1、血糖控制血糖控制艾塞那肽发展简史艾塞那肽发展简史艾塞那肽药效学艾塞那肽药效学艾塞那肽药动学艾塞那肽药动学艾塞那肽药物相互作用艾塞那肽药物相互作用艾塞那肽临床应用艾塞那肽临床应用作用于多个器官多种激素互补作用作用于多个器官多种激素互补作用严密维持血糖稳态和体内燃烧代谢严密维持血糖稳态和体内燃烧代谢2型糖尿病患者，葡萄糖进出血液循环的生型糖尿病患者，葡萄糖进出血液循环的生理平衡失控导致高血糖。这种平衡是指血理平衡失控导致高血糖。这种平衡是指血糖浓度过高增加给糖浓度过高增加给细胞工作量与细胞工作量与细胞对细胞对增加需求作出反应能力之间的平衡。增加需求作出反应能力之间的平衡。*AMIGO:AC2993
2、 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes治疗周数治疗周数 1MET or SFU 艾塞那肽艾塞那肽 10 m mg(BID)甘精胰岛素甘精胰岛素(QD)筛查筛查随机随机交叉交叉治疗阶段治疗阶段 I治疗阶段治疗阶段 II0-21632SFU 或或 METSFU or MET艾塞那肽艾塞那肽 10 m mg(BID)甘精胰岛素甘精胰岛素(QD)患者患者:MET 或或 SFUHbA1c 7.1%及及 11.0%Patients were treated with 5 g exenatide BID for the first 4 week
3、s and then 10 g exenatide BID thereafter;Insulin glargine was titrated targeting a fasting glucose 5.6 mmol/L.Mean endpoint insulin glargine dose:Treatment Period 1,28.6 16.8 IU/day(n=69);Treatment Period 2,25.7 17.6 IU/day(n=57).Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.Intent-to-treat sample,N=
4、138;mean SEM or%.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20METSFUin HbA1c变化变化(%)艾塞那肽艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treat sample,N=138;LS mean SEM.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.-1.43-1.39-1.27-1.340510152025303540457.0%HbA1c6.5%HbA1c 患者百分比
5、患者百分比艾塞那肽艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素(n=127)艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验:终点时终点时 HbA1c 达标患者百分比达标患者百分比Intent-to-treat sample,N=138Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.40381422艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验:餐后餐后2小时血糖波动小时血糖波动-0.500.51.01.52.02.53.0早晨早晨中午中午晚上晚上*餐后血糖波动餐后血糖波动(mmol/L)艾塞那肽艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素(
6、n=127)Intent-to-treat sample,N=138;LS mean SEM;*p.001,exenatide versus insulin glargine;*p=.016,exenatide versus insulin glargine.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验:治疗期间的体重变化治疗期间的体重变化甘精胰岛素甘精胰岛素艾塞那肽艾塞那肽时间时间(周周)024681216 18 20 22 242832 体重变化体重变化(kg)-3-2-1012N=138;
7、Intent-to-treat sample,LS mean SEM.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.n=70n=68Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.and Lilly USA,LLC.-5-4-3-2-1012311%3%24%63%百泌达百泌达(n=231)甘精胰岛素甘精胰岛素(n=245)5%10%63%23%和基线相比体重变化和基线相比体重变化(磅磅)和基线相比和基线相比 HbA1c(%)变化变化See accompanying Prescribing Information an
8、d safety information included in this presentation-35-25-15-55152535Intent-to-treat sample,N=138;TEAE=treatment-emergent adverse event;Hypoglycaemic events were analysed separately.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.Data on File,Eli Lilly and Company.艾塞那肽艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素(n=127)低血糖发生率低
9、血糖发生率(%)0510152025303540所有患者所有患者用二甲双胍用二甲双胍治疗的患者治疗的患者用磺脲类药物用磺脲类药物治疗的患者治疗的患者*Intent-to-treat sample,N=138;LS mean(SEM);*p=0.010Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.25.214.72.617.434.530.00123456*所有患者所有患者二甲双胍治疗的患者二甲双胍治疗的患者磺脲类治疗的患者磺脲类治疗的患者总的低血糖发生比率总的低血糖发生比率(次次/人人-年年)艾塞那肽艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素(n=1
10、27)Intent-to-treat sample,N=138;Incidence densities(number of episodes/exposure)95%CI.*p=.039,exenatide versus insulin glargine;*p.001,exenatide+metformin versus insulin glargine+metformin.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.00.511.522.5夜间低血糖发生比率夜间低血糖发生比率(次次/人人-年年)*磺脲类治疗的患者磺脲类治疗的患者二甲双胍治疗的患者
11、二甲双胍治疗的患者所有患者所有患者艾塞那肽艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treat sample,N=138;Incidence densities(number of episodes/exposure)95%CI.*p.001,exenatide versus insulin glargine;*p=.002,exenatide+metformin versus insulin glargine+metformin.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.随机筛查(HbA1c 7.0%to 11
12、.0%;BMI 25 及 40 kg/m2)时间时间(周周)艾塞那肽艾塞那肽 5 g BID+MET/SFU当前的MET/SFU治疗预混胰岛素预混胰岛素 BID+MET 加加 SFU(胰岛素治疗目标 FPG 7 mmol/L 及 PPG 10 mmol/L，每日监测血糖)-2-102481228521640艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID+MET plus SFUPremixed insulin in this study refers to biphasic insulin aspart(30%rapid-acting insulin aspart);Mean dose of premix
13、ed insulin increased from 15.7 U/d(week 2)to 24.4 U/d(week 52).Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.主要假设:在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素 两种治疗疗效差别均数的95%可信区间上限小于0.4%，则认为非劣效10.0(6.2)9.8(6.3)糖尿病病程,年8.6(1.1)8.6(1.0)HbA1c,%11.3(2.8)11.0(2.7)空腹血糖,mmol/L30.2(4.2)30.6(4.0)BMI,kg/m283.4(15.6
14、)85.5(15.7)体重,kg4953性别,男性%58(9)59(9)年龄,岁预混胰岛素预混胰岛素艾塞那肽艾塞那肽ITT sample,mean(SD)shown.Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.HbA1c 7%治疗达标患者治疗达标患者(%)*32%24%05101520253035艾塞那肽艾塞那肽预混胰岛素预混胰岛素HbA1c变化变化(%)-1.04%-0.89%-2.0-1.5-1.0-0.50.0ITT sample;left panel;ITT sample,mean change SE shown;NSD=nonsignifi
15、cant differences;Right panel:between-group difference*p=.038Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.-0.15%(95%CI,-0.32 to 0.01,p=.067)血糖血糖(mmol/L)*早餐前早餐前 早餐后早餐后晚餐前晚餐前 午餐后午餐后 晚餐前晚餐前 午餐后午餐后03:0078910111213艾塞那肽艾塞那肽,0周周艾塞那肽艾塞那肽,52周周78910111213预混胰岛素预混胰岛素,0周周预混胰岛素预混胰岛素,52周周 早餐前早餐前 早餐后早餐后午餐前午餐前 午餐后午餐后
16、晚餐前晚餐前 午餐后午餐后03:00ITT sample,mean(SE)shown;significantly lower mean glucose level observed for exenatide*p.001,premixed insulin*p=.0370;p=.0040;p=.002.Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright 2007 Springer-Verlag.Reprinted with permission from Springer-Verlag.时间时间(周周)体重变化体重变化(kg)5.4 kg*
17、0 2 481216284052-3-2-10123*艾塞那肽艾塞那肽预混胰岛素预混胰岛素ITT sample,mean(SE)shown.p.001,exenatide versus premixed insulin at postbaseline time points.Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright 2007 Springer-Verlag.Reprinted with permission from Springer-Verlag.+2.9 kg-2.5 kgn艾塞那肽减轻体重n预混胰岛素增加体重n对于空腹血糖
18、作用相似n艾塞那肽更好地控制餐后血糖，更多患者达到HbA1c 7.0%主要目的:比较艾塞那肽和西他列汀对2型糖尿病患者餐后2小时血糖的影响（单用二甲双胍的患者）MET background;MOA,mechanism of action;QAM,once per day in the morningDeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.研究结束研究结束交叉交叉治疗期治疗期 1治疗期治疗期 2随机化随机化安慰剂导入安慰剂导入艾塞那肽艾塞那肽 5 g BID艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID艾塞那肽艾塞那肽 5 g BID
19、艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID标准餐标准餐标准餐标准餐标准餐标准餐1周周 2周周2周周西他列汀西他列汀 100 mg QAM西他列汀西他列汀 100 mg QAM顺序顺序 A顺序顺序 BPatients with T2D;MET background;Mean SD,unless otherwise indicated;BMI indicates body mass indexDeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.血浆血浆 GLP-1血浆艾塞那肽血浆艾塞那肽Patients with T2D;Evaluable p
20、opulation,n=61 for all treatment groups;Mean SE;2-wk posttreatment concentration dataAdapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.BaselineExenatideSitagliptin餐后餐后2小时血浆小时血浆 GLP-1(pM)餐后餐后2小时血浆艾塞那肽小时血浆艾塞那肽(pM)02550750255075 7.2 7.9 15.1 63.8餐后血糖餐后血糖(mg/dL)时间时间(分分)标准餐标准餐Patients
21、 with T2D;Evaluable population,n=61 for all treatment groups;Mean SE;*LS mean SE,P0.0001Adapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.基线基线艾塞那肽艾塞那肽西他列汀西他列汀主要终点主要终点-300306090120150180210240120160200240280*2-hr PPG(mg/dL)阶段阶段1终点终点阶段阶段2终点终
22、点After Period 1,patients were switched to the other therapy;Patients with T2D;Evaluable population:exenatide-sitagliptin,n=29;sitagliptin-exenatide,n=32;Mean SEAdapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.艾塞那肽艾塞那肽西他列汀西他列汀基线基线110130150
23、170190210230250270空腹血糖较基线值的改变空腹血糖较基线值的改变(mg/dL)1Patients with T2D;Evaluable population,n=61 for both treatment groups;LS mean SE;P=0.3234 1.Adapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;2.Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.基线基线 FPG2:178 mg/dL艾塞那肽艾塞那肽西他列汀西他列汀NS-19-15-25-
24、20-15-10-50-19-15胰岛素分泌指数胰岛素分泌指数 1艾塞那肽艾塞那肽西他列汀西他列汀Patients with T2D;Evaluable population,n=61 for both treatment groups;Geometric LS mean SE Standard meals administered at t=0 min1.Adapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;2.Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.基线时胰岛素分
25、泌指数基线时胰岛素分泌指数几何平均数几何平均数2:0.4 0.55 P=0.02 0.820.40.50.60.70.80.91.0 0.55 0.82Patients with T2D;Evaluable population,n=61 for all treatment groups;Mean SEAdapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.基线基线艾塞那肽艾塞那肽西他列汀西他列汀血浆胰高糖素血浆胰高糖素(pg/mL)时间时间(分分)标准餐标准餐-300306090120150180210240
26、708090100110120Patients with T2D;Evaluable population,n=61 for all treatment groups;Mean SD;Acetaminophen was administered immediately before the standard mealAdapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.时间时间(分分)标准餐标准餐BaselineExenatideSitagliptin-3003060901201501802102400.02
27、.55.07.510.012.515.017.520.0血浆乙酰氨基酚血浆乙酰氨基酚(ug/ml)和基线相比热量摄入变化和基线相比热量摄入变化(kcal)1Patients with T2D;Evaluable ad lib cohort,n=25 for both treatment groups;LS mean SE Standard meals administered at t=0 min1.Adapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;2.Data on file,Amylin Pharm
28、aceuticals,Inc.基线平均热量摄入基线平均热量摄入 2:1071 kcal艾塞那肽艾塞那肽西他列汀西他列汀P=0.0227-134+130-200-1000100200300-134+130-300n西他列汀组1名(头晕)n无严重低血糖事件Patients with type 2 diabetes;ITT population,N=95;AE indicates adverse eventDeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;
29、24(10)2943-2952.When BYETTA is used with an SFU,there is an increased risk of hypoglycaemia1.Kolterman OG,et al.J Clin Endocrinol Metab.2003;88:3082-3089.2.Nielsen LL,et al.Regul Pept.2004;117:77-88.3.Fehse F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90:5991-5997.4.Blonde L,et al.Diabetes Obes Metab.2006;8
30、:436-447.See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation*This effect is postulated to be mediated through the central nervous system.5 g BID10 g BID百必达通过以下作用，降低百必达通过以下作用，降低2型糖尿病患者空腹型糖尿病患者空腹血糖浓度和餐后血糖浓度，从而改善血糖控制。血糖浓度和餐后血糖浓度，从而改善血糖控制。对对细胞的作用细胞的作用*增加葡萄糖依赖的胰岛
31、素分泌增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌*恢复第恢复第I时相胰岛素反应时相胰岛素反应抑制过高的胰岛素分泌抑制过高的胰岛素分泌延缓胃排空延缓胃排空减少食物摄取减少食物摄取 峰效应和持续效应时间峰效应和持续效应时间峰效应峰效应*剂量剂量0.1ug/kg*单次或单次或2次次/日餐前连续给药日餐前连续给药5天后，峰效应均在注射后天后，峰效应均在注射后3hr出现出现*II型糖尿病患者在连续型糖尿病患者在连续5天给药后天给药后I S.AUC降低降低35%(与安慰剂相比与安慰剂相比)*空腹血糖也在注射空腹血糖也在注射3-4hr明显下降达最低点，血清胰岛素水平也在注射后明显下降达最低点，血清胰岛素水平也在注射后1-2
32、hr到到高峰高峰效应持续时间效应持续时间*剂量剂量0.1ug/kg早餐前注射早餐前注射*单次或单次或2次次/日连续日连续5天给药，效应持续时间均可维持天给药，效应持续时间均可维持5hr*空腹血糖下降时间可持续空腹血糖下降时间可持续8hrKolterman et al J.clin Endocrial Matab.2003 88（7）3082-3089 吸收吸收生物利用度：动物数据为皮下注射生物利用度：动物数据为皮下注射65-67%*，无人类数据，无人类数据达峰时间与浓度达峰时间与浓度*剂量：剂量：10ugII型糖尿病患者型糖尿病患者*峰浓：峰浓：211pg/ml*达峰时间：达峰时间：2.1hr
33、AUC:1036pg.hr/ml*Egan et al Am.J physiol Endocrial Metab 284E 1072-1079*百泌达产品知识百泌达产品知识2005 分布与代谢分布与代谢分布分布*表观分布容积表观分布容积28.3L*Vd值与剂量、年龄、性别、种族、体表面积等无关值与剂量、年龄、性别、种族、体表面积等无关*代谢：血浆、组织中均有代谢，但量不知代谢：血浆、组织中均有代谢，但量不知*百泌达产品知识百泌达产品知识2005 排泄与清除半衰期排泄与清除半衰期排泄：肾脏排泄：肾脏*肾清除率肾清除率9.1L/hr，主要经肾小球滤过，由蛋白水解酶降解，主要经肾小球滤过，由蛋白水解
34、酶降解*肾功能轻至中度不全（肾功能轻至中度不全（CLcr30-80ml/分）肾清除率轻度下降无需调整剂分）肾清除率轻度下降无需调整剂量，重度肾功能不全时肾清除率降至量，重度肾功能不全时肾清除率降至0.9L/hr*肾清除率与剂量、年龄、性别、种族、体表面积无关肾清除率与剂量、年龄、性别、种族、体表面积无关清除半衰期清除半衰期2.4hr，且与剂量、年龄、性别、种族、体表面积，且与剂量、年龄、性别、种族、体表面积无关无关*百泌达产品知识百泌达产品知识2005由于艾塞那肽延缓胃排空作用，因此对应用其它需由于艾塞那肽延缓胃排空作用，因此对应用其它需快速胃肠道吸收药物艾塞那肽可降低这些药物吸收快速胃肠道吸
35、收药物艾塞那肽可降低这些药物吸收速度和速度和/或吸收量。或吸收量。对于效应与药物峰浓度相关药物、例如部分抗菌药对于效应与药物峰浓度相关药物、例如部分抗菌药物和避孕药物，当合用艾塞那肽时应在艾塞那肽注物和避孕药物，当合用艾塞那肽时应在艾塞那肽注射前一小时服用。射前一小时服用。与对乙酰氨基酚相互作用与对乙酰氨基酚相互作用对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚AUC对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚Cmax对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚Tmax（对照（对照值值0.6hr)此外，地高辛、洛伐他丁、赖诺普利、华法令，与艾塞那肽均有此外，地高辛、洛伐他丁、赖诺普利、华法令，与艾塞那肽均有潜在的药物相互作用潜在的药物相互作用地高辛：多剂
36、量艾塞那肽与本品合用可使本品地高辛：多剂量艾塞那肽与本品合用可使本品Cmax 17%，Tmax延长延长2.5hr，但，但AUC无改变无改变洛伐他丁：降低洛伐他丁生物利用度和推迟本品达峰时间洛伐他丁：降低洛伐他丁生物利用度和推迟本品达峰时间10ug2次次/日艾塞那肽可使单剂量洛伐他丁日艾塞那肽可使单剂量洛伐他丁AUC下降下降40%，Cmax下下降降28%，Tmax延长延长4hr，但，但30周临床研究未见血脂出现规律性改变，周临床研究未见血脂出现规律性改变，如二者合用，必要时需增加洛伐他丁剂量与监测血脂值如二者合用，必要时需增加洛伐他丁剂量与监测血脂值赖诺普利：艾塞那肽与本品合用时，仅见赖诺普利赖
37、诺普利：艾塞那肽与本品合用时，仅见赖诺普利Tmax延长延长2小小时，其余参数未见改变，也未见血压变化时，其余参数未见改变，也未见血压变化华法令：二者合用时患者华法令：二者合用时患者INR值增高，但未见华法令药动与药效值增高，但未见华法令药动与药效参数明显改变，且对华法令二种手映体参数明显改变，且对华法令二种手映体R和和S均未见显著影响，但临均未见显著影响，但临床常见二者合用时出血现象，因此二药联用时应监测床常见二者合用时出血现象，因此二药联用时应监测INR与注意出与注意出血现象血现象FDA批准适应症批准适应症用于二甲双用于二甲双 、磺酰脲类、噻唑烷酮以及二甲双、磺酰脲类、噻唑烷酮以及二甲双 和
38、磺酰脲类或噻唑烷酮联合治疗血糖控制不佳成人和磺酰脲类或噻唑烷酮联合治疗血糖控制不佳成人II型糖尿病患者型糖尿病患者推荐级别成人推荐级别成人IIa证据级别成人证据级别成人A胍胍胍胍起首剂量起首剂量5ug应用方法：每日二次早餐和晚餐前应用方法：每日二次早餐和晚餐前1hr内皮下注射，内皮下注射，或一日二次主餐前，但二次注射时间需间隔或一日二次主餐前，但二次注射时间需间隔6hr以上以上一月后剂量可增加至一月后剂量可增加至10ug同时同时合用艾塞那肽和磺酰脲类时，为避免低血糖不合用艾塞那肽和磺酰脲类时，为避免低血糖不良事件，磺酰脲应减低剂量良事件，磺酰脲应减低剂量不推荐用于严重肾功能不全者（不推荐用于严重肾功能不全者（clcr30ul/分）分）低血糖不良事件低血糖不良事件其它不良事件其它不良事件谢谢 谢！谢！
