1、肿肿 瘤瘤 学学 概概 论论第二章第二章 生物学行生物学行为为2 第一节第一节 恶性肿瘤生长的生物学特性恶性肿瘤生长的生物学特性第二节第二节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因第三节第三节 肿瘤的播散肿瘤的播散第四节第四节 肿瘤与宿主肿瘤与宿主目目 录录3概概 述述 肿瘤具有相对无限制增殖的能力，恶性肿瘤更是具有局部浸润和远处转移的能力。当前各种治疗方法尚不能完全根治肿瘤，肿瘤的复发和转移最终导致治疗失败，病人死亡。4第一节第一节 恶性肿瘤生长的生物学特性恶性肿瘤生长的生物学特性一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤二、细胞分化与肿瘤二、细胞分化与肿瘤三、细胞凋亡与肿瘤三、细胞凋亡与肿瘤四、细胞信
2、号转导与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤五、端粒、端粒酶与肿瘤五、端粒、端粒酶与肿瘤5 一、细细 胞胞 周周 期期 与与 肿肿 瘤瘤 细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的整个过程被称为一个细胞周期（cell cycle）。细细 胞胞 周周 期期细胞间期细胞间期细胞分裂期（细胞分裂期（M期）期）DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）6 G1G1期期 细胞完成必要的生长和物质准备细胞完成必要的生长和物质准备 S S期期 完成其遗传物质染色体完成其遗传物质染色体DNADNA的复制的复制 G2G2期期 进行必要的检查及修复，以保证进行必要的检查及修复，以保证DNA DNA
3、 复制的准确性复制的准确性 M M期期 完成遗传物质到子细胞的均等分配，完成遗传物质到子细胞的均等分配，并使细胞一分为二并使细胞一分为二一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤7细胞周期示意图细胞周期示意图 8增殖细胞增殖细胞 G0期细胞期细胞（休止细胞）（休止细胞）终末分化细胞终末分化细胞或永久细胞或永久细胞 进入细胞周期继续增殖进入细胞周期继续增殖 暂不增殖，如肝、肾细胞，暂不增殖，如肝、肾细胞，需要适当刺激方可重新需要适当刺激方可重新进入细胞周期进入细胞周期 不再增殖，不再增殖，如神经细胞、肌细胞等如神经细胞、肌细胞等一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤9正常细细胞癌细细胞细胞周细胞周期失衡
4、期失衡分子水平分子水平 促进因子（或称促进因子（或称“癌蛋白癌蛋白”）不恰当的活化不恰当的活化 抑制因子（即抑制因子（即“抑癌蛋白抑癌蛋白”）失活）失活 一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤10 增殖细胞群增殖细胞群肿瘤细胞群肿瘤细胞群 非增殖细胞群非增殖细胞群（G0）：）：有增殖能力，有增殖能力，但暂不进行分裂。但暂不进行分裂。当周期中细胞被大量杀灭时，当周期中细胞被大量杀灭时，G0期细期细胞又可进入增殖期，是肿瘤胞又可进入增殖期，是肿瘤复发的根复发的根源。源。一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤11（一）细胞周期的调控（一）细胞周期的调控 细胞周期的程序调控主要通过各种细胞周期的程序调控主
5、要通过各种细胞周期蛋白细胞周期蛋白（cyclin）、）、细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和）和细胞周期蛋白依赖性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子激酶抑制因子（CKIs）为中心的细胞周期调控系统来实现）为中心的细胞周期调控系统来实现细胞细胞周期周期内源内源调控调控Cyclins CDKs-CKIs 正性正性 调控调控 核心核心 负性负性 调控调控12肿瘤的发生与细胞周期的调控失常密切相关肿瘤的发生与细胞周期的调控失常密切相关细胞周期的调控细胞周期的调控主要表现在以下几方主要表现在以下几方面面 CDK过度表达过度表达 cyclin过度表达过度表达CKI失活失活 131、cyc
6、lin过度表达过度表达（1）Cyclin A：l细胞周期进入细胞周期进入S期和期和M期所必需的蛋白；期所必需的蛋白；l肝癌、大肠癌、食道癌和乳腺癌组织中高表达，表达水平肝癌、大肠癌、食道癌和乳腺癌组织中高表达，表达水平 与预后相关。与预后相关。（2）Cyclin D1：l细胞周期调节因子；细胞周期调节因子；l过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征。过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征。（3）Cycling E：l乳腺癌和结肠癌中高表达。乳腺癌和结肠癌中高表达。Cyclin A、D或或E过度表达过度表达 细胞周期蛋白在功能上相当于癌基因细胞周期蛋白在功能上相当于癌基因 142、CDKCDK过度表达过度
7、表达 3、CDK抑制因子失活抑制因子失活CDK分子功能上也相当于癌基因。目前认为在CDK中，CDK4、CDK6与肿瘤的关系最为密切。在诱导细胞分化过程中，常有CDK4的下调，而持续高表达CDK4可抑制细胞分化。在细胞周期调控中，CDK分子和Cyclin 还与肿瘤抑制基因产物协同作用控制细胞周期进展。p16是公认的抑癌基因，作为CDK4的抑制因子，抑制细胞周期的G1S转换。p16基因失活也会促进细胞增殖，导致肿瘤。（一）细胞周期的调控（一）细胞周期的调控 15（二）肿瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤细胞生成与丢失（二）肿瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤细胞生成与丢失 1、倍增时间（、倍增时间（doublin
8、g time DT）：指肿瘤细胞数目增加指肿瘤细胞数目增加1倍所需的时间。临床上实际应用的倍增时间是指肿瘤体积倍所需的时间。临床上实际应用的倍增时间是指肿瘤体积增加增加1倍所需的时间。倍所需的时间。人类大多数肿瘤的体积倍增时间为人类大多数肿瘤的体积倍增时间为23个月个月 儿童肿瘤、睾丸肿瘤和恶性淋巴细胞瘤倍增时间短儿童肿瘤、睾丸肿瘤和恶性淋巴细胞瘤倍增时间短同一病人的转移瘤倍增时间比原发肿瘤短同一病人的转移瘤倍增时间比原发肿瘤短在肿瘤早期，倍增时间短，随着肿瘤体积增大，倍增时在肿瘤早期，倍增时间短，随着肿瘤体积增大，倍增时间逐渐延长间逐渐延长 162、增殖比率（、增殖比率（growth fra
9、ction GF）：指增殖细胞群（指增殖细胞群（S期和期和G2期）在肿瘤细胞中的比率。期）在肿瘤细胞中的比率。生长迅速的肿瘤，其增殖比率较大，对抗肿瘤药物较为敏感。生长迅速的肿瘤，其增殖比率较大，对抗肿瘤药物较为敏感。肿瘤早期，绝大多数瘤细胞处于复制期，增殖比率较高；肿瘤早期，绝大多数瘤细胞处于复制期，增殖比率较高；肿瘤不断生长，增殖比率降低。肿瘤不断生长，增殖比率降低。173 瘤细胞生长与丢失瘤细胞生长与丢失 瘤细胞由于丧失细胞之间的接触抑制，增生瘤细胞由于丧失细胞之间的接触抑制，增生始终大于丢失，而呈相对无限制生长。由于细胞始终大于丢失，而呈相对无限制生长。由于细胞凋亡受到抑制，肿瘤生长速
10、度相对更快。肿瘤也凋亡受到抑制，肿瘤生长速度相对更快。肿瘤也可由于坏死、营养供应不足以及机体抗肿瘤反应可由于坏死、营养供应不足以及机体抗肿瘤反应等原因，使瘤细胞丢失。瘤细胞生长与丢失的速等原因，使瘤细胞丢失。瘤细胞生长与丢失的速度将决定了肿瘤的生长速度。度将决定了肿瘤的生长速度。18（三）细胞周期与抗肿瘤治疗（三）细胞周期与抗肿瘤治疗1、限制、限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过度生长：活性，抑制肿瘤细胞过度生长：2、抑制周期蛋白、抑制周期蛋白cyclins表达，阻抑瘤细胞异常增殖。表达，阻抑瘤细胞异常增殖。3、提高提高CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控。水平，减轻肿瘤细胞增殖失控。4、利用、利用
11、chk缺陷，加快肿瘤细胞死亡缺陷，加快肿瘤细胞死亡 19二、细胞分化与肿瘤细胞分化与肿瘤（一）定义（一）定义细胞分化（细胞分化（cell differentiation）是指同一来源的细是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程，也就是一种类型的细胞在形态结另一类细胞的过程，也就是一种类型的细胞在形态结构、生理功能和生物化学特性方面稳定地转变成另一构、生理功能和生物化学特性方面稳定地转变成另一类细胞的过程。类细胞的过程。细胞细胞分化分化指标指标 细胞的形态结构细胞的形态结构 生理功能生理功能 生化特性生化特性 2
12、0（二）细胞分化特点细胞分化特点1、时间上的分化：时间上的分化：细胞分化一方面表现为同一细胞细胞分化一方面表现为同一细胞在不同时间所处状态上的不同在不同时间所处状态上的不同 2、空间上的分化：空间上的分化：不同部位细胞状态上的差异不同部位细胞状态上的差异 3、细胞决定（细胞决定（cell determination）：）：在正常的环境中，细胞总是沿着特定的路线进行分化，在正常的环境中，细胞总是沿着特定的路线进行分化，21（三）细胞分化过程（三）细胞分化过程全能细胞（全能细胞（totipotential cell）:多能细胞（多能细胞（pluripotential cell）:终末分化细胞终末分
13、化细胞:在发育过程中，这些分化潜能逐在发育过程中，这些分化潜能逐渐局限化，只能发育成本胚层的渐局限化，只能发育成本胚层的组织器官，但仍具演变成多种类组织器官，但仍具演变成多种类型之能力型之能力 在生物发育的早期阶段，所有细胞在生物发育的早期阶段，所有细胞均具有发育成不同细胞类型的潜能均具有发育成不同细胞类型的潜能 在发育过程中，胚胎细胞按严密的调控机制，在发育过程中，胚胎细胞按严密的调控机制，有序地定向分化为有各种特殊功能的细胞。有序地定向分化为有各种特殊功能的细胞。22细胞分化细胞分化2324 肿瘤的基本特征之一是细胞的异常分化肿瘤的基本特征之一是细胞的异常分化。在恶性肿瘤中，。在恶性肿瘤中
14、，正常的分化过程被阻断。正常的分化过程被阻断。与具有正常分化特征的细胞相比较，大致有以下与具有正常分化特征的细胞相比较，大致有以下3 3种差异种差异：分化特征趋于消失分化特征趋于消失 出现新的分化特征出现新的分化特征 肿瘤细胞越相似于相应正常细胞，分化越高，反之就肿瘤细胞越相似于相应正常细胞，分化越高，反之就是分化低。是分化低。（三）细胞分化过程（三）细胞分化过程25分化特征趋于消失，不论发生在何种组织或分化特征趋于消失，不论发生在何种组织或器官的恶性肿瘤，均失去了原来分化成特异细器官的恶性肿瘤，均失去了原来分化成特异细胞的特征，而表现出一种共同的并且相当单纯胞的特征，而表现出一种共同的并且相
15、当单纯化的分化特征，这种返归形式的恶性肿瘤常常化的分化特征，这种返归形式的恶性肿瘤常常和增殖力较强的和增殖力较强的“增殖细胞增殖细胞”相类似；相类似；出现新的分化特征，即恶性肿瘤细胞分化过出现新的分化特征，即恶性肿瘤细胞分化过程中出现原来的组织或器官中的正常细胞所没程中出现原来的组织或器官中的正常细胞所没有的特征；有的特征；（三）细胞分化过程（三）细胞分化过程26肿瘤细胞越相似于相应正常细胞，分化越高，反之就是肿瘤细胞越相似于相应正常细胞，分化越高，反之就是分化低。分化低。l形态学上，形态学上，细胞分化低表现细胞分化低表现为：异型性、失极性、幼稚为：异型性、失极性、幼稚性、生长活跃性等特点。性
16、、生长活跃性等特点。l恶性肿瘤由未分化或分化差的干细胞或分化异常的细胞恶性肿瘤由未分化或分化差的干细胞或分化异常的细胞组成。瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能组成。瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能，丧失某些终末分化细胞的性状，并可对正常分化调节机，丧失某些终末分化细胞的性状，并可对正常分化调节机制缺乏应有的反应。制缺乏应有的反应。l通常肿瘤分化程度越低，肿瘤的恶性程度越高。通常肿瘤分化程度越低，肿瘤的恶性程度越高。（三）细胞分化过程（三）细胞分化过程27（四）细胞分化在肿瘤运用（四）细胞分化在肿瘤运用诱导分化（诱导分化（induction of differentiati
17、on）是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。对对“一旦成为癌细胞，就永远是癌细胞一旦成为癌细胞，就永远是癌细胞”的观念提的观念提出挑战。出挑战。血液系统肿瘤的诱导分化研究起步最早血液系统肿瘤的诱导分化研究起步最早 全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒白血全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒白血 病是成功的范例病是成功的范例28三、细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤（一）定义（一）定义292002年年10月月7日英国人悉尼日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特布雷诺尔、美国人罗伯特
18、霍维茨和英国人约霍维茨和英国人约翰翰苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。2002年诺贝尔生理与医学奖获得者三、细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤 30（二）细胞凋亡的过程（二）细胞凋亡的过程 凋亡诱因凋亡信号转导凋亡基因激活细胞凋亡凋亡细胞清除受体受体死亡信号凋亡的发生和发展包括凋亡的发生和发展包括3个阶段个阶段：信号传递系统、中央调控阶段和结构改变阶段。信号传递系统、中央调控阶段和结构改变阶段。cAMPCa2+神经酰胺DNase活化 Caspases活化 DNA片
19、断 凋亡小体形成巨噬细胞吞噬、分解细胞结构改变31（三）凋亡细胞形态学改变（三）凋亡细胞形态学改变胞体缩小，细胞间连接丧失胞体缩小，细胞间连接丧失胞质固缩，内质网膨胀呈泡状结构胞质固缩，内质网膨胀呈泡状结构胞核呈新月状，附在核膜周边胞核呈新月状，附在核膜周边核仁裂解核仁裂解凋亡小体形成凋亡小体形成与坏死最大不同：与坏死最大不同：不破坏相邻的细不破坏相邻的细胞，不引起周围组织的炎症反应胞，不引起周围组织的炎症反应32细胞坏死与细胞凋亡细胞坏死与细胞凋亡细胞器肿胀、细胞器肿胀、染色质碎裂染色质碎裂细胞器破细胞器破坏，胞膜破坏坏，胞膜破坏染色质固缩染色质固缩细胞质凝聚细胞质凝聚细胞核裂解细胞核裂解凋
20、亡小体形成凋亡小体形成吞噬过程吞噬过程吞噬细胞吞噬细胞凋亡小体凋亡小体细胞分解细胞分解细胞内容细胞内容物释放物释放炎性反应炎性反应坏死坏死凋亡凋亡33细胞凋亡与细胞坏死之间的形态和生化变化的区别细胞凋亡与细胞坏死之间的形态和生化变化的区别 特特 点点 凋凋 亡亡 坏坏 死死组织分布组织分布 单个细胞单个细胞 一群细胞一群细胞组织反应组织反应 吞噬作用吞噬作用 炎性反应炎性反应形态变化形态变化 细胞缩小，染色质固缩胞质突细胞缩小，染色质固缩胞质突 细胞肿胀，染色质碎裂或溶细胞肿胀，染色质碎裂或溶解解 起，细胞器完整，胞膜完整，起，细胞器完整，胞膜完整，胞质变性或碎裂，细胞器破胞质变性或碎裂，细胞
21、器破 凋亡小体凋亡小体 坏，胞膜破坏坏，胞膜破坏生化变化生化变化 激活凋亡蛋白酶类，核酸内切激活凋亡蛋白酶类，核酸内切 离子泵损坏，激活溶酶体酶离子泵损坏，激活溶酶体酶，酶，酶，DNA分解，需要分解，需要ATP 不需要不需要ATP34核浓缩呈球形核浓缩呈球形染色质边聚染色质边聚呈新月形呈新月形凋亡细胞的电镜观察凋亡细胞的电镜观察（三）凋亡细胞形态学改变（三）凋亡细胞形态学改变35 凋亡细跑的超微结构形态特征凋亡细跑的超微结构形态特征 处于不同阶段的凋亡细胞，有的呈现细胞核染色质固处于不同阶段的凋亡细胞，有的呈现细胞核染色质固缩，在核膜上形成均质致密小块；有的形成凋亡小体缩，在核膜上形成均质致密
22、小块；有的形成凋亡小体36 A B细胞调亡的形态变化细胞调亡的形态变化 A：凋亡过程中发生的事件；：凋亡过程中发生的事件；B：正常和凋亡的人白血病细胞，染色体浓缩和细胞核碎裂：正常和凋亡的人白血病细胞，染色体浓缩和细胞核碎裂37 细胞凋亡细胞凋亡生化上最显著的改变生化上最显著的改变是核小是核小体间体间DNADNA双链裂解，形成双链裂解，形成180180200bp200bp大小大小及其倍数的核苷酸片断，在琼脂糖凝胶电及其倍数的核苷酸片断，在琼脂糖凝胶电泳上表现为阶梯状条带。其他生化改变还泳上表现为阶梯状条带。其他生化改变还包括包括Ca2+Ca2+的堆积和重新分布、谷氨酰胺转的堆积和重新分布、谷氨
23、酰胺转移酶的积累并激活、细胞表面糖链、植物移酶的积累并激活、细胞表面糖链、植物血凝素的增加及细胞骨架的变化等。血凝素的增加及细胞骨架的变化等。（四）（四）细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变38（四）（四）细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变凋亡细胞凋亡细胞DNADNA链断裂示图链断裂示图凋亡细胞核酸内切凋亡细胞核酸内切酶将酶将DNADNA链切断，链切断，形成形成bpbp数为数为180bp180bp的的整倍数的片断整倍数的片断染色体细丝染色体细丝放大后的核放大后的核小体及其连接小体及其连接DNADNA电泳结果电泳结果正常正常凋亡凋亡坏死坏死39（五）细胞凋亡的调节（五）细胞凋亡的调节 40 细
24、胞凋亡的调节 压力诱导的通路：压力诱导的通路：被许多压力信被许多压力信 号诱导，形成蛋白复合物，调节号诱导，形成蛋白复合物，调节Cytc的释放从而激活的释放从而激活caspases 死亡受体介导的通路死亡受体介导的通路：依赖于死依赖于死亡受体的激活，通过形成死亡信亡受体的激活，通过形成死亡信号复合物直接触发号复合物直接触发caspases的活的活性性（五）细胞凋亡的调节（五）细胞凋亡的调节41(1)DNA(1)DNA损伤诱导的细胞凋亡损伤诱导的细胞凋亡 基因毒作用产生的基因毒作用产生的DNADNA损伤是一种压力选择信号。损伤是一种压力选择信号。P53P53基因、基因、bcl-2bcl-2蛋白家
25、族和线粒体蛋白家族和线粒体参与了基因毒作用诱导参与了基因毒作用诱导的细胞凋亡。的细胞凋亡。P53P53基因基因在上游机制的作用下激活，调节靶基因转录，诱在上游机制的作用下激活，调节靶基因转录，诱导细胞凋亡。导细胞凋亡。bcl-2bcl-2蛋白家族蛋白家族通过直接调节线粒体通透性和通过直接调节线粒体通透性和CytcCytc的释放，的释放，控制凋亡的发生。控制凋亡的发生。线粒体线粒体在基因毒压力诱导的细胞凋亡中处于核心地位。在基因毒压力诱导的细胞凋亡中处于核心地位。（五）细胞凋亡的调节（五）细胞凋亡的调节42 p53：是一种抑癌基因，野生型 p53（Wtp53）促进细胞凋亡，而突变型p53（Mtp
26、53）则抑制细胞凋亡促进肿瘤的发生。bcl-2基因家族：基因家族：bcl-2的全称为B细胞淋巴瘤白血病基因2，bcl-2相关的蛋白家族组成一组重要的凋亡调节蛋白。分为抑制凋亡和促进凋亡两组：bcl-2和bcl-xl具有抗凋亡的作用；Bax和Bid在凋亡信号刺激后从细胞浆移位在线粒体膜，取消Bcl-2和bcl-xl的功能，具有促进凋亡的作用。线粒体途径：线粒体途径：线粒体收集并处理细胞代谢和级联反应的各方面信号，参与细胞凋亡的执行过程。凋亡早期发生的线粒体通透性改变（PT）是凋亡通路的关键步骤。因此，线粒体被认为是调控细胞凋亡的关键元件。（五）细胞凋亡的调节（五）细胞凋亡的调节43(2)(2)死
27、亡受体介导的凋亡死亡受体介导的凋亡 细胞表面的死亡受体在细胞凋亡的过程中发挥重要作用，细胞表面的死亡受体在细胞凋亡的过程中发挥重要作用，它们通过与特定的死亡配体结合诱导细胞凋亡。它们通过与特定的死亡配体结合诱导细胞凋亡。细胞表面的死亡受体是肿瘤坏死因子受体（细胞表面的死亡受体是肿瘤坏死因子受体（TNFRTNFR）超家）超家族成员，胞外部分富含半胱氨酸（族成员，胞外部分富含半胱氨酸（CysteineCysteine）结构域，胞内）结构域，胞内部分有传递死亡信息的死亡结构域（部分有传递死亡信息的死亡结构域（death domain DDdeath domain DD）。）。死亡结构域结合蛋白死亡结
28、构域结合蛋白FADDFADD和死亡效应蛋白和死亡效应蛋白caspasecaspase8 8参参与了与了FasFas、TNFR1TNFR1和和DR3DR3的信号传导的信号传导。（五）细胞凋亡的调节（五）细胞凋亡的调节44（六）细胞凋亡在肿瘤中运用（六）细胞凋亡在肿瘤中运用 增强野生型增强野生型p53p53基因作用，介导肿瘤细胞凋亡：基因作用，介导肿瘤细胞凋亡：抑癌基因p53作为“分子警察”，在细胞周期的调节方面有着非常重要的作用。其他凋亡诱导基因介导肿瘤治疗：其他凋亡诱导基因介导肿瘤治疗：许多学者致力于凋亡诱导基因bcl-xs抗肿瘤效果的研究。结果显示它能通过诱导乳腺癌、胃癌、结肠癌和神经母细胞
29、瘤细胞凋亡，显著抑制肿瘤细胞的体内生长。以灭活凋亡抑制基因为目的的肿瘤基因治疗：以灭活凋亡抑制基因为目的的肿瘤基因治疗：凋亡抑制基因的灭活主要集中在对bcl-2的研究。45 信号转导信号转导是细胞外因子通过与细胞受体结合，是细胞外因子通过与细胞受体结合，触发细胞内一系列生物化学反应，导致细胞生理触发细胞内一系列生物化学反应，导致细胞生理反应所需基因表达开始的过程。研究表明：信号反应所需基因表达开始的过程。研究表明：信号转导过程是一个复杂而又精细的生化网络系统。转导过程是一个复杂而又精细的生化网络系统。信号转导的目的信号转导的目的是把信号转入细胞核内，引起是把信号转入细胞核内，引起细胞生物学行为
30、的变化；当信号转导通路某一环细胞生物学行为的变化；当信号转导通路某一环节发生改变，即可导致细胞生物学行为的异常，节发生改变，即可导致细胞生物学行为的异常，引起各种疾病，包括肿瘤的发生。引起各种疾病，包括肿瘤的发生。四、细胞信号转导与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤46 主要的信号转导通路 酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统 MAP激酶（丝裂原活化蛋白激酶）通路激酶（丝裂原活化蛋白激酶）通路 TNF/Fas-L转导通路转导通路 TGF-转导通路转导通路 Wnt转导通路转导通路 四、细胞信号转导与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤471 1、酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统、酪氨酸
31、激酶受体介导的信号转导系统 配体与酪氨酸激酶受体结合后，受体形成双体，双体化的受体使自身酪氨酸残基磷酸化，为一些信号转导分子提供了结合位点，进而启动各自的信号转导途径，重要的是Ras途径和PI3-K途径。2、MAP激酶（激酶（mitogen activated protein kinase）通路）通路 MAP激酶在多种受体信号转导途径中均具有关键性作用。MAPK处于胞质信号转导通路的终末位置，活化后转位到核内 ，作用于核内转录因子，调节基因表达。MAPK主要参与生长因子、激素、细胞因子、应激等各种刺激下细胞的反应，以及细胞的生长、分化等过程。(一一)主要信号转导通路主要信号转导通路483 3、
32、TNF/Fas-LTNF/Fas-L转导通路转导通路 p 一种具有多种生物学效应的细胞因子，p 生物学效应包括促进细胞生长、分化、凋亡及炎症诱发等。p TNF和Fas-L是能引起细胞凋亡的最主要的2个“死亡因子”。分别通过与细胞膜TNF受体和Fas结合后，激活细胞“自杀”程序，引发细胞内一系列生化反应，导致细胞凋亡。(一一)主要信号转导通路主要信号转导通路4 4、WntWnt转导通路转导通路 WntWnt传导通路传导通路 家族不同成员在各种人类肿瘤都有异常改变的现象 49 5 5、TGF-TGF-转导通路转导通路 丝氨酸、苏氨酸激酶活性的膜受体，其底物SMAD类蛋白，该蛋白位于细胞质 TGF-
33、激活TGF-受体后，活化的TGF-受体使其位于羧基端的丝氨酸磷酸化，SMAD蛋白就形成二聚体，直接转运至细胞核，行使转录因子的功能。SMAD蛋白本身的结构对于转运进核以及转录活性的功能也有重要意义。(一一)主要信号转导通路主要信号转导通路50 由于肿瘤的发生与发展与细胞信号转导异常之间关系密切，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号转导通路，破坏其自控性生长调节机制，已成为目前的研究热点：u 一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止；u 另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生长调节机制（如细胞自杀机制细胞凋亡），而改变其恶性表型。这两方面
34、的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号转导系统的不同组分而达到。（二）细胞信号转导与肿瘤治疗（二）细胞信号转导与肿瘤治疗 51 （二）细胞信号转导与肿瘤治疗（二）细胞信号转导与肿瘤治疗 52 细胞信号转导药物的作用方式：细胞信号转导药物的作用方式：1、通过部分阻断过度激活的细胞信号转导途径，或抑制过度表达的信号分子的方法，使肿瘤生长速度减慢，直至接近正常细胞水平。2、选择性调变肿瘤细胞中信号分子。3、应用反义寡聚核苷酸技术可以高度选择性地抑制突变基因产物的生成，修正由于基因改变造成的细胞信号转导的异常。4、应用同源重组技术可以选择性地修复或去除致病基因。（二）细胞信号转导与肿瘤治疗（二）细胞信
35、号转导与肿瘤治疗 53五、五、端粒、端粒酶与肿瘤端粒、端粒酶与肿瘤（一）端粒的结构与功能（一）端粒的结构与功能 1、结构、结构富含G-C的寡核苷酸DNA重复序列（一般58bp）和与之相结合的蛋白质组成。端粒DNA的序列相当保守，其正确的序列是发挥作用的前提。542、功能：、功能：保护染色体结构和功能的完整性保护染色体结构和功能的完整性保护染色体不被降解避免端对端融合以及染色体的丢失帮助细胞识别完整的染色体和受损染色体。端粒帽端粒帽 染色体染色体DNA DNA 端粒帽端粒帽55u永生性的获得永生性的获得是恶性肿瘤细胞的一个显著生物学是恶性肿瘤细胞的一个显著生物学特征，也是肿瘤组织具有无限增殖能力
36、的基础。特征，也是肿瘤组织具有无限增殖能力的基础。u永生化细胞要永远分裂下去就必须维持和平衡端永生化细胞要永远分裂下去就必须维持和平衡端粒长度，由此推测永生化细胞中应该有端粒酶的粒长度，由此推测永生化细胞中应该有端粒酶的活性表达，以维持其生长。活性表达，以维持其生长。u而肿瘤细胞无限增殖能力的维持也应依赖于端粒而肿瘤细胞无限增殖能力的维持也应依赖于端粒酶的激活。酶的激活。5657（二）端粒酶的结构与功能（二）端粒酶的结构与功能58 端粒酶至少由三个组分构成端粒酶至少由三个组分构成端粒酶端粒酶RNA(Telomerase RNA Component,TR)端粒酶逆转录酶端粒酶逆转录酶(Telom
37、erase Reverse Transciptase,TERT)端粒酶相关蛋白端粒酶相关蛋白(Telomerase associated protein,TEP)59端粒酶的功能端粒酶的功能 端粒酶的核心作用是延长端粒，从而维持端粒在复制分裂端粒酶的核心作用是延长端粒，从而维持端粒在复制分裂中保持一定长度，为细胞具有不断复制提供遗传基础。中保持一定长度，为细胞具有不断复制提供遗传基础。TR(端粒酶端粒酶RNA)和和TERT(端粒端粒酶逆转录酶酶逆转录酶)是端粒酶发挥作用是端粒酶发挥作用的核心组分，分别提供的核心组分，分别提供模板模板和和逆转录合成逆转录合成端粒端粒DNA。60抑制端粒酶能抑制肿
38、瘤细胞生长，抑制端粒酶能抑制肿瘤细胞生长，可在以下方面作为肿瘤治疗的新靶点：可在以下方面作为肿瘤治疗的新靶点：（1 1）针对端粒酶针对端粒酶RNARNA组分，设计反义核苷酸组分，设计反义核苷酸 阻断阻断RNARNA模板，从而抑制端粒酶合成端粒模板，从而抑制端粒酶合成端粒DNADNA序列。序列。(2)(2)逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂 端粒酶是一种逆转录酶，因此逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性。端粒酶是一种逆转录酶，因此逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性。(3)(3)细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂 正常人类干细胞分化为成熟体细胞后，端粒酶活性受到了抑制，正常人类干细胞分化为成熟体细胞后，端粒酶活性受到了
39、抑制，而当细胞癌变后端粒酶又重新被激活，这个现象提示诱导分化可能会而当细胞癌变后端粒酶又重新被激活，这个现象提示诱导分化可能会抑制端粒酶的活性。抑制端粒酶的活性。(4)(4)核酶核酶 核酶是一类具有酶活性的核酶是一类具有酶活性的RNARNA分子，可特异性地与靶分子，可特异性地与靶RNARNA结合并结合并对其进行切割，使其失去生物学功能。对其进行切割，使其失去生物学功能。(5)(5)破坏底物端粒的结构破坏底物端粒的结构 在端粒酶合成端粒重复序列时通过掺入端粒在端粒酶合成端粒重复序列时通过掺入端粒DNADNA序列而导致端粒不序列而导致端粒不稳定甚至缩短。稳定甚至缩短。（三）端粒、端粒酶与肿瘤治疗（
40、三）端粒、端粒酶与肿瘤治疗 61第二节第二节 癌基因和抑癌基癌基因和抑癌基因因 癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因62(一一)癌基因癌基因1 1、定义、定义癌基因（癌基因（oncogene）是存在于病毒或细胞基因组中的、在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。2 2、分类、分类 病毒癌基因 RNA病毒癌基因 癌 DNA病毒癌基因基因 细胞癌基因 （原癌基因）生长因子生长因子受体非受体蛋白激酶丝氨酸蛋白激酶GTP结合蛋白核内蛋白其他 细胞癌基因在正常细胞内以未活化的形式存在，称原癌基因633细胞原癌基因的激活机制细胞原癌基因的激活机制（1 1）插入诱变）插入诱变 慢性转化性RNA病毒的基因
41、组两端含长末端重复序列，在感染细胞后，长末端重复序列可以插入到癌基因附近，通过长末端序列中的启动子和增强子使癌基因表达增强，称为插入诱变插入诱变。(2)(2)基因易位基因易位 多种人类肿瘤中存在基因易位。当基因从染色体上正常位置移到另一染色体的某个位置，称为基因易位基因易位。(一一)癌基因癌基因643细胞原癌基因的激活机制细胞原癌基因的激活机制(3)(3)基因扩增基因扩增 基因扩增基因扩增是DNA过度复制所致。原癌基因扩增原癌基因扩增是指基因拷贝数增加，基因编码的蛋白量也往往增加。碱基替换 点突变 碱基缺失碱基插入 复杂核苷酸序列变化 (一)癌基因654 4癌基因与相应的前癌基因的不同点：癌基
42、因与相应的前癌基因的不同点：u癌基因常常比前癌基因呈更高水平的表达，并有时在不适当的细胞类型中转录。u癌基因编码的蛋白质在结构和功能上不同于由前癌基因编码的蛋白质。u不同于相应的前癌基因，许多癌基因由点突变,导致癌基因产物中单个氨基酸的替换，而丧失其调节的活性。(一)癌基因665 5癌基因与肿瘤研究存在的问题癌基因与肿瘤研究存在的问题癌基因与不同肿瘤细胞的信号转导；癌基因的变异与肿瘤的易感性；癌基因与不同个体肿瘤的生物学特性；癌基因与机体内外环境平衡调控的分子机制；癌基因表达的时空性与细胞的更新换代；癌基因与肿瘤的临床病理学基因分型。67（二）抑癌基因（二）抑癌基因（tumor suppres
43、sor gene）1 1、定义、定义 抑癌基因：抑癌基因：此类基因的正常功能对肿瘤发生有抑制作用，它们的缺失或失活会导致细胞增殖的失控或癌变。这些抑制细胞恶性转化的基因被称为抑癌基因。2 2、功能、功能编码转录子或作为细胞周期调节因子参与细胞增殖、分化的调控；参与DNA损伤的修复、复制、保证DNA遗传的稳定性；与细胞内骨架蛋白相连和（或）参与细胞内外的信号传递；基因产物为细胞粘附分子；编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶，通过阻断癌基因产物而发挥抑癌效应。68目前发现的抑癌基因主要有目前发现的抑癌基因主要有：u p53基因：基因：许多肿瘤细胞许多肿瘤细胞p53缺失，或表达突变型缺失，或表达突变型p53
44、u Rb基因：基因：Rb基因异常与视网膜母细胞瘤、乳腺癌和膀基因异常与视网膜母细胞瘤、乳腺癌和膀胱胱 癌等肿瘤有关癌等肿瘤有关 u p16基因：基因：该基因异常与多种人类肿瘤的发生有关该基因异常与多种人类肿瘤的发生有关 u APC基因基因：APC基因与结肠腺瘤样息肉综合征、散发基因与结肠腺瘤样息肉综合征、散发性结肠癌、肺癌等疾病有关性结肠癌、肺癌等疾病有关 u BRCA基因家族：基因家族：BRCA基因是有遗传倾向的乳腺癌、基因是有遗传倾向的乳腺癌、卵巢癌的易感基因卵巢癌的易感基因 u Nm23基因：基因：很可能是一种肿瘤转移抑制基因。其表达很可能是一种肿瘤转移抑制基因。其表达水平与肿瘤的转移能
45、力有关；高表达的肿瘤其转移力高于水平与肿瘤的转移能力有关；高表达的肿瘤其转移力高于低表达肿瘤低表达肿瘤 69第三节第三节 肿瘤的播散肿瘤的播散 肿瘤播散的基本过程肿瘤播散的基本过程 肿瘤转移的基本特征肿瘤转移的基本特征 癌症侵入及转移的分子机制癌症侵入及转移的分子机制 70早期原位癌生长早期原位癌生长肿瘤血管生成肿瘤血管生成肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞进入脉管系统肿瘤细胞进入脉管系统癌栓形成癌栓形成继发组织器官定位生长继发组织器官定位生长一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程71一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程1早期原位癌生长早期原位癌生长 在原发肿瘤
46、的起始阶段，肿瘤细胞生长所需的养料是通过邻近组织器官微循环渗透提供。这一阶段的肿瘤直径一般不超过2-3mm。肿瘤细胞数不超过107，病理上称为原位癌原位癌。722 2肿瘤血管生成肿瘤血管生成 原发肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成，这个过程叫做血管生成血管生成。肿瘤血管肿瘤血管生成的过程生成的过程大致为大致为：血管内皮基底膜溶解；内皮细胞向肿瘤组织迁移；内皮细胞在迁移前沿增殖；内皮细胞管道化、分支形成血管环；形成新的基底膜。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程73743肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞脱落并侵入基质（肿瘤浸润）（肿瘤浸润）肿瘤细胞突破基膜是肿瘤扩散的第一步，病理肿瘤细胞
47、突破基膜是肿瘤扩散的第一步，病理学称其为学称其为肿瘤侵袭肿瘤侵袭。肿瘤脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶，破坏肿瘤脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶，破坏细胞外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组织细胞外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障进入间质，构成肿瘤在局部的蔓延。构成的屏障进入间质，构成肿瘤在局部的蔓延。此过程称为此过程称为肿瘤浸润肿瘤浸润。肿瘤细胞的侵袭、浸润和转移肿瘤细胞的侵袭、浸润和转移是恶性肿瘤的基是恶性肿瘤的基本生物学特征。本生物学特征。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程75浸润、侵袭、转移的关系浸润、侵袭、转移的关系侵袭浸润转移前提基础 前提基础 侵袭和转移的侵袭和转
48、移的根本区别根本区别：播散出去的瘤细胞与原发肿瘤是否保持连续性，而播散出去的瘤细胞与原发肿瘤是否保持连续性，而并不根据播散的远近或播散范围的大小。并不根据播散的远近或播散范围的大小。浸润、侵袭并不一定发生转移，但转移必定有浸润、浸润、侵袭并不一定发生转移，但转移必定有浸润、侵袭。侵袭。764 4肿瘤细胞进入脉管系统肿瘤细胞进入脉管系统 （种植转移）（种植转移）肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤的生长有关，而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。新生毛细血管基底膜本身存在缺陷，微小静脉的壁也有缝隙，为肿瘤细胞提供进入循环系统的便利条件。肿瘤细胞也可落入体腔，形成种植种植性转
49、移性转移。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程77 5 5癌栓形成癌栓形成 进入血循环肿瘤细胞在运送过程中大多数都被免疫系统杀灭，同时也易受到机械性损伤。大约只有0.05的转移倾向极高的癌细胞在血循环得以癌栓癌栓形式存活并到达靶器官后形成转移灶。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程786 6继发组织器官定位生长继发组织器官定位生长（肿瘤转移）（肿瘤转移）在循环中幸存的癌细胞达到特定的继发组织或器官时，通过粘附作用锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各种生长因子的作用下增殖生长，最终形成转移灶。长出与原发瘤不相连续而
50、组织学类型相同的肿瘤，这个过程称为肿瘤转移肿瘤转移。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程79801癌转移与肿瘤细胞本身的生物学特性关系密切癌转移与肿瘤细胞本身的生物学特性关系密切 有的肿瘤可造成明显的局部浸润和破坏，但很少出现转移，如皮肤基底细胞癌、脑恶性胶质细胞瘤等。而有些肿瘤则较早发生转移，如甲状腺滤泡型腺癌、恶性黑色素瘤等。2转移常沿着一定的途径进行转移常沿着一定的途径进行 乳腺癌的淋巴转移主要至腋窝淋巴结；胃肠道恶性肿瘤的血行转移多经门静脉首先转移至肝脏；左锁骨上淋巴结转移多来自乳腺、肺和胃肠道，而右锁骨上淋巴结转移癌多来自胸腔器官，如肺和食管癌等。二、肿瘤转移的基本特征二、肿
