踝 DIP 其它部位其它部位痛性质痛性质
5、 持续性持续性 休息后休息后 活动后活动后 痛剧烈痛剧烈 不定不定 休息后加重休息后加重 加重加重 加重加重 夜间重夜间重肿性质肿性质 软组织软组织 软组织软组织 骨性肥大骨性肥大 红、肿红、肿 少数少数 为主为主 为主为主 热热畸形畸形常见影响功能常见影响功能 多见于髋多见于髋 小部分小部分 少见少见 偶见偶见演变演变对称性对称性 多关节炎多关节炎 负重关节负重关节 反复发作反复发作下肢大关节炎下肢大关节炎 症状明显症状明显 单关节炎单关节炎脊柱炎脊柱炎/罕见罕见 必有必有 腰椎增生腰椎增生 无无 无无 骶髂关节炎骶髂关节炎 功能受限功能受限 唇样变唇样变不同不同CTDCTD肾病变的特点肾病
6、变的特点肾小球肾小球肾小管肾小管 肾小动脉肾小动脉 肾动脉肾动脉 药物性或淀粉样变药物性或淀粉样变SLEpSSSSc大动脉炎大动脉炎 RAWegenerSLEPANPAN pSS显微镜下显微镜下白塞病白塞病 AS PAN过敏性紫癜过敏性紫癜风湿免疫性疾病特点风湿免疫性疾病特点5D5D Discomfort 痛苦痛苦 Disability 残疾残疾 Drug toxicity 药物中毒药物中毒 Death 死亡死亡 Dollar lost 经济损失经济损失风湿病的实验室检查风湿病的实验室检查一、一般性检测对风湿病的确诊很有帮助一般性检测对风湿病的确诊很有帮助二、特异性检查二、特异性检查包括血清自
7、身抗体、关节液和补体水平包括血清自身抗体、关节液和补体水平自身抗体在风湿病学中的意义自身抗体在风湿病学中的意义一、自身抗体的定义：一、自身抗体的定义：以自身组织成分为靶抗原而出现的相应抗体。以自身组织成分为靶抗原而出现的相应抗体。二、自身抗体的意义：二、自身抗体的意义：是自身免疫病的标记是自身免疫病的标记 有助于弥漫性结缔组织病（有助于弥漫性结缔组织病（CTDCTD）的诊断和鉴别诊断）的诊断和鉴别诊断 判断疾病的活动性判断疾病的活动性 预测疾病的预后预测疾病的预后1 1、抗核抗体抗核抗体IFANA(IFANA(间接免疫荧光抗核抗体检测间接免疫荧光抗核抗体检测)：筛选试验：筛选试验对流免疫电泳（
8、对流免疫电泳（CIECIE）：特异性检测）：特异性检测 抗抗SmSm,RNP,SSA,SSB,RNP,SSA,SSB抗体抗体免疫印迹方法（免疫印迹方法（IBTIBT）：特异性检测）：特异性检测 七种标记性抗体，抗七种标记性抗体，抗SmSm,RNP,SSA,RNP,SSA,SSB,scl-70,Jo-1,SSB,scl-70,Jo-1,抗核糖体抗体抗核糖体抗体放射免疫法检测抗放射免疫法检测抗ds-DNA(farrds-DNA(farr assay)assay)自自 身身 抗抗 体体是针对是针对IgG FcIgG Fc端上抗原决定簇的特异性抗体；目前临床上端上抗原决定簇的特异性抗体；目前临床上检测
9、检测RFRF常用的是乳胶凝集试验常用的是乳胶凝集试验,约约80%80%的成人的成人RARA中可检出中可检出IgMIgM型型RFRF。RFRF阳性可见于阳性可见于SLESLE，SSSS，以及其他非风湿性疾病如细菌性心，以及其他非风湿性疾病如细菌性心内膜炎或正常人内膜炎或正常人5%5%等。等。RFRF虽无特异性，但是在虽无特异性，但是在RARA中，高滴度的中，高滴度的RFRF往往伴有更严重往往伴有更严重的活动性关节病变，皮下结节，更多的关节外表现。的活动性关节病变，皮下结节，更多的关节外表现。2.2.类风湿因子类风湿因子(RF)(RF)3.3.抗中性粒细胞抗中性粒细胞胞浆抗体胞浆抗体(ANCA)(
10、ANCA)对血管炎尤其是对血管炎尤其是WegenerWegener肉芽肿的诊断及其活动性有帮助。肉芽肿的诊断及其活动性有帮助。C CANCA(ANCA(胞浆型胞浆型):):抗原为丝氨酸蛋白酶抗原为丝氨酸蛋白酶,与与WegenerWegener肉芽肉芽肿，肿，Churg-StraussChurg-Strauss综合征有关。综合征有关。P-ANCA(P-ANCA(核周型核周型)：抗原为髓过氧化酶：抗原为髓过氧化酶,与结节性多动脉与结节性多动脉 炎，新月形肾炎，炎，新月形肾炎，RA,SLERA,SLE等有关。等有关。4 4、抗磷脂抗体、抗磷脂抗体ELISAELISA方法检测抗心磷脂抗体方法检测抗心磷
11、脂抗体;目前临床应用的包括：抗心脂抗体、狼疮抗凝物、假目前临床应用的包括：抗心脂抗体、狼疮抗凝物、假阳性梅毒反应等阳性梅毒反应等;与血小板减少、狼疮脑病、血管栓塞、习惯性自发性与血小板减少、狼疮脑病、血管栓塞、习惯性自发性 流产有关。流产有关。特异性较强的自身抗体特异性较强的自身抗体有助于有助于CTDCTD的诊断和鉴别诊断的诊断和鉴别诊断 抗抗SmSm系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（SLESLE）抗抗Scl-70Scl-70系统性硬化症系统性硬化症 抗抗SSA/SSBSSA/SSB 干燥综合征干燥综合征 抗抗CCPCCP类风湿关节炎类风湿关节炎（聚角蛋白微丝蛋白）（聚角蛋白微丝蛋白）抗体滴度的高
12、低有助判断疾病活动性抗体滴度的高低有助判断疾病活动性 抗双链抗双链DNADNA SLE SLE cANCAcANCA Wegener Wegener肉芽肿肉芽肿 aCLaCLSLESLE、磷脂抗体综合征、磷脂抗体综合征 RFRF 类风湿关节炎类风湿关节炎预测疾病的预后及临床亚型预测疾病的预后及临床亚型 抗抗Jo-1Jo-1皮肌炎合并肺间质病变皮肌炎合并肺间质病变 抗抗Scl-70Scl-70弥漫性系统性硬化弥漫性系统性硬化 抗抗rRNPrRNP狼疮脑病狼疮脑病 一定程度上反应关节滑膜炎症及导致炎症性反应的可能一定程度上反应关节滑膜炎症及导致炎症性反应的可能,原因如原因如尿酸盐结晶、尿酸盐结晶、
13、焦磷酸盐结晶和细菌的存在。焦磷酸盐结晶和细菌的存在。非炎性关节液：非炎性关节液：WBC2000WBC=20000WBC=2000010106 6/L,NB/L,NB占占70%70%；化脓性关节液不仅外观呈浓；化脓性关节液不仅外观呈浓性且性且WBCWBC更高。更高。细菌培养（）化脓性关节炎。细菌培养（）化脓性关节炎。关节滑液检查关节滑液检查补补 体体 测定血清总补体测定血清总补体CHCH5050、C C3 3、C C4 4有助于对和血管炎的诊断、活有助于对和血管炎的诊断、活性和治疗后疗效反应的判定。性和治疗后疗效反应的判定。在在SLE SLE 时时CHCH5050的降低往往伴有的降低往往伴有C
14、C3 3、C C4 4的低下。的低下。除除SLESLE外其他外其他CTDCTD出现补体水平降低者少见。出现补体水平降低者少见。X X线检查：线检查：有助于各种有助于各种关节炎的诊断、鉴别诊断、疾病严重关节炎的诊断、鉴别诊断、疾病严重性分期、药物疗效的判断等。性分期、药物疗效的判断等。CTCT：多用与骶髂关节炎的检查，以除外早期强直性脊柱炎；：多用与骶髂关节炎的检查，以除外早期强直性脊柱炎；MRIMRI：对脑病、脊髓炎、骨坏死、软组织脓肿、肌炎急性期：对脑病、脊髓炎、骨坏死、软组织脓肿、肌炎急性期的诊断有帮助。的诊断有帮助。血管造影：对疑有血管炎者有帮助，血管造影：对疑有血管炎者有帮助，影像学检
15、查影像学检查狼疮带狼疮带(LBT)(LBT)SLESLE类风湿结节类风湿结节RARA唇腺活检唇腺活检SSSS关节滑膜的活检对不同病因所致的关节炎关节滑膜的活检对不同病因所致的关节炎肾脏活检肾炎的分型肾脏活检肾炎的分型病病 理理治疗目的：控制和预防关节破坏、功能丧失，减轻症状，提高生活质量 （2002年ACR治疗指南）治疗原则：早期诊断、早期治疗、规范治疗、长程治疗（早期、规范、长程）同时要坚持个体化方案药物选择原则：安全、有效、经济、简便1 1类风湿关节炎诊治指南(草案)-中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志,2003,7(4):250-254三、风湿免疫性疾病治疗风湿免疫性疾病治疗用药风
16、湿免疫性疾病治疗用药lNSAIDsNSAIDsl激素激素lDMARDsDMARDsl植物药植物药l免疫生物制剂免疫生物制剂治疗目的：治疗目的：1 1、改善症状对症处理、改善症状对症处理 2 2、改善病情延缓病情、改善病情延缓病情常用非甾体类抗炎药（常用非甾体类抗炎药（NSAIDNSAIDS S）常用非甾体类抗风湿药（常用非甾体类抗风湿药（NSAIDNSAIDS S）机制：目前的机制：目前的NSAIDs花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素保护胃肠道粘膜保护胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛炎症和疼痛抗炎抗炎止痛止痛胃肠道毒性胃肠道毒性肾毒性肾毒性目前的目
17、前的NSAIDs环氧化酶（环氧化酶（Cyclooxygenase,coxCyclooxygenase,cox）新概念）新概念 COX-1COX-1体质酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化体质酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能等正常生理功能 COX-2COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PGPG升高升高而导致：而导致：急性炎症：血管改变，组织损伤急性炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖细胞增殖 特异性特异性COX-1COX-1
18、抑制剂：抑制剂：定义：临床观察不到定义：临床观察不到COX-2COX-2抑制效果的药物抑制效果的药物目前仅有小剂量阿斯匹林列入此类目前仅有小剂量阿斯匹林列入此类 非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs：定义：在生物或临床指标中都不能显示对定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1COX-1和和COX-2COX-2抑制程度的差异抑制程度的差异如双氯芬酸，布洛芬、消炎痛、奈普生等如双氯芬酸，布洛芬、消炎痛、奈普生等 NSAIDsNSAIDs分类分类The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-302 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂：抑制剂：定
19、义：在抗炎镇痛浓度抑制定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2COX-2，不抑制，不抑制COX-1COX-1，然而，然而在高浓度时也可能对在高浓度时也可能对COX-1COX-1有抑制作用有抑制作用通常有通常有2-1002-100倍的倍的COX-2COX-2选择性选择性如美洛昔康如美洛昔康必须有临床指标支持。若仅有实验室指标，则依然被列必须有临床指标支持。若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性为非选择性NSAIDNSAID，如尼美舒利。，如尼美舒利。NSAIDsNSAIDs分类分类The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-302 特异性特异性COX-2CO
20、X-2抑制剂：抑制剂：定义：最大治疗剂量下仍不出现定义：最大治疗剂量下仍不出现COX-1COX-1受抑制的临床表受抑制的临床表现现试管内对试管内对COX-2COX-2的抑制超过对的抑制超过对COX-1COX-1抑制的抑制的100100倍以上倍以上种类种类Celebrex(Celecoxib)(塞来昔布塞来昔布)Dynastat(Parecoxib)(帕瑞考昔帕瑞考昔)Arcoxia(etoricoxib)(艾托考昔艾托考昔)Prexige(lumiracoxib)(罗美昔布罗美昔布)Vioxx(Refecoxib)(罗非昔布罗非昔布)Bextra(Valdecoxib)(伐地昔布伐地昔布)“特
21、异性特异性”这个概念是否真正存在还有待于研究这个概念是否真正存在还有待于研究 NSAIDsNSAIDs分类分类安全性问题安全性问题 2005年4月7日FDA关于非甾体抗炎药的附加条例2005 年2月16-18日日FDA 关于关于COXCOX2-心血管风险的讨论20042004 年1212月月2020日日FDA 关于西乐葆DTC 推广声明20042004 年1212月1717日FDA 发布西乐葆增加CV 不良事件警示2004年年9月30日日MSD万络退出市场1 1、抑制正常部位的、抑制正常部位的COX-1COX-1出现胃粘膜及肾脏等损伤出现胃粘膜及肾脏等损伤2 2、抑制炎症损伤部位、抑制炎症损伤
22、部位COX-2COX-2出现心血管风险出现心血管风险3 3、两种或以上、两种或以上NSAIDsNSAIDs同时服用：疗效不叠加，而不良反同时服用：疗效不叠加，而不良反应增多。应增多。因此临床治疗主张不同作用机理的药物联合应用以起到因此临床治疗主张不同作用机理的药物联合应用以起到 协同起效的作用。协同起效的作用。NSAIDsNSAIDs治疗风险治疗风险糖皮质激素（糖皮质激素（GSGS）具有较强的抗炎作用和弱的免疫具有较强的抗炎作用和弱的免疫抑制作用抑制作用，此类药物是强力的抗，此类药物是强力的抗炎、抗过敏药物，但不能根治疾炎、抗过敏药物，但不能根治疾病。病。激素的副作用激素的副作用水、盐、糖、蛋
23、白质及脂肪、矿水、盐、糖、蛋白质及脂肪、矿 物质代谢紊乱，易引起高血压、糖物质代谢紊乱，易引起高血压、糖 尿病等疾病尿病等疾病减弱机体抵抗力减弱机体抵抗力,易感染易感染阻碍组织修复，延缓组织愈合阻碍组织修复，延缓组织愈合 不能阻止关节破坏，不能改善不能阻止关节破坏，不能改善 病变的发展病变的发展因此一旦病情稳定，应逐步减量直至因此一旦病情稳定，应逐步减量直至停用停用糖皮质激素用法糖皮质激素用法l l 小量小量 40mg/日日 强的松强的松 疾病活动期疾病活动期l l冲击量冲击量 1000mg/日日 甲基强的松龙甲基强的松龙 病情危重病情危重 强调小剂量应用，尽早减量强调小剂量应用，尽早减量 不
24、应单用激素而不用不应单用激素而不用DMARDsDMARDs 建议在应用激素时加用钙及维生素建议在应用激素时加用钙及维生素D D 激素可否作为起始治疗意见并不统一激素可否作为起始治疗意见并不统一 严格掌握适应症，防止滥用严格掌握适应症，防止滥用慢作用抗风湿药慢作用抗风湿药(slow acting anti-rheumatic drug,SAARD)(slow acting anti-rheumatic drug,SAARD)或或改变病情药物改变病情药物(Disease modifying anti-Rheumatic Drug,DMARD(Disease modifying anti-Rheum
25、atic Drug,DMARD)通过抑制免疫反应过程中的不同环节发挥其抗风湿作用通过抑制免疫反应过程中的不同环节发挥其抗风湿作用共同特点是起效慢，但停药后作用的消失亦慢。共同特点是起效慢，但停药后作用的消失亦慢。尽早使用，以防关节破坏尽早使用，以防关节破坏改变病情药物改变病情药物(DMARDs(DMARDs)常用DMARDs药物药物起效时间（月）起效时间（月）常用剂量常用剂量mgmg给药途径给药途径甲氨蝶呤甲氨蝶呤1-21-27.5-157.5-15每周每周口服口服/肌肉注射肌肉注射/静脉滴注静脉滴注柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶1-21-210001000每日每日2-32-3次次口服口服来氟米特来氟米
26、特1-21-210-2010-20每日每日1 1次次口服口服氯喹氯喹2 24 4250250每日每日1 1次次口服口服羟氯喹羟氯喹2 24 4200200每日每日1 12 2次次口服口服金诺芬金诺芬4 46 63 3每日每日1 12 2次次口服口服硫唑嘌呤硫唑嘌呤2 23 350-15050-150每日每日1 1次次口服口服青霉胺青霉胺3 36 6250-750250-750每日每日1 1次次口服口服Etanercept几天几天3 3个月个月25mg Biw25mg Biw皮下注射皮下注射Infliximab几天几天4 4个月个月3 310mg/8w10mg/8w静注静注DMARDsDMARD
27、s药物临床应用特点药物临床应用特点 本类药物虽能缓解病情，但控制风湿病进展的作用尚不理本类药物虽能缓解病情，但控制风湿病进展的作用尚不理想，并不能治愈它们；如虽可缓解，但仍有很强的复发性，想，并不能治愈它们；如虽可缓解，但仍有很强的复发性，也不能完全阻止的关节软骨和骨的破坏。也不能完全阻止的关节软骨和骨的破坏。此类药物毒性较大，长期服用要注意对血象、肝、肾、性此类药物毒性较大，长期服用要注意对血象、肝、肾、性腺细胞的不良反应，应用时要密切监测。腺细胞的不良反应，应用时要密切监测。名称名称用法用量用法用量毒性反应毒性反应雷公藤雷公藤雷公藤多甙雷公藤多甙30-30-60mg/d60mg/d，分，分
28、3 3次饭后次饭后服用。服用。主要不良反应是主要不良反应是性腺抑制性腺抑制，导致精子生，导致精子生成减少男性不育和女性闭经。成减少男性不育和女性闭经。青藤碱青藤碱青藤碱青藤碱20mg20mg，每日，每日3 3次，饭前口服，每次，饭前口服，每次次1 14 4片。片。常见不良反应有常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹皮肤瘙痒、皮疹等过敏等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。反应，少数患者出现白细胞减少。白芍总甙白芍总甙常用剂量为常用剂量为600mg600mg，每日每日2-32-3次。次。毒副作用小，其不良反应有大便次数增毒副作用小，其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。多，轻度腹痛，纳差等。常用植物药
29、常用植物药 靶分子免疫治疗：针对免疫细胞，免疫细靶分子免疫治疗：针对免疫细胞，免疫细胞受体，细胞因子等的治疗胞受体，细胞因子等的治疗 如益赛普等如益赛普等 免疫净化与重建免疫净化与重建免疫生物治疗第二部分：部分治疗药物新进展1.1.来氟米特临床应用进展来氟米特临床应用进展2.2.帕夫林帕夫林-风湿免疫病基础用药风湿免疫病基础用药LEFLEF研究新进展研究新进展1.基础研究基础研究2.临床研究临床研究 LEF治疗治疗RA的优势的优势 联合用药的价值联合用药的价值 风湿病适应症的拓展风湿病适应症的拓展 临床用药方案的新理念临床用药方案的新理念背背 景景 1978年年 德国德国Hoechst公司专利
30、公司专利 1998年年 美国批准上市的美国批准上市的Arava(法国法国Aventis)1999年年 欧洲批准上市。用于治疗类风湿关节炎欧洲批准上市。用于治疗类风湿关节炎 2002年年 国内同类产品上市国内同类产品上市 2005年年 国家一类新药妥抒上市国家一类新药妥抒上市来氟米特（来氟米特（Leflunomide,LEFLeflunomide,LEF）药物大概起效时间常用维持剂量柳氮磺胺吡啶1-3个月1,000 mg 每天23次氨甲蝶呤1-2个月口服 7.5-20 mg/周;也可注射7.5-20 mg/周Etanercept数日-12周皮下注射，25 mg每周2次 Infliximab加口服
31、或皮下注射MTX数日-4个月每8周3-10 mg IV或每4周 3-5 mg IV硫唑嘌呤2-3个月50-150 mg/日D-青霉胺3-6个月250-750 mg/日金制剂，口服4-6个月3 mg每天2次金制剂，肌肉注射3-6个月每2-4周 25-50 mg 肌注四环素1-3个月100 mg 每天2次环孢素2-4个月2.5-4 mg/kg/day来氟米特的得到世界权威组织的认可，临床应用日益广泛来氟米特的得到世界权威组织的认可，临床应用日益广泛来氟米特的作用机制来氟米特的作用机制 抑制淋巴细胞的活化、增殖及分化抑制淋巴细胞的活化、增殖及分化（二）（二）抗炎作用抗炎作用 抑制炎症介质的合成和释放
32、抑制炎症介质的合成和释放降低炎症介质降低炎症介质TNF及及IL-1的产生的产生来氟米特的作用机理来氟米特的作用机理二氢乳氢酸脱氢酶抑制二氢乳酸脱氢酶抑制二氢乳酸脱氢酶影响嘧啶的从头合成影响嘧啶的从头合成LEFLEF抑制抑制RARA患者血清患者血清MMP-9MMP-9的活性及的活性及COMPCOMP蛋白的释放蛋白的释放Clinical and Experimental Rheumatology 2006;24:155-60P0.01P0.01P0.01P0.01P0.04P0.04N=36N=36LEFLEF治疗治疗6 6个月个月LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的释放 LEF
33、可能通过抑制基质金属蛋白可能通过抑制基质金属蛋白-9(MMP-9)和软和软骨寡聚基质蛋白骨寡聚基质蛋白(COMP)的活性，来减慢关节破的活性，来减慢关节破坏。坏。LEF显著降低血清淀粉样蛋白酶显著降低血清淀粉样蛋白酶A(SAA)，提示，提示LEF能减低炎症反应。能减低炎症反应。Clinical and Experimental Rheumatology 2006;24:155-60LEF研究新进展1.基础研究基础研究2.临床研究临床研究 LEF治疗治疗RA的优势的优势 联合用药的价值联合用药的价值 风湿病适应症的拓展风湿病适应症的拓展 临床用药方案的新理念临床用药方案的新理念l与与MTX比较比
34、较 ACR20l11 medical centers in USAl253 patientslLef n=98lMTX n=101l24 monthsLEFLEF与与MTXMTX治疗治疗RARA比较的研究比较的研究随着治疗时间的延长，随着治疗时间的延长，LEFLEF治疗治疗RARA的优越性日益凸显的优越性日益凸显LEFLEF治疗治疗RARA长期应用的有效性以及安全性研究长期应用的有效性以及安全性研究LEFLEF长期应用不产生药物耐受性，长期应用效果佳长期应用不产生药物耐受性，长期应用效果佳Rheumatol Int(2007)27:641-6476 6个月，个月，7878例例只有对只有对MTX
35、MTX无效无效的患者才入组的患者才入组LEFLEF或者或者Rheumatol Int(2007)27:641-647n 总体：总体：三组治疗前后各指标均明显改善（三组治疗前后各指标均明显改善（P0.001)n 晨僵晨僵(h)、VAS(mm)、CRP(mg/l):三组间无显著性差异三组间无显著性差异(p=ns)n 疼痛关节数、疼痛关节数、HAQ、肿胀关节数、肿胀关节数、ESR、DAS28：LEF、MTX vs TNF-blocker+MTX:P0.001，p0.05 对对MTX无效的无效的RA患者，患者，LEF仍然有效。仍然有效。减低减低RA活动性上，部分能达到生物制剂活动性上，部分能达到生物制
36、剂+MTX的的效果。效果。Rheumatol Int(2007)27:641-647比较LEF/SSZ/MTX对活动性RA患者身体功能和生活质量的影响（2 2年，年，N=1865,3N=1865,3个个RCT)RCT)LEF:50%LEF:50%MTX:31%MTX:31%改改善善US301US301The Journal of Rheumatology 2006;33:486-9 p=0.005 p=0.005LEFLEF和和MTXMTX相比相比能明显改善能明显改善HAQHAQ入组患者曾为入组患者曾为SSZ-naive入组患者曾为入组患者曾为MTX-naiveSSZ:37%LEF:32%MT
37、X:37%LEF:46%使用过使用过SSZSSZ和和MTXMTX的患的患者：者：LEFLEF改善改善HAQHAQ的效的效果和果和SSZSSZ、MTXMTX相似相似 结结 论论MN301/303/305MN302/304改善改善改善改善LEF改善生活质量US301US301 从未使用过从未使用过MTXMTX的患者：的患者：LEFLEF和和MTXMTX相比能明显改善相比能明显改善HAQHAQ（p=0.005)p=0.005)使用过使用过SSZSSZ和和MTXMTX的患者：的患者：LEFLEF改善改善HAQHAQ的效果和的效果和SSZSSZ、MTXMTX相似相似 LEFLEF组在全身疼痛、活力和情感
38、方面比组在全身疼痛、活力和情感方面比MTXMTX组能显著改善组能显著改善生活质量（生活质量（P0.05)P0.05)LEF改善肢体功能和生活质量LEF研究新进展1.基础研究基础研究2.临床研究临床研究 LEF治疗治疗RA的优势的优势 联合用药的价值联合用药的价值 风湿病适应症的拓展风湿病适应症的拓展 临床用药方案的新理念临床用药方案的新理念LEF+MTX联合治疗活动性RA的疗效观察Kremer etal.Ann.Intern.Med.2002,137(9):726-7332424周周 2020个中心个中心 随机双盲临床观察随机双盲临床观察LEF+MTXLEF+MTX联合治疗联合治疗活动性活动性
39、RARA疗效显著疗效显著优于单独使用优于单独使用MTXMTX。耐受性良好耐受性良好在适当的肝酶和血在适当的肝酶和血 象监测下可以安全应象监测下可以安全应用。用。P0.001P100IU/mLRF100IU/mL，且，且X X线分期线分期II期患者在治疗后期患者在治疗后6 6个月、个月、1212个月的疗效比较二联组显著优于三联组；个月的疗效比较二联组显著优于三联组；4.4.所有患者耐受性好，不良事件发生率无显著性差异。所有患者耐受性好，不良事件发生率无显著性差异。结结 果果结 论 两种联合用药方案均安全有效两种联合用药方案均安全有效 MTX+LEF二联组起效更早二联组起效更早 对血清对血清RF1
40、00IU/mL，且，且X线分期线分期I期患者期患者 疗效优于三联组。疗效优于三联组。CsA:2.5-5mg/kg/dCsA:2.5-5mg/kg/dLEF:20mg/dLEF:20mg/d，无负荷量，无负荷量The Journal of Rheumatology 2006;33:486-9p=0.0112个月，个月，106例例 效果、耐受性和安全性好，提供新的解决方案效果、耐受性和安全性好，提供新的解决方案p=0.01P=nsLEFLEF研究新进展研究新进展1.基础研究基础研究2.临床研究临床研究 难治性难治性RA的有效性的有效性 联合用药的价值联合用药的价值 风湿病适应症的拓展风湿病适应症的
41、拓展 临床用药方案的新理念临床用药方案的新理念 斑块性牛皮癣伴活动性银屑病关节炎患者斑块性牛皮癣伴活动性银屑病关节炎患者190例（至少例（至少3%皮肤受损，伴活动性皮肤受损，伴活动性PsA）给药方案：给药方案：LEF组：组：n=95 100mgx3d，20mg/d，24周周 安慰剂组：安慰剂组：n=91 评价指标：评价指标：银屑病关节炎反应标准（银屑病关节炎反应标准（PsARC）、关节和皮肤有效性、）、关节和皮肤有效性、安全性、生活质量评估安全性、生活质量评估Arthritis Rheum.2004 Jun;50(6):1939-50.LEF治疗银屑病、银屑病关节炎的观察一项对一项对TOPOS
42、 TOPOS 研究资料的深入分析研究资料的深入分析LEF治疗PsA和斑块型银屑病Dermatology.2006;212(3):238-49观察指标观察指标LEF组组 安慰剂安慰剂组组P银屑病关节炎反应标准（银屑病关节炎反应标准（PsARC）58.9%29.7%0.0001银屑病面积严重指数银屑病面积严重指数(PASI50)30.3%18.9%=0.05靶皮损反应靶皮损反应46.4%25.3%=0.004皮肤关节联合反应皮肤关节联合反应27.2%8.9%=6，强的松用量，强的松用量0.052.2.A A、B B组患者各项指标组患者各项指标(尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐
43、、SLEDAI)SLEDAI)治治 疗后均有明显改善疗后均有明显改善,但组间比较差异无统计学意义。但组间比较差异无统计学意义。1.1.结结 论论1.LEF1.LEF联合激素用于活动性增殖型狼疮肾炎诱导联合激素用于活动性增殖型狼疮肾炎诱导 缓解期治疗疗效明显，和缓解期治疗疗效明显，和CTXCTX相当。相当。2.2.患者耐受性好。患者耐受性好。N=20,Bath AS Disease Activity Index(BASDAI)3 给药方案：给药方案：100mg3d,20mg/d维持维持,6个月个月 评价指标评价指标:BASDI、BASFI、BASMI、病人和医生整体评、病人和医生整体评估、外周关
44、节评估、生活质量、整体疼痛、估、外周关节评估、生活质量、整体疼痛、CRP 结果结果:1.BASDI、BASFI、BASMI、病人和医生整体评估、生活质、病人和医生整体评估、生活质量量 CRP都无显著改善。都无显著改善。2.10个伴周围关节炎的患者，炎性关节数目显著减少，个伴周围关节炎的患者，炎性关节数目显著减少，从从1.7减少到减少到12周的周的0.9(P=0.034)和和24周周0.2(p=0.039)。LEFLEF治疗活动性强直性脊柱炎治疗活动性强直性脊柱炎Ann Rheum Dis.2005 Jan;64(1):124-6.Ann Rheum Dis.2005 Jan;64(1):124
45、-6.结结 果果LEF对伴有周围关节炎的活动性对伴有周围关节炎的活动性AS，能有效改善关节炎症状，能有效改善关节炎症状LEF的其他适应症 JRAJRA 中华儿科杂志中华儿科杂志 20032003年年 6 6月月4141卷卷 第第6 6期，期，435-438435-438 Wegner GranulomatosisWegner Granulomatosis Rheumatology 2004,43,315-320 Rheumatology 2004,43,315-320 CrohnsCrohns disease disease J Clin Gasrtroenterol J Clin Gasrt
46、roenterol 2003 37(2):125-128 2003 37(2):125-128 SjogrensSjogrens Syndrome SyndromeExpert Opin.Pharmacother(2005);6(5):787-801LEF研究新进展1.基础研究基础研究2.临床研究临床研究 LEF治疗治疗RA的系统认识的系统认识 联合用药的价值联合用药的价值 风湿病适应症的拓展风湿病适应症的拓展 临床用药方案的新理念临床用药方案的新理念治疗治疗RARA的用法用量的用法用量 不同用法不同用法负荷剂量负荷剂量dose Maintain国内用法国内用法50mg/dx 3天 20mg/
47、d 维持国外文献用法国外文献用法100mg/d x3天20mg/d 维持国内二期临床国内二期临床 20mg/d 顿服国内其他研究国内其他研究用量用量10mg/d方法：方法：140例例,65%单药治疗单药治疗,35%联合用药联合用药 单药治疗：单药治疗：17.9%患者患者100mg负荷给药负荷给药3天，天，20mg/天维持。天维持。联合治疗：开始联合治疗：开始LEF隔天给药隔天给药20mg/第一个月第一个月,然后然后20mg/天，平均每日用量天，平均每日用量15.926.75mg。LEFLEF在临床实践中的安全和有效性在临床实践中的安全和有效性 来自来自Italy Study的不同经验的不同经验
48、Clin Exp Rheumatol 2007 Jan-Feb;25(1):115临床实验与实践中LEF使用的差异Clinical trialsN=482French studyN=116Italy studyN=140随访时间（月）随访时间（月）6-12 31 52 平均年龄平均年龄 5458.3 55.5 52 女性（女性（%）71-76 71 86.4 RA病程（年）病程（年）3.7-7.6 10.2 14.74 RF(+)(%)6579 88 82.8 曾经接受曾经接受DMARDs(%)55-60 99 100 曾经接受曾经接受DMARDs种类种类 0.8-1.2 3.4 2.3 Na
49、ive Patients(%)3334 1 0 负荷给药比例负荷给药比例(%)100 100 17.9 平均每日平均每日LEF给药量给药量(mg)20 20 15.9 合并皮质激素合并皮质激素(%)2954 83 67.1 合并疾病：合并疾病：高血压高血压 21.425.7 35 -甲低甲低 4.6-8.9 4.3 -脂代谢异常脂代谢异常 2.8-6 -糖尿病相关糖尿病相关 5.15.2 6 -退出理由退出理由不良反应不良反应 14.322 32 12.9缺乏疗效缺乏疗效 717 38 2.8导致退出的不良反应：导致退出的不良反应：皮疹皮疹 10.812.4 17.7 2.9腹泻腹泻 22.2
50、33.5 12.6 2.1肝酶升高肝酶升高 5.810.2 3.4 2.1高血压高血压 8.911 3.4 2.9外周神经炎或感觉异常外周神经炎或感觉异常 3.23.6 9.5 0血象改变血象改变 01?1.4 Italy Study Italy Study 经验经验结果：结果：52月跟踪，停药率为月跟踪，停药率为3倍倍,停药观察停药观察 停药恢复正常后可继续用药停药恢复正常后可继续用药,同时加强保肝治同时加强保肝治疗及随访疗及随访,多数病人多数病人ALT不会再次升高不会再次升高 Arthritis Rheum,2001,44(9,Suppl):S173规范不良反应处理2.白细胞下降 若白细胞
