1、 Drug Stability Testing and Its EvaluationYang Zhong-YuanApril 13,2005(Yunnan)药品稳定性试验及其评价杨仲元（广州市药品检验所）2005.04.13（云南）药品稳定性试验及其评价 为保证药品安全有效，在药品注册管理办法（试行）1的化学药品注册分类及申报资料要求中，分类第16注册药品均必须报送“药物稳定性研究的试验资料及文献资料”。药品稳定性试验及其评价 药品稳定性试验之所以重要，是因为，通过稳定性试验，可预测原料药的再测试周期和制剂的货架效期，以保证效期内药品具有其应有的质量；可确定药品的包装和贮存条件；可确定可能存在
2、的降解产物，为制订或修订该药品的质量标准提供依据，以保证药品质量可控。药品稳定性试验及其评价 1993年人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的新药和新制剂稳定性试验指导原则（Stability testing of new drug substances and products）药品稳定性试验及其评价 我国自有药品审评制度以来，对药品稳定性试验就有要求，并在不断完善，从影响因素试验和室温留样考察到与国际接轨，采用WHO和ICH推荐的试验条件和要求对药品进行加速和长期稳定性试验 药品稳定性试验及其评价 下面分五个内容介绍 1 稳定性试验的条件 2 稳定性试验的试样 3 稳定性研究的项目 4
3、 稳定性试验的测试频率和结果报告 5 对稳定性试验资料的评价试验药品稳定性试验及其评价 1稳定性试验的条件 稳定性试验的条件应与该药品使用地区的气候条件相应。世界气候区的 划分为：I区（温带），II区（亚热带，可能高湿），III区（热带，干燥），IV 区（热带，潮湿）3。平均气候条件见表I 和II。药品稳定性试验及其评价 表1 平均气候条件，室外和仓库内测定数据气候区室外%RH仓库%RH I19.9 75 18.7 45 II17.0 70 21.1 52 III24.4 39 26.0 54 IV26.5 77 28.4 70药品稳定性试验及其评价 表2 平均气候条件，计算数据和推定贮存条件
4、气侯区 计算数据 MKT%RH (平均动态温度）推定贮存条件（供实时稳定性试验）%RH I20.0 20.0 4221 45 II21.6 22.0 5225 60 III26.4 27.9 3530 35 IV26.7 27.4 7630 70药品稳定性试验及其评价 我国和ICH三方气候条件相似,采用气候区I和II的测试条件,即ICH的文件Q1A“新药及其新制剂稳定性试验指导原则”药品稳定性试验及其评价 考虑到全球化的需要，按WHO的建议，ICH指导委员会于2003年2月提出文件Q1A的修改稿Q1A(R2)，建议ICH三方采用，以适用于在气候区III和IV使用药品的注册申报药品稳定性试验及其
5、评价 修改内容主要为：原料药和制剂长期稳定性试验条件增加了302/65%RH5%RH，半通透容器包装的药品长期稳定性试验条件增加了302/35%RH5%RH。药品稳定性试验及其评价 稳定性试验中间贮存条件从原来的302/60%RH5%RH改为302/65%RH5%RH。长期稳定性试验用哪一种试验条件由申报者自定。如用302/65%RH5%RH作为长期稳定性试验条件，则就没有中间条件。药品稳定性试验及其评价 中国药典2005年版二部附录，原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，也作了相应修订，但未在长期稳定性试验条件中并列302/65%RH5%RH。修改后的条件与ICH一般稳定性试验条件相同如表3。
6、药品稳定性试验及其评价表3 ICH原料药及其制剂一般稳定性试验条件研究贮存条件申报时至少时间长期252/60%RH5%RH或302/65%5%RH12个月中间302/65%5%RH6个月加速402/75%5%RH6个月药品稳定性试验及其评价 ICH还规定，如果长期稳定性试验在252/60%RH5%RH的条件下进行，并且在6个月的加速稳定性试验任何时候出现显著变化，则要进行中间贮存条件下稳定性补充试验，对照显著变化的条件进行评价 药品稳定性试验及其评价 除另外有理由外，中间贮存条件下的测试应包括全部检测项目,最初申报资料中12个月的稳定性研究应包括至少6个月的中间贮存条件下的测试数据。药品稳定性
7、试验及其评价 ICH对需要在冰箱保存的原料药和制剂的长期稳定性试验条件为53，加速试验条件为252/60%RH5%RH；需冷冻保存的长期稳定性试验条件为 -205，其加速试验可适当提高温度，如53，252；需在 -20下保存的药品，其稳定性试验条件视情况而定 药品稳定性试验及其评价 对包装在半通透容器中含水基质制剂（aqueous-based products）的稳定性试验条件见表4 药品稳定性试验及其评价 表表4 ICH4 ICH含水基质制剂稳定性试验条件含水基质制剂稳定性试验条件 研究贮存条件申报时至少时间长期252/40%5%RH或302/35%5%RH12个月中间302/65%5%RH
8、6个月加速402/不超过25%RH6个月药品稳定性试验及其评价 如用302/35%RH5%RH的条件做含水基质制剂稳定性试验，则就没有中间条件。药品稳定性试验及其评价 湿度条件与药品审评中心的指导原则讨论稿略有差异，进一步核对 取三批样品在252、RH6010条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在62条件下进行试验；对采用半通透性的容器包装的药物制剂，长期试验应在252、RH4010的条件下进行，取样时间同上。药品稳定性试验及其评价 2稳定性试验的试样、测试项目和方法 用于稳定性试验的试样，应在强制降解试验和光稳
9、定性试验的基础上，在与上市包装一致的条件下进行加速和长期稳定性试验。强制降解试验不仅可发现可能存在的降解产物，了解其可能的降解途径，还可验证并确定检测杂质和降解产物的分析方法。药品稳定性试验及其评价 其中光稳定性试验对药品的包装选择研究十分重要。ICH关于光稳定性有单独的文本 STABILITY TESTING:PHOTOSTABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS Q1B药品稳定性试验及其评价 对光源、测试用的容器的材质等，有详细的规定，可供参考 CH P 稳定性指导原则中规定 强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他
10、适宜的光照装置内，于照度为4500lx500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。药品稳定性试验及其评价 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。药品稳定性试验及其评价ICH相应要求：局部温度影响和进行避光比对（比对温度影响），光源规格。药品稳定性试验及其评价光源规格，D65为室外日光标准。ID65为室内间接
11、照射日光标准，如光源中发射强的320nm以下的光，则应用滤光片滤除情况2 为：样品须在冷光白色荧光灯和近紫外灯下照射1冷光白色荧光灯与上述D65相同2近紫外灯的光谱带为320nm-400nm。最大能量发射在350nm-370nm之间。即320nm-360nm 和360nm-400nm。对样品放置和照度也有具体规定，可供参考药品稳定性试验及其评价 进行制剂稳定性试验前 首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，参考原料药的试验方法，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件，在此基础上进行以下试验。ICH 制
12、剂光稳定性试验决策图药品稳定性试验及其评价 用于稳定性试验的试样必须来源于一定研制规模。原料药为与生产规模相同的合成路线制得的试制产品。用于稳定性研究的药品质量应与临床前和临床试验药品，以及生产规模的药品的质量一致。实验室研制药品的稳定性资料只能作为支持性资料。药品稳定性试验及其评价 制剂稳定性试验三批的要求为：其中两批为试制规模的产品，另一批可较小规模如，固体制剂25000片（粒），或参照中国药典附录“原料药与制剂稳定性试验指导原则”中叙述的要求 药品稳定性试验及其评价 药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂（如
13、静脉输液等每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定 药品稳定性试验及其评价 3 稳定性研究项目 应包括对质量、安全性和有效性有影响的，在贮存期易变化的项目，如性状、物理性质、化学性质、生物测定或微生物测定项目、抑菌剂的含量和制剂的性能等。药品稳定性试验及其评价 中国药典上述指导原则列表说明了稳定性重点考察项目，可供参考。如已有拟订好的质量标准，可按照上述原则选择测定项目，必要时，可增加稳定性试验的测试项目。剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释
14、放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分。软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、有关物质。应考察无菌栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象糊剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值
15、口服溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有关物质口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度涂剂、涂膜剂、搽剂性状、含量、
16、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质。耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pH、含量、有关物质。鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有
17、关物质口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度涂剂、涂膜剂、搽剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质。耳用散剂、喷雾剂与
18、半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pH、含量、有关物质。鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查药品稳定性试验及其评价 在重点考察项目中，几乎都包括有关物质 稳定性试验考察的有关物质，重点是降解产物药品稳定性试验及其评价 CH P药品杂质分析指导原则中指出 药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或经稳定性试验确证的在贮存过程中产生的降解产物 药品稳定性试验及其评价 如果该降解产物在生产和贮存中一定存在 则，该降解产物就是质量标准中的检验项目，并规定限度 该类杂质就是“指定杂质
19、”可以是经结构鉴定了的，或未经鉴定的药品稳定性试验及其评价 稳定性试验检测方法应为经验证了的方法，特别是杂质检查的方法，对创新药或变更生产工艺药品的杂质检查方法，应经验证，必要时，用强制降解试验的试样验证所用方法的有效性，并采用不同的分析方法或不同的测试条件进行比对，以选择更有效的方法，同时为修订质量标准提供依据。药品稳定性试验及其评价 4稳定性试验测试频率和结果报告 一般，加速稳定性试验测试时间点为第0、3、6个月，或第0、1、2、3、6个月；长期稳定性试验测试频率第1年为每3个月，即第0、3、6、9、12个月，第2年为每6个月，以后为每年。根据出现的显著变化，可增加检测点。药品稳定性试验及
20、其评价 ICH对显著变化的建议可供参考：原料药的显著变化即为不符合标准规定；制剂的显著变化为：（1）与初始值比含量变化达5%，用生物测定法或免疫学方法测定的效价不符合规定；（2）任何降解产物超出限度；药品稳定性试验及其评价（3）外观、物理性质和性能检查不符合规定（如，颜色、物相分离、混悬性、结块、硬度、每次传递剂量等），还有在加速稳定性试验中出现的物理变化（如栓剂的软化、霜剂的融化）；（4）pH值不符合规定；（5）12个制剂溶出度不符合规定。药品稳定性试验及其评价 稳定性试验的报告应包括：稳定性试验的设计（目的、测试项目和测试方法、必要的方法验证、稳定性试验用的器材）；样品的来源、批量、批号、
21、包装；稳定性测试结果表（结果汇总表，附必要的图谱）；稳定性试验小结。药品稳定性试验及其评价 测试时间、测试项目和测试结果应详细分列在稳定性试验结果表中，能用数字表示的要列出数字结果，不要只写“符合规定”或“不符合规定”。药品稳定性试验及其评价 稳定性试验小结应对稳定性试验结果作简明的分析，对在试验条件下是否稳定、出现的显著变化和处置方法，以及在现包装条件下的预测效期等应作出说明。药品稳定性试验及其评价 原料药再测试周期和制剂效期的拟订，可参考ICH文件Q1E6，Q1E中附录A 的框图分析了各种结果 药品稳定性试验及其评价 举例说明如下：以图表方式列出在所有贮存条件下的全部稳定性数据，分别进行评
22、价，如在6个月的加速试验中未发现显著变化，并且长期稳定性试验未有或稍有变化，批与批之间的数据差异不大，长期稳定性数据可做统计分析并做了统计分析，则根据统计分析和有关支持数据，建议再测试周期或效期为Y（月），设长期稳定性数据覆盖的时间为X（月），Y=2X，但不能超出X+12。也就是，如果长期稳定性试验做了12个月，则建议的再测试周期或效期只能为24个月；药品稳定性试验及其评价 这样的情况，对于需冷藏的药品，则Y=1.5X，但不能超出X+6，如果长期稳定性试验做了12个月，则对于需冷藏的药品建议的再测试周期或效期只能为18个月。药品注册申报后，稳定性试验还需进行，以便继续考察药品的稳定性，为修改效
23、期和完善质量标准提供依据。药品稳定性试验及其评价 5对稳定性试验资料的评价 本节讨论的对稳定性试验资料的评价，系指对相关药品注册申报资料进行审评时的评价。稳定性试验资料不是一份孤独的资料，而是与药品研制工艺选择、制剂组方筛选、质量标准、包装和标签等十分相关的资料。所以对稳定性试验资料应进行综合评价。药品稳定性试验及其评价 稳定性试验资料应完整。研制单位应按照我国药品注册申报有关技术要求，并可参考有关指导原则的要求，申报完整的稳定性试验资料。同品种多规格（含量规格和包装规格）的制剂稳定性试验，如要求简约，则应说明理由，中间规格的效期确定原则可参考ICH的文件Q1E 药品稳定性试验及其评价 稳定性
24、测试采用的分析方法应专属灵敏，含量测定方法应能反映出被测样品的稳定性（stability-indicating method）,含量测定方法如欠专属，则应有专属灵敏的杂质检查方法予以互补。稳定性测试采用的方法应有文献依据或已有药品标准的依据，新设计的方法应经过验证。药品稳定性试验及其评价 稳定性测试结果表中列出的检测项目应合理，结果描述应能反映稳定程度。原料药中的毒性杂质和可能的降解产物、抑菌剂的抑菌效果和制剂的效能检查均应列入制剂稳定性试验的检测项。药品稳定性试验及其评价 稳定性试验小结应包括对数据的分析，如对杂质含量的变化、批与批之间的差异和必要的统计分析，结论应与数据分析或统计结果相符，
25、建议的再测试周期和效期应合理。药品稳定性试验及其评价 由稳定性试验得出的包装和贮存条件应反映在包装和标签上，特别是拟上市药品。药品稳定性试验及其评价 稳定性试验中出现的显著变化，应视变化程度，考虑质量标准中检查项及其限度必要的调整，并应在必要时调整稳定性测试条件，重新确定包装和贮存条件。药品稳定性试验及其评价 在稳定性试验过程中发现制剂的效能测试达不到应有的水平（如固体口服制剂的溶出度检查），则应考虑组方或工艺改进，改进组方或工艺后的试制品稳定性试验，应另外进行 药品稳定性试验及其评价 稳定性试验资料是药品注册申报的必要资料，其技术要求在不断完善。ICH的药品稳定性试验指导原则，经历了多年的修改，其内容易懂可行，值得参考。但在我国申报药品注册，应按照中国有关药品注册法规及技术要求进行稳定性试验。药品稳定性试验及其评价 建议药品长期稳定性试验，也采用ICH增加的302/65%RH5%RH贮存条件，并由药品注册申报单位自行选择长期稳定 性 试 验 的 贮 存 条 件。采 用302/65%RH5%RH贮存条件进行长期稳定性试验的药品，不仅可在气候区I和II使用，还可在气候区III和IV使用。谢谢
