1、食管癌靶向治疗研究进展食管癌靶向治疗研究进展山东省千佛山医院山东省千佛山医院 俞新爽俞新爽食管癌在国内发病率与死亡率发病率排名第五发病率排名第五死亡率排名第四死亡率排名第四全国恶性肿瘤发病率及构成全国恶性肿瘤发病率及构成2015中国肿瘤登记年报.北京：军事医学科学出版社.2015食管癌概况l 每年约有30万人死于食管癌。l 我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死 约15万人。l 男性多于女性，发病年龄多在40岁以上。l 生活习惯是主要影响因素 鳞癌相关因素：吸烟、饮酒 腺癌相关因素：肥胖、胃食管反流、Barretts化生局部病变区域转移远地转移5年OS34%17%3%食管癌生存现状近30
2、年来，食管癌的5年生存率从5%提高到17%。食管解剖第一狭窄食管入口处第二狭窄气管分叉处第三狭窄膈食管裂孔处狭窄部是食物易滞留和食管癌的好发部位颈段胸上段胸中段胸下段腹段肿瘤发病部位20%50%30%主要集中在日本、中国、韩国、蒙古区域性降低食管中上段吸烟、饮酒、经济、环境、生活习惯高局部复发率高术后死亡率（早期癌）基因表达差异：EGFR高表达相对敏感主要集中在西欧、北美快速升高食管下段肥胖、胃食管反流病、Barretts食管、冷藏食品高远处转移率早期癌预后好EGFR低表达敏感性稍欠食管癌病理类型型鳞癌腺癌病理学形态病理学形态发病率发病率病变部位病变部位病因病因复发率复发率基因表达基因表达放疗
3、敏感性放疗敏感性不同病理类型的基因表达80%40%40%40%20%54%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%EGFRHER-2VEGR百分比（%）鳞癌腺癌食管癌诊断l 吞咽困难 70-80%l 体重下降 58%l 常规查体：多数没有阳性体征，晚期可以发现淋巴结转移、肝肿大、胸腔积液等食管癌诊断l 吞咽困难 70-80%l 体重下降 58%l 常规查体：多数没有阳性体征，晚期可以发现淋巴结转移、肝肿大、胸腔积液等食管癌诊断胃镜检查PETCT、ECT、MRI上消化道造影食管癌分期临床分期CT分期手术分期UICC(1997)临床分期0期TisN0M0I期T1N0M0II A期
4、T2N0M0T3N0M0II B期T1N1M0T2N1M0III期T3N1M0T4任何NM0IVa期 IVb期任何T任何NM1a M1b分期分期TNMG部位部位0期TisN0M01，XAnyIa期T1N0M01，XAnyIb期T1N0M023AnyT23N0M01，X下段，XIIa期T23N0M01，X中、上段T23N0M023下段，XIIb期T23N0M023中、上段T12N1M0AnyAnyIIIa期T12N2M0AnyAnyT3N1M0AnyAnyT4aN0M0AnyAnyIIIb期T3N2M0AnyAnyIIIc期T4aN12M0AnyAnyT4bAnyM0AnyAnyAnyN3M0A
5、nyAnyIV期AnyAnyM1AnyAnyAJCC(第7版)手术分期食管癌的CT分期 河北四院彰俊杰等提出改良T分期标准，与术后病理T分期有较好的一致性。T1壁厚壁厚510mmT2壁厚10mm10mm，与周围组织间隙消失，溃疡型5mmT4包括任何T，和周围组织，淋巴结融合。食管癌的治疗食管癌食管癌可切除可切除内镜下切除内镜下切除根治性切除根治性切除新辅助治疗新辅助治疗（化疗、放（化疗、放化）化）根治性切根治性切除除术后治疗术后治疗（化疗、（化疗、放化疗）放化疗）不可切除不可切除局部晚期局部晚期转化治疗转化治疗（化疗、（化疗、放化）放化）转化成功转化成功手术切除手术切除转化失败转化失败姑息治疗
6、姑息治疗晚期一线晚期一线治疗治疗晚期二线晚期二线治疗治疗晚期晚期食管癌治疗 手术 对于局部病变食管癌，手术仍然是里程碑 方式：食管内翻拔脱术 食管癌开胸术 食管癌微创胸腔镜手术 极早期：内镜下食管癌切除术食管癌治疗 放疗在食管癌原发病灶上下各放5cm可包含亚临床病灶Intergroup0123的CTV勾画：食管癌原发病灶上下各放5cm，左右外放2cm包淋巴结对于T1病变，手术安全界为1cm；T2、T3的病变为3cm。只有小于5%的机会遗漏微小扩散胸外科手术资料分析食管癌的治疗1980s 早期1980s 晚期1990s2000s方案方案有效率有效率ORRORRmOSmOS伊立替康+顺铂TX（多西
7、他赛+卡培他滨）GP（吉西他滨+顺铂）TCF（紫杉醇+顺铂+5-Fu）57%46%45%48%14.6月15.8月11.0月10.8月EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）47.7%11.2月ECF（表柔比星+顺铂+5-Fu）44.1%8.7月CF（顺铂+5-Fu）35%7.0月Janusz Jankowski.消化道肿瘤诊断与治疗.人民卫生出版社.2012:114-118化疗食管癌治疗 化疗紫衫类是最有效的单药之一双药联合DDP是目前比较优秀的治疗方案三药联合未见更好收益，部分病人毒性无法耐受食管癌的靶向治疗 EGFREGFR（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体1 1）EGFR EGFR靶向
8、有两种途径：靶向有两种途径：单克隆抗体（单克隆抗体（mAbsmAbs）尼妥珠单抗（泰欣生），西妥昔单抗（爱必妥）尼妥珠单抗（泰欣生），西妥昔单抗（爱必妥）小分子受体的酪氨酸激酶抑制剂（小分子受体的酪氨酸激酶抑制剂（TKITKI）吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼（特罗凯）吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼（特罗凯）HER-2HER-2（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体2 2）：）：曲妥珠单抗（赫赛汀）曲妥珠单抗（赫赛汀）VEGFVEGF（血管内皮生长因子）：（血管内皮生长因子）：贝伐珠单抗（安维汀）贝伐珠单抗（安维汀）Cox-2:Cox-2:环氧化酶环氧化酶2 2mTOR:mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶蛋
9、白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白食管癌抗EGFR的单抗 Wang KL,et al.Cancer,2007;109(4):658-667(M.D.Anderson)EGFR高表达与食管癌患者 PFS、OS 的关系结论结论:EGFR:EGFR过表达显著影响过表达显著影响PFSPFS和和OSOS。M.D.Anderson医院103例食管和胃食管连接部腺癌的结果EGFR 在食管癌中呈高表达(30-90%)(30-90%)EGFR高表达，与放化疗效果负相关EGFR与食管癌与食管癌食管癌靶向治疗抗EGFR 抗EGFR单抗药物CetuximabMatuzumabPanitumumab食管癌抗EGFR靶向研究 作者
10、 组织学类型例数方案期别ORR/pCRTTP(m)OS(m)Enzinger5E12GEJ腺癌17Cetuximab+cis/CPT/RT局晚13%safran45E+GEJ12鳞癌60Cetuximab+Car/pacl/RT局晚27%Ruhstaller15E+GEJ13鳞癌28Cetuximab+cis/doce/RT局晚32%De Vita9腺癌+18鳞癌27Cetuximab+FOLFOX/RT局晚40%Agrawaala20E+11GEJ9鳞癌40Cetuximab/RT局晚36%lorenzen鳞癌3230Cetuxi+5FU/cis5FU/cis转移19%13%5.7月3.6月
11、9.5月5.5月食管癌抗EGFR靶向研究 作者 组织学类型例数方案期别ORR/pCRTTP(m)OS(m)GoldEGEJ腺癌55Cetuximab转移2%1.8月4月Schonnemann19E+8GEJ4鳞癌31Cetuximab+CPT转移6%3.2月Vanhoefer鳞癌2Matuzumab转移1例PRRao5E+7GEJ9鳞癌21Matuzumab+ECX转移65%5.2月Figlin3Panitumumab转移1例SD Submitted Abstract ASCO 2014Phase II clinical trial study randomized,controlled,op
12、en label of chemoradiation alone versus chemoradiation and Nimotuzumab in locally advanced esophageal cancer(NICE Trial)”.尼妥珠单抗联合放化疗对比放化疗尼妥珠单抗联合放化疗对比放化疗治疗局晚期食管癌的随机、对照、治疗局晚期食管癌的随机、对照、开放开放II II期临床研究期临床研究 局部晚期食局部晚期食管鳞癌管鳞癌 病理确诊病理确诊 不能手术不能手术 ECOG-PS 0-2CRT+NimotuzumabCRTN=107Nimo 200 mg up to w26CDDP 75
13、mg/m2 Q4w x 4 cycles5-FU1,000 mg/m2 CI 96h x 4 cyclesRT50.4 GyCDDP 75 mg/m2 Q4w x 4 cycles5-FU1000 mg/m2 CI 96h x 4 cyclesRT50.4 GyR试 验 设 计Submitted Abstract ASCO2014 内镜下完全缓解(eCR)eCR/pCR OS Quality of life Safety Molecular markers主要终点次要终点研究终点Submitted Abstract ASCO2014Nimotuzumab(N=53)Value or N(%)C
14、ontrol(N=54)Value or N(%)年龄(y)Range39 to 7535 to 81Median(IQR)60(55-67)57(53-65)性别 女9(17)10 (19)男44 (83)44 (81)种族 黑种人6 (11)17 (32)白种人 39 (74)25 (46)其他8 (15)12 (22)吸烟 从不4 (8)4 (7)曾经19 (36)32 (59)现在30 (57)18 (33)SD,standard deviation;IQR,interquartile range.患者资料Submitted Abstract ASCO2014Characteristi
15、csNimotuzumab(N=53)n(%)Control(N=54)n(%)病理类型 腺癌4(8)3(6)鳞癌49(92)51(94)TNM 分期 T12(4)0 T24(8)1(2)T327(51)35(65)T420(38)15(28)TX03(6)N034(64)32(59)N119(36)22(41)M052(98)51(94)M1a1(2)3(6)PS评分 021(40)15(28)131(58)33(61)21(2)6(11)肿瘤情况Submitted Abstract ASCO2014Nimotuzumab*(n=53)Control*(n=50)CTC AE GradeCT
16、C AE Grade All grades(%)G3-G4-G5(%)All grades(%)G3-G4-G5(%)贫血2242%611%2448%816%白细胞降低1426%815%1020%612%淋巴细胞降低1121%917%36%36%中性粒细胞比例(ANC/AGC)1528%917%1122%510%血小板1630%36%1020%00%血液学毒性反应Submitted Abstract ASCO2014Non-hematologic adverse event and non-laboratorial abnormalityNimotuzumabControlGrading123
17、4512345皮肤反应Other4010071000皮疹/皮炎放疗所致1100011000皮疹/皮炎放化疗所致1100000000皮疹/皮炎靶向药物所致1210010000胃肠道反应厌食69100515100便秘127100116100脱水4320014400腹泻11800097000吞咽困难48800613320食管炎1230021200胃炎1300001100口腔炎9430074200恶心12173001715600呕吐1115200109600非血液学不良事件Submitted Abstract ASCO2014eCR/pCRResponse Rates(%)Nimotuzumab(N=
18、53)N (%)Control(N=54)N(%)P valueCombined eCR/pCR33(62.3%)20(37.0%)0.02 Submitted Abstract ASCO2014研究结果 OS 01020304050102030405060708090100Tempo em mesesProbabilidade de sobrevida(%)Number at riskGroup:Controle523216610Group:Nimotuzumabe533823920ControleNimotuzumabeOS median:ITT=107 pts15.88月，尼妥珠 单抗1
19、1.54 月，对照组HR=0.6826IC95%=0,4372 a 1,0659p=0,0908Median follow up of 14.7 months 2014 Nimo Meeting结论结论l EGFR高表达的食管癌患者，接受尼妥珠单抗联合放化疗，安全性良好，患者可耐受；l 尼妥珠单抗（泰欣生）可以增加eCR/pCR率（62.3%vs37%），对OS 有利；l 有必要开展III期临床研究RTOG 0436评估非手术食管癌患者接受紫杉醇、顺铂联合放疗加或不加西妥昔单抗的III期临床研究 T1N1M0或T2-4 anyN/M0或any T/any N/M1a紫杉醇+顺铂+放疗+西妥昔单
20、抗紫衫醇50mg/m2，顺铂25mg/m2，放疗剂量共50.4Gy，西妥昔单抗第一天给药400mg/m2，之后每周给药250mg/m2紫杉醇+顺铂+放疗紫衫醇50mg/m2，顺铂25mg/m2，放疗剂量共50.4GyN=344RRTOG 0436主要终点：评估目前同步放化疗联合西妥昔单抗是否可以延长总生存Suntharalingam M,et al.J Clin Oncol.2014;32(suppl 3):Abstract LBA6.病例情况RT+Chemo+CetuximabRT+ChemoTotal入组患者168176344不合格9716合格、目前分析159169328研究信息15916
21、9328AE157168328未按方案进行治疗639Suntharalingam M,et al.J Clin Oncol.2014;32(suppl 3):Abstract LBA6.OS2yOS44%41.7%中位随访时间24.3m临床疾病分型临床疾病分型RT+Chemo+CetuximabRT+Chemop腺癌（N=150）N=74N=76CR39（53%）41（54%）.62N-CR35（47%）35（46%）鳞癌（N=113）N=54N=59CR32（59%）38（64%）.78N-CR22（41%）21（36%）Suntharalingam M,et al.J Clin Oncol
22、.2014;32(suppl 3):Abstract LBA6.结 论 西妥昔联合放化疗不增加非手术治疗患者的总生存。Suntharalingam M,et al.J Clin Oncol.2014;32(suppl 3):Abstract LBA6.食管癌抗EGFR的TKI食管癌靶向治疗抗EGFR 抗EGFR的TKIErlotinibGefitinib食管癌抗EGFR-TKI靶向研究 作者 组织学类型例数方案期别ORR/pCRTTP(m)OS(m)Rodriguez75E+GEJ+5鳞癌80Gefinitib+cis/5Fu/RT-S局晚3年 40%JavleE+GEJ腺癌6Gefiniti
23、b+oxali/RT局晚33%8.4月10.8月Janmaat26E+GEJ9鳞癌1腺鳞癌36Gefinitib转移3%2月5.5.月FerryE+GEJ+腺癌27Gefinitib转移11%1.9月4.5月Tew17E+GEJ+13鳞癌30erlotinib转移7%Gangli鳞癌24Gefinitib+5FU/cis/RT局部晚期87.5%2年 70.1%食管癌抗EGFR-TKI靶向研究 作者 组织学类型例数方案期别ORR/pCRTTP(m)OS(m)Pande腺癌8Gefinitib+oxali/RT37.5%Sunpaweravong34E腺癌+3鳞癌37Gefinitib+5FU/c
24、is+/-RT27局晚10转移pCR 25%吉非替尼吉非替尼 500mg/d(250mg bid)客观缓解率（客观缓解率（ORR):11.1%疾病控制率疾病控制率(DCR):37%中位疾病进展时间中位疾病进展时间:1.9 月月 (95%CI,49 to 80 days).中位生存期中位生存期:4.5 月月 (95%CI,0 to 333 days).Ferry DR,et al.Clin Cancer Res.2007 Oct 1;13(19):5869-75治疗食管和食管-胃交界处癌II期临床研究食管癌抗HER2-neu治疗p21rasRafNucleusCell proliferation
25、MekHormone-dependent growthMembraneEGFR/HER2c-jun c-fosMAPK Inhibitionl Her-2是一种原癌基因，该基因与细胞增殖有关l 据报道C-erbB2在食管癌中高表达的阳性率在10%左右。l Her-2的过度表达的患者生存期短，预后差 HER-2 食管癌抗HER2-neu治疗 抗Her-2/neu的单抗 Trastuzumab(Herceptin)抗Her-2/neu的TKI Lapatinib(Tykerb)食管癌抗Her-2/neu靶向研究 作者 组织学类型例数方案期别ORR/pCRTTP(m)OS(m)Hecht12E+13
26、GEJ+腺癌25Lapatinib转移0%SafranE+GEJ腺癌19Trastuzumab+Cis/pacl/RT局晚43%24月2年OS 50%GalskyGEJ腺癌16Lapatinib转移6%食管癌抗VEGF治疗 VEGF刺激肿瘤血管形成血管形成是肿瘤生长所必需的 VEGF刺激形成的肿瘤血管为异常血管易渗漏，形态扭曲发育异常 VEGF在许多肿瘤中过表达VEGFVEGF在肿瘤生长中的功能在肿瘤生长中的功能阻断阻断VEGF-VEGFR途径途径R-1食管癌靶向治疗抗VEGF 抗VEGF的靶向药物 抗VEGF的单抗-Bevacizumab(Avastin)抗VEGF的TKI-Sunitini
27、b(Sutent)Sorafenib(Nexavar)食管癌抗VEGF靶向研究 作者 组织学类型例数方案期别ORR/pCRTTP(m)OS(m)Hsen7E+11GEJ+腺癌18Bevacizumab+Cis/CTP/RT局晚10%Ensinger10E+7GEJ12腺癌3鳞癌32Bevacizumab+docetaxel/Cis/CPT转移63%Ensinger35E+GEJ6腺癌1鳞癌26Bevacizumab+docetaxel转移24%食管癌其他靶向药物lm TOR：通过PI3K/Akt/mTOR通路调控细胞的生长和代谢，mTOR抑制剂Everolimus(Afinitor)研究集中在胃癌。l COX-2:目前最具代表性的药物是塞来昔布l Bryostatin-1:调节抗凋亡信号蛋白激酶C的抑制剂lForetinib:口服多靶点TKI，主要抗VEGF-2和c-MET。
