1、脑出血后的血压管理重要但被忽视的话题北京朝阳医院神经内科胡文立在发达国家，原发性脑出血约占所有脑卒中的6.519.6%，我国三城市统计的数据为18.847.6%一般概念外伤性脑出血脑出血原发性脑出血自发性脑出血继发性脑出血占78-88，主要由慢性高血压(或CAA)所致血管畸形、凝血障碍、肿瘤等等一般概念1年病死率:A 脑叶 57%BC 深部脑组织 51%D 脑干 65%E 小脑 42%脑出血后的损伤机制和治疗原发性损伤继发性损伤血肿脑水肿血肿周围局部缺血止血药物 FAST控制高血压手术清除血肿 STICH超早期可致再出血手术创伤血红蛋白、铁等因子释放血肿扩大与血肿所致占位效应和高颅压无血肿扩大
2、的无效对已存在血肿所致损伤无效rFVIIa不能改善预后癫痫发热等支持治疗抗癫痫药物的应用体温正常化控制血糖预防深静脉血栓甘露醇过度通气手术高血压的控制细胞保护 NXY-059亚低温脑出血与高血压 脑出血后血压增高常见，血压增高与临床预后不良相关 Qureshi等报道约75的脑出血病人SBP 140 mmHg，其中：140184mmHg 50，185219mmHg 17，220mmHg 3。Dandapani等回顾性分析87名脑出血的患者，显示入院时血压显著增高并且持续控制不充分与临床预后不良相关。SBP145mmHg的患者病死率显著增高。Qureshi AI,et al.Am J Emerg
3、Med.2007;25:32-8.Dandapani BK,et al.Stroke.1995;26:2124.血压的自动调节机制 正常情况下，脑组织可耐受较大范围的血压波动 通过小动脉直径的变化完成自动调节：血压增高时，小动脉收缩，血压降低时，小动脉舒张。自动调节的范围：平均动脉压（MAP）50150mmHg。慢性高血压者曲线右移。血压增高的原因 慢性高血压病史，就诊时的高血压反应了之前血压控制不良；脑干受压的反应，即CushingKocher反应，来维持脑灌注；应激反应，导致异常的交感活动、副交感活动的改变以及血循环儿茶酚胺水平升高，脑尿钠肽等血压管理的理论原则 血肿扩大：高血压脑出血是一
4、动态过程，早期血肿扩大常见，血肿扩大与神经功能恶化和临床转归不良相关 Brott等在其关于血肿增大的经典研究中发现，约38的患者在发病3小时内CT检查发现血肿体积增大(33)；其中23的患者基线CT扫描1小时内血肿明显增大Brott T,et al.Stroke.1997;28:15.血压管理的理论原则 高血压与血肿扩大：高血压可增加血肿增大的风险 Ohwaki等回顾性分析76名高血压脑出血患者的资料，发现与SBP150mmHg相比，SBP160 mm Hg与血肿增大显著相关。Ohwaki K,et al.Stroke.2004;35:1364-1367.目标目标SBP(mmHg)无血肿扩无血
5、肿扩大的患者大的患者n=60有血肿扩有血肿扩大的患者大的患者n=16所占比率所占比率P140162333(9)0.0251501411602281343(30)17085血压管理的理论原则 治疗急性期高血压可能加重或导致缺血 Dandapani等的回顾性研究提示控制MAP小于125 mmHg的预后更好；Qureshi等则发现快速降压与预后更差相关。Powers等的PET研究发现对于小量或中等量的脑出血，MAP120mmHg的患者，降低MAP1520，血肿周围的CBF是稳定的；Kuwata等的 SPECT研究则发现血压降低20时，CBF出现下降。Dandapani BK,et al.Stroke
6、.1995;26:2124.Qureshi AL,et al.Crit Care Med.1999;27:480485.Powers WJ,et al.Neurology.2001;57:18 24.Kuwata N,et al.Neurosurg Rev.1995;18:237245.血压管理的理论原则 缺血半暗带 既往认为存在缺血半暗带动物实验发现血肿压迫周围组织，CBF降低 基于PET和MRI的研究不支持半暗带的存在在小量和中等量脑出血发病6-22小时的患者，CBF虽然下降，但并不伴氧摄取指数的增加；血肿周围低灌注并不明显 更可能是“代谢抑制”？为改善灌注而不控制血压血压管理的理论原则
7、Qureshi等将血肿周围区域的CBF和代谢改变分为三期 冬眠期：发病后48小时，同侧和对侧半球的CBF和代谢均降低 再灌注期：发病48小时-14天，正常灌注、低灌注和高灌注形式混合存在 正常化期：发病14天后，除坏死组织外，脑血流正常冬眠期降血压治疗相对安全血压管理的理论原则 结论 大多数的脑出血患者血压是升高的 血压升高与血肿扩大和神经功能转归不良相关 血肿周围无缺血区 基于以上证据：治疗脑出血患者急性期血压升高是合理的文献回顾年代年代作者作者性质性质结论结论缺限缺限1962Meyer前瞻、非随机抗高血压治疗改善病死率治疗组病情轻1995Dandapani回顾性发病2-6h血压控制可改善病
8、死率和病残率未考虑血肿体积、脑室出血、GCS1999Qureshi动物实验药物降低MAP对ICP和CBF无不良影响实验动物是正常血压2001PowersPET研究发病6-22h，中小量脑出血，MAP降低15对全脑和血肿周围CBF无影响14名患者2004Qureshi前瞻、多中心早期抗高血压治疗神经功能恶化和血肿扩大率低，6h内治疗者较6-24h治疗者效明显27名患者，非匹配，部分无24h脑CT复查2004Ohwaki回顾性与目标SBP150mmHg相比，SBP160 mmHg与血肿增大显著相关文献回顾年代年代作者作者性质性质病例病例内容与结论内容与结论2006Qureshi前瞻、单中心29发病
9、24h内，尼卡地平，目标MAP130mmHg，86的患者可耐受尼卡地平，13的患者出现神经功能恶化，18的患者血肿扩大2008Koch 前瞻、随机42见后2008Anderson前瞻、随机404见后血压管理2007 美国指南血压管理2007 美国指南 患者的最适血压水平应基于个体因素，如慢性高血压、ICP、年龄、脑出血的可能原因和距发病的时间等来确定目标值 理论上，血压升高可能增加最初几小时破裂小动脉继续出血的风险 血压与ICP升高和出血的体积有关系 很难确定血压升高是血肿扩大的原因还是血肿扩大和ICP增高的反应血压管理2007 美国指南自发性脑出血血压升高时的治疗建议1If SBP200mm
10、Hg或MAP150mmHg，考虑持续静脉给药积极降低血压，每5分钟监测一次血压2If SBP180mmHg或MAP130mmHg，并有ICP增高的证据或怀疑，考虑监测ICP，间断或持续静脉用药降压，以保证脑灌注压60-80mmHg3If SBP180mmHg或MAP130mmHg，但无ICP增高的证据或怀疑，考虑间断或持续静脉给药适度降压（eg，MAP 110mmHg或目标血压160/90mmHg），每15分钟给病人做一次临床检查SBP 收缩压 MAP 平均动脉压血压管理2007 美国指南可用于控制脑出血患者血压增高的静脉药物药物团注剂量持续速度拉贝洛尔每15 分钟5-20mg2 mg/min
11、(最大300 mg/d)尼卡地平5-15 mg/h艾司洛尔250gkg IVP负荷量25-300gkgmin依那普利1.25-5mg IVP每6小时*肼屈嗪5-20mg IVP每30分钟1.5-5gkgmin硝普钠0.1-10gkgmin硝酸甘油20-400g/min*因有可能造成突然血压降低,依那普利的首次剂量应为0.625mg血压管理澳大利亚指南 急性期血压处理尤为重要，然而目前尚无完成的随机研究来指导该治疗。只有一项仅有27例患者的证据级别为级的研究，即保持血压在160/90 mm Hg以下是可行的、安全的，并且血肿增加的百分比也很低。在强有力证据出现之前，一致的观点是，对既往有高血压的
12、脑出血降压治疗只需保持平均动脉压130 mmHg。血压管理国内指南 脑出血患者血压的控制并无一定的标准，视患者年龄、既往高血压、有无颅内压增高、出血原因、发病时间等情况而定。一般可遵循下列原则：不要急于降血压，应先降颅内压后，再根据血压情况决定是否进行降血压治疗。血压200/110mmHg时，降颅压的同时可慎重平稳降血压治疗，使血压维持在略高于发病前水平或180/105 mm Hg左右；收缩压在170-200mmHg或舒张压100-110 mmHg，暂时尚可不必使用降压药，先降颅压，必要时再用降压药。血压降低幅度不宜过大，否则可能造成脑低灌注。收缩压165mmHg或舒张压95mmHg，不需降血
13、压治疗。血压过低者应升压治疗，以保持脑灌注压。最新文献 Rapid blood pressure reduction in acute intracerebral hemorrhage:feasibility and safety 前瞻性随机研究 目的降低急性脑出血患者血压于推荐水平之下的可行性及安全性 方法发病8小时内，随机分为标准治疗组（MAP 110-130 mmHg）和强化降压组（MAP 110 mm Hg），治疗时间48小时 主要终点：发病48h临床加重（NIHSS下降 2分）次要终点：24h时血肿增大Koch S,et al.Neurocrit Care.2008;8:316-21
14、.Rapid blood pressure reduction in acute intracerebral hemorrhage:feasibility and safety 结果 每组21名患者，MAP 147.618.2 mmHg 开始治疗距发病时间3.22.2h 达目标血压时间：标准组 87.159.6 分钟；强化组 163.5163.8分钟 早期神经功能恶化、血肿扩大、水肿扩大和90天临床转归无显著不同最新文献Koch S,et al.Neurocrit Care.2008;8:316-21.最新文献INTERACT研究Anderson CS,et al.Lancet Neurol
15、2008;7:391399.Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage 前瞻性随机研究 目的评价急性脑出血后早期降低高血压的安全性和有效性 方法发病6h内，CT证实，SBP150-220 mmHg，随机分为早期强化降压组（目标 SBP 140 mmHg）和指南标准治疗组（目标 SBP 180 mmHg）主要终点：24h时血肿体积比例变化 次要终点：血肿体积的其它测量方法 安全性和临床转归最新文献INTERACT研究Anderson CS,et al.Lancet Neurol 2008;7:391399.In
16、tensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage 结果平均平均SBPmmHg 指南组指南组(n=201)强化组强化组(n=203)P 随机1h167153000011-24h15714600001最新文献INTERACT研究Anderson CS,et al.Lancet Neurol 2008;7:391399.Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage 结果血肿血肿指南组指南组(n=172)强化组强化组(n=174)差异差异(95
17、%CI)*P平均基线血肿12.7(11.6)14.2(14.5)24h平均体积15.4(14.7)15.2(17.5)增长比率(%)平均(95%CI)36.3%(15.8-56.8%)13.7%(5.9-21.5%)22.6%(0.6-44.5%)0.04调整后(95%CI)16.2%(8.8-24.1%)6.2%(0.7-13.4%)10.0%(0.0-20.5%)0.06绝对增长(mL)平均(95%CI)2.7(1.4-4.0)0.9(0.9-2.7)1.7(0.5-4.0)0.12调整后(95%CI)2.6(1.1-4.2)0.9(0.6-2.5)1.7(0.5-3.9)0.13实质增长
18、40(23%)26(15%)8%(1.0-17.0%)0.05最新文献INTERACT研究Anderson CS,et al.Lancet Neurol 2008;7:391399.Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage 结论 脑出血早期强化降压治疗临床可行、耐受良好、并可能减少血肿增长，尚需大型随机研究确定对临床转归的影响最新研究ATACH The Antihypertensive Treatment in Acute Cerebral Hemorrhage(ATACH)Pilot Study 多中心、
19、开放研究 确定脑出血患者可否耐受强化降压治疗及其安全性的初步研究 具体目标：评价患者的耐受性达到并维持18-24h的特定SBP水平并不伴有神经功能恶化和副作用 确定安全性治疗过程中的神经功能恶化率和严重不良事件 获得治疗效果的初步评估24h内的血肿增大率，3月的mRS和Barthel指数最新研究ATACH 幕上脑出血的患者 初始SBP至少170mmHg 发病6h内开始治疗 分为三个连续水平的血压控制范围 60名，每个水平20名最新研究ATACH目标目标干预方式干预方式第一级 药物：尼卡地平控制血压170200mmHg静脉输注尼卡地平，维持18-24h 起始：5mg/h 每15分钟增加2.5mg
20、/h，使SBP达目标范围，Max 15mg/h *一旦达到目标血压，每15分钟减少2.5mg/h直到SBP维持在目标范围或药物停用第二级 药物：尼卡地平控制血压140170mmHg静脉输注尼卡地平，维持18-24h 起始：5mg/h 每15分钟增加2.5mg/h，使SBP达目标范围，Max 15mg/h *一旦达到目标血压，每15分钟减少2.5mg/h直到SBP维持在目标范围或药物停用第三级 药物：尼卡地平控制血压110140mmHg静脉输注尼卡地平，维持18-24h 起始：5mg/h 每15分钟增加2.5mg/h，使SBP达目标范围，Max 15mg/h *一旦达到目标血压，每15分钟减少2
21、.5mg/h直到SBP维持在目标范围或药物停用最新研究 ACCELERATE The Evaluation of Patients With Acute Hypertension and Intracerebral Hemorrhage With Intravenous Clevidipine Treatment 多中心、非对照开放研究 确定氯维地平治疗脑出血患者急性期高血压的有效性和安全性 60名患者 主要转归 开始氯维地平治疗30分钟内获得目标血压的中位时间最新研究 ACCELERATE 次要转归 治疗30分钟达SBP160mmHg的患者比率 治疗30分钟SBP较基线SBP的变化率 治疗时
22、SBP偏离目标血压范围的强度、频率和持续时间 治疗时每个24小时血压维持在目标范围的时间率 治疗期氯维地平剂量的平均值和中位值 需要加用或换用另一种降压药的患者比率 治疗30分钟内的心率变化率 治疗30分钟内SBP90 mmHg的患者比率 长时间用药的安全性最新研究 ACCELERATE目标目标干预方式干预方式药物：注射用丁酸氯维地平乳剂注射用丁酸氯维地平乳剂（0.5 mg/mL 溶于20%的脂质乳剂，100mL/瓶），通过专用输液通路静脉输注最初1.5分钟以2.0 mg/h的初始速度输注，之后增加滴速，使SBP达目标血压范围（140 mmHgSBP 160 mm Hg）。方法为每1.5分钟剂
23、量加倍，直至最大32.0 mg/h并获得预期效果（SBP在目标范围）氯维地平输注时间最长可持续96小时，停止输注后需随访7天患者其他脑出血 AVM脑出血 动脉瘤脑出血 溶栓后脑出血 支架后过度灌注出血其他情况 2007 美国脑出血指南中关于深静脉血栓和肺栓塞的预防提到 抗凝治疗同时有效控制血压可降低再发脑出血的风险Treatment of hypertension should always be part of long-term therapy because such therapy decreases the risk of recurrent ICH(Class I,Level of Evidence B)二级预防 PROGRESS研究发现降低SBP11 mmHg可使脑出血患者再发风险降低Treating hypertension in the nonacute setting is the most important step to reduce the risk of ICH and probably recurrent ICH as well(Class I,Level of Evidence A).
