1、精准医学在肝癌中的探索和临床实践L.CN.MKT.SM.11.2016.0949肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗 索拉非尼的生物标记物研究进展 肝癌精准治疗的困境目 录Biology is KingSelection of cases is QueenTechnical details of surgical procedures are the Princes and PrincessesARCH SURG/VOL 132 1977Precision medicinePersonalized therapy 1997“More is better”Basic Principl
2、es in Surgical OncologyBlake Cady,MDBy-yourselfMDT郎景和：尽量不做篮子试验雨伞试验针对精准医学的创新性临床试验未来临床研究设计-“伞状”和“篮状”Politi K,et al.Clin Cancer Res.2015 May 15;21(10):2213-20.对同一瘤种不同驱动基因使用相应靶向药物的研究对不同瘤种相同驱动基因使用同一靶向药物的研究篮子试验篮子试验通常根据患者的肿瘤分子变异来分配治疗药物，而不考虑肿瘤的组织类型。用于检测某种药物对携带相同突变基因的不同肿瘤的效果。Eur Respir Rev 2014;23:367378Am S
3、oc Clin Oncol Educ Book.2015:e141-7.8个伴BRAFV600突变的肿瘤队列 非小细胞肺癌卵巢癌结直肠癌乳腺癌胆管癌前列腺癌多发性骨髓瘤Vemurafenib 960 mg 口服 2次/日其他实体瘤雨伞试验用于检测同类肿瘤中，针对肿瘤所携带的不同基因突变，分别使用不同药物的效果。雨伞试验不同分子特征靶点A靶点B药物A对照组药物B对照组同种肿瘤靶点C药物C对照组Eur Respir Rev 2014;23:367378.创新性临床试验的优势 避免过度治疗，节约有效资源 加速药物开发流程，尽快将正确的治疗提供给相应患者 无论从临床还是性价比角度，都可以提高治疗的效率
4、1.Eur Respir Rev 2014;23:3673782.Am Soc Clin Oncol Educ Book.2015:e141-7.检测出基因变异，应用相应的靶向药物，就一定会有疗效？创新性临床试验面临的挑战：维罗非尼J Clin Oncol.2015 Dec 1;33(34):4032-8.对目前依据癌基因而不考虑肿瘤类型的“篮子试验”潮流，是一个重要警示。对于靶向药物的敏感性，肿瘤组织仍是重要的决定因素黑色素瘤伴BRAF V600E突变维罗非尼Vemurafenib（BRAF V600E 抑制剂）结直肠癌伴BRAF V600E突变显著活性未显示活性10创新性临床试验面临的挑战
5、：SHIVA研究Lancet Oncol 2015;16:132434 SHIVA研究表明，依据基因类型选择靶向药物并未改善PFS。适应症外使用靶向药物不应提倡；Eur Respir Rev 2014;23:367378Am Soc Clin Oncol Educ Book.2015:e141-7.Public Health Genomics 2015;18:338348 创新性临床试验面临的挑战 同一药物对不同肿瘤的相同靶点是否都有效？肿瘤的异质性 肿瘤原发灶和转移灶的基因变异类型一样吗？同一病灶的不同部位的基因变异类型一样吗？每个患者的基因变异都是单一的吗？如果有多种变异，如何分辨其中起主
6、要驱动作用的变异？肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗 索拉非尼的生物标记物研究进展 肝癌精准治疗的困境目 录肝细胞癌乙肝病毒丙肝病毒酒精黄曲霉素 B1损伤肝细胞增生抑制星形细胞活化肝性肝病肝硬化中度基因不稳定显著基因不稳定P53丢失增生结节 分化良好中度分化低分化坏死增殖Farazi PA,DePinho RA.Nat Rev Cancer.2006;6:674-87.肝癌组织病理学进展及分子特征 广泛疤痕形成（胶原）异常肝脏结节不典型增生结节肝癌的分子发病机制还不明确 HCC中有多个信号通路失调 可能的原因 点突变 拷贝数异常 表观遗传学改变 肿瘤抑制基因失活ERK,extra
7、cellular signal-regulated kinase;PI3K,phosphoinositide 3-kinase;E-cadh,E-cadherin.Vogelstein B,Kinzler KW.Nat Med.2004;10:789-99.E-cadhERKRAS:GTPBADBAXWNTTCF4p14ARFp53RBGLIAPCRTKSMADPI3KAPOPTOSISHIF1 树干树干 分支分支 私有私有分支分支原发性肝癌：进化图Gao,et al.Gastroenterology Vol.152,No.1 2017 152 对近1000个样本的深度基因测序分析后得到的主要
8、潜在驱动因子：肝癌中已识别的分子学变异众多Llovet,J.M.et al.Nat.Rev.Clin.Oncol.12,408424 深度测序分析的HCC频发突变通路靶点变异率(%)端粒稳定性TERT promoter 432/774(55.8)P53/细胞周期控制TP53251/928(27)CDKN2A13/928(1.4)ATM30/928(3.2)RB128/928(3)Wnt/-连环蛋白信号CTNNB1244/928(26.3)*AXIN145/928(4.8)*APC15/928(1.6)染色质重建ARID1A54/928(5.8)*ADID262/928(6.7)KMT2A27/
9、928(2.9)KMT2C28/928(3)KMT2B12/928(1.3)Ras/PI3K/mTOR 通路RPS6KA330/928(3.2)PTEN9/928(1)PIK3CA14/928(1.5)RAS12/928(1.3)氧化应激NFE2L232/928(3.4)KEAP129/928(3.1)JAK/STAT 信号JAK114/928(1.5)血小板衍生生长因子受体（PDGFR）信号PDGFRA9/928(1)胰岛素样生长因子（IGF）信号IGF2R10/928(1.1)肝癌涉及多条信号通路的改变 RAS/MAPK信号通路 RAS/MAPK通路激活见于50%的早期HCC及几乎所有晚期
10、HCC。RAS基因突变在HCC患者中不常见(2%)mTOR信号通路 有报道指出mTOR激活见于40-50%的HCC，包括基因突变或局灶缺失。IGFR信号通路 IGFR信号通路激活见于20%HCC患者。MET激活 MET激活见于50%的晚期HCC，但这类患者的突变或扩增不到2%Llovet,J.M.et al.Nat.Rev.Clin.Oncol.12,408424 18 HCC存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性 尚不明确同一患者的每个肿瘤驱动因子是否相同 测序技术证实，原发及复发肿瘤的突变明显不同 一旦肝癌发生，其增殖及耐药机制发生变异，不易找到特定靶点进行治疗 如果考虑多种靶向药物联合，毒性增加
11、会对慢性肝病患者带来更大挑战探索HCC的精准治疗可能比预想的要复杂得多Semin Liver Dis 2014;34:363375.Llovet,J.M.et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Jul;12(7):408-24.Josep M.Llovet肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗 索拉非尼的生物标记物研究进展 肝癌精准治疗的困境目 录肝细胞癌系统治疗现状 索拉非尼是目前肝癌领域唯一公认有效的靶向治疗药物 目前多个靶向药物的III期研究均告失败Llovet,J.M.et al.Nat.Rev.Clin.Oncol.12,408424 索拉非尼-多靶点多
12、激酶抑制剂1.Wilhelm SM,et al.Curr Pharm Des.2002;8:2255-2257.2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004;64:7099-7109.3.Carlomagno F,et al.J Natl Cancer Inst.2006;98(5):326-334.4.Llovet JM,et al.N Engl J Med.2008;359:378-392.5.甲苯磺酸索拉非尼片说明书 6.Wilhelm SM,et al.Mol Cancer Ther 2008;7:312940 抑制肿瘤细胞的靶点：CRAF，BRAF，BRAF
13、V600E，c-Kit，FLT-3 抑制肿瘤血管的靶点：CRAF，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-SHARP研究中生物标记物分析设计Llovet,et al.N Engl J Med.2008;359(4):378-390.Clin Cancer Res,2012;18(8);2290300 根据Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary Symptom Index-8(FSHI-8)评价.根据USA National Cancer Institute Common Terminology Criteria for A
14、dverse Events v3.0(NCI-CTCAE)评价.索拉非尼400mg BID(n=299)安慰剂(n=303)入组标准 晚期 HCC Child-Pugh A ECOG 评分 0-2 无既往系统治疗分层 区域因素 ECOG 评分(0 vs.1-2)MVI/EHS(有/无)随机1:1N=602主要终点OSTTSP次要终点TTPDCR安全性生物标记物分析基线期采集血样第12周采集血样低基线HGF水平的患者有从索拉非尼获得更大生存获益的趋势SHARP研究关于生物标志物的分析：基线血清HGF水平P=0.073，无显著统计学差异Clin Cancer Res;2012,18(8);2290
15、300.SHARP研究关于生物标志物的分析：基线c-KIT水平高基线c-KIT水平的患者有从索拉非尼获得更大获益的趋势P=0.081，无显著统计学差异Clin Cancer Res;2012,18(8);2290300.索拉非尼生物标志物还需进一步探索 基线高c-Kit和低HGF水平的患者，具有从索拉非尼治疗中更大获益的趋势，但无统计学差异SHARP研究没有发现和索拉非尼治疗显著相关的生物标记物Clin Cancer Res;2012,18(8);2290300.索拉非尼治疗晚期HCC疗效预测因子的研究探索 VEGF-A IL-6&8 Ang-2 IGF-1 TGF-1 HGF G-CSF A
16、FP应答Shao YY,et al.World J Gastroenterol.2015 Sep 28;21(36):10336-47.Shao YY,et al.World J Gastroenterol.2015 Sep 28;21(36):10336-47.循环内皮细胞或祖细胞数 中性粒细胞与淋巴细胞比值 ERK活性改变 可溶c-Kit 瘦素 LDH乳酸脱氢酶索拉非尼治疗晚期HCC疗效预测因子的研究探索研究结果有待进一步确认：大部分关于生物标记物的研究均基于小样本、单臂回顾性研究许多生物标记物本身即为肝癌的预后因素，无法用以准确判断索拉非尼疗效 对于HCC，每个肿瘤平均有30-40个突变
17、，其中5-8种可能是驱动突变。HCC基因及通路变异Nat Genet.2015 May;47(5):505511.Llovet,J.M.et al.Nat.Rev.Clin.Oncol.12,408424绿色字体：基因失活红色字体：基因激活白色字体：激活/失活未知白色高亮：无变异的主要基因FA：局部扩增相关病因标识：HBV/酒精/未知潜在可药物治疗的基因黄色高亮：FDA获批药物闪电标志：I-III期临床研究中肝癌异质性频发与驱动基因不确定 HCC存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性。尚不明确同一患者的每个肿瘤驱动因子是否相同 测序技术证实了原发及复发肿瘤的突变明显不同。一旦肝癌发生，其增殖及耐药机制
18、发生变异，不易找到特定靶点进行治疗。Llovet,J.M.et al.Nat.Rev.Clin.Oncol.12,408424Semin Liver Dis 2014;34:363375.World J Hepatol 2015 July 28;7(15):1964-1970 肝癌中与药物相关的基因突变比例低截止2012年3月4日，FDA要求109种药物的标签中必须注明药物遗传学信息，共涉及到与20种疾病有关的34个基因，其中包括18种与癌症相关的基因1FDA已经批准与药物相关突变基因为EGFR、KRAS、BRAF2。其中有研究证实在肝癌的发生发展中未检测到BRAF突变的存在3另有研究证实在肝
19、癌KRAS突变频率非常低，多数研究证实其突变频率10%41.中华检验医学杂志,2012(11)2.Cancer Biol Med.2016 Mar;13(1)1218.3.现代肿瘤医学,2016,24(15)4.Oncol Lett.2014 Sep;8(3)12491254.8045326020406080100晚期胰腺癌 肝外胆管癌 结肠直肠癌肝癌KRAS在癌症中的突变率（在癌症中的突变率（%）基因检测不宜预测抗血管生成药物疗效中国肺癌杂志,2008,11(3):465-469现代肿瘤医学,2006,14(12):1636-1639 Oncologist.2011 Apr;16(4):43
20、2444.肿瘤抗血管生成治疗通过作用于内皮细胞靶位抑制内皮细胞的活化、增殖及迁移。涉及新生血管生成的上皮细胞是正常细胞，基因组稳定，基因突变罕见，故通过基因检测尚不能预测抗血管生成药物的疗效 肿瘤异质性、细胞可塑性及逃逸途径可能限制了高选择性的靶向治疗 如果考虑联合靶向治疗，毒性增加会对慢性肝病患者带来更大挑战 探索HCC的精准治疗可能比预想的要复杂得多肝细胞癌精准治疗的困境Semin Liver Dis 2014;34:363375.Llovet,J.M.et al.Nat.Rev.Clin.Oncol.12,408424 33肝细胞癌靶向治疗的研究进展药物药物研究类型研究类型状态状态结果结
21、果(试验组试验组vs对照组，月对照组，月)Protocol IDSorafenibIII期,vs placebo阳性OS：10.7 vs.7.9NCT00105443III期,vs placebo阳性OS：6.5 vs.4.2NCT00492752SunitinibIII期,vs sorafenib中止(因严重不良事件及疗效未达到预设终点而中止)OS：7.9 vs 10.2,p=0.0001NCT00699374BrivanibIII 期,vs sorafenib阴性OS：9.5 vs 9.9,p=0.3116NCT00858871LinifanibIII期,vs sorafenib中止(因严
22、重不良事件及疗效未达到预设终点而中止)OS：9.1 vs 9.8,NSNCT01009593ErlotinibIII期,Erl+Sor vs Sor阴性OS：9.5 vs 8.5,p=0.204NCT00901901LenvatinibIII期,vs sorafenib入组中NANCT01761266NivolumabIII期,vs sorafenib入组中NANCT02576509Pexa VecIII期,vs sorafenib入组中NANCT02562755EverolimusIII期，vs placebo阴性OS：7.6 vs 7.3,NSNCT01035229RamucirumabI
23、II期，vs placebo阴性OS：9.2 vs 7.6,p=0.14NCT01140347III期，vs placebo(伴AFP升高患者)入组中NANCT02435433RegorafenibIII期，vs placebo阳性OS：10.6 vs 7.8NCT01774344ADI-PEG 20III期，vs placebo入组结束NANCT01287585TivantinibIII期，vs placebo入组中NANCT02029157III期，vs placebo入组结束NANCT01755767ApatinibIII期，vs placebo入组中NANCT02329860瑞戈非尼1
24、60 mg 1次/天 用药3周/停药1周(4周为一个周期)(n=379)安慰剂(n=194)索拉非尼治疗期间有记录的放射学进展的HCC患者 患者分层:地理位置(亚洲 vs 其他地区)血管侵犯肝外转移疾病ECOG PS评分(0 vs 1)AFP(400 ng/mL vs 400 ng/mL)瑞戈非尼治疗HCC的RESORCE 试验设计N=573ECOG PS,美国东部肿瘤协作组体能状况评分;AFP,甲胎蛋白R2:1患者来自北美、南美、欧洲、澳大利亚和亚洲地区21个国家的152个中心所有患者接受了最佳支持治疗治疗至发生进展、出现不可耐受的毒性或撤出试验Bruix J,Qin S,Merle P,e
25、t al.Lancet.2016 Dec 5.RESORCE研究主要终点：总生存期(OS)安慰剂风险患者例数瑞戈非尼安慰剂生存率（%）自随机分组的时间（月）Bruix J,Qin S,Merle P,et al.Lancet.2016 Dec 5.瑞戈非尼总 结 通过识别特定肿瘤的驱动分子机制来指导肿瘤的精准治疗是未来的发展趋势 识别肿瘤分子改变的特定基因，需要大样本研究 对于HCC来说，由于存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性，且肝癌驱动基因尚不明确，对精准治疗的探索之路可能还很漫长 基因检测对抗血管生成药物疗效指导仍需进一步考证。肝癌治疗尚没有明确的生物学标志物，索拉非尼仍是目前肝癌领域唯一的靶向治疗药物 瑞戈非尼有望成为第二个获批用于肝癌的靶向药物谢 谢！
