1、生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学第二章第二章 口服药物吸收口服药物吸收西安医学院西安医学院 药学院药学院 药剂教研室药剂教研室第1页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学主要内容：主要内容：一、药物的膜转运与胃肠道吸收一、药物的膜转运与胃肠道吸收二、影响药物吸收的二、影响药物吸收的生理因素生理因素三、影响药物吸收的三、影响药物吸收的物理化学因素物理化学因素四、影响药物吸收的四、影响药物吸收的剂型因素剂型因素五、口服药物吸收与五、口服药物吸收与制剂设计制剂设计第2页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学本章要求：本章要求：1.1.掌握生物膜的构造与
2、功能掌握生物膜的构造与功能 2.2.掌握药物通过生物膜的转运机制掌握药物通过生物膜的转运机制 3.3.掌握胃肠道的结构与功能，及药物的吸收过程掌握胃肠道的结构与功能，及药物的吸收过程4.4.掌握影响药物在胃肠道吸收的生理因素、药物因素及制剂因素掌握影响药物在胃肠道吸收的生理因素、药物因素及制剂因素 第3页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收第4页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学药物药物口服口服与与胃肠道黏膜胃肠道黏膜接触接触从一侧透过胃肠道从一侧透过胃肠道上皮上皮于另一侧从细胞中释放于另一
3、侧从细胞中释放进入附近毛细血管进入附近毛细血管/淋巴淋巴管管血液循环血液循环分布到各组织器官分布到各组织器官发挥疗效发挥疗效第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收存在跨膜转运过程存在跨膜转运过程第5页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收细胞膜：细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞细胞膜：细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜。膜。膜转运（膜转运（membrane transport）：）：药物通过生物膜（或细胞膜）药物通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命
4、现象之一，在药物的的现象。膜转运是重要的生命现象之一，在药物的A、D、E（转（转运）运）过程中十分重要。过程中十分重要。药物的吸收（药物的吸收（absorption of drug）：）：是药物从给药部位进入是药物从给药部位进入体循环的过程。体循环的过程。（口服药物均经过胃肠道吸收，胃肠道吸收是口口服药物均经过胃肠道吸收，胃肠道吸收是口服药物产生疗效的重要前提。）服药物产生疗效的重要前提。）第6页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（一）生物膜结构（一）生物膜结构组成：组成：膜脂膜脂蛋白质蛋白质载体，参与物质转运载体，参与物质转运糖类糖类与免疫、受体及激素的特异结合有关，与
5、免疫、受体及激素的特异结合有关，尚不完全清楚尚不完全清楚磷脂磷脂糖脂糖脂胆固醇胆固醇提高脂质分子层稳定性，调节双分提高脂质分子层稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性药物渗透性。子层流动性，降低水溶性药物渗透性。头部头部磷酸基（磷酸基（亲水亲水基团）基团）尾部尾部脂肪酸链（脂肪酸链（亲脂亲脂部分）部分）第7页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（一）生物膜结构（一）生物膜结构1）经典模型（）经典模型（classical model）由由Danielli与与Davson于于1935年年提出提出 脂质双分子层脂质双分子层（脂质分子（脂质分子尾尾相连尾尾相连对称的膜结构）对称的膜
6、结构）中间中间疏水区，膜两侧疏水区，膜两侧亲水部分亲水部分膜蛋白分布在脂质层两侧膜蛋白分布在脂质层两侧膜上膜上带电荷的小孔带电荷的小孔水分能自由通过水分能自由通过载体载体和和酶促系统酶促系统与某些物质特异结合与某些物质特异结合物质转运。物质转运。第8页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学2）液态镶嵌模型（）液态镶嵌模型（fluid mosaic model）由由Singer与与Nicolson于于1972年提出年提出强调膜的强调膜的流动性流动性。脂质双分子层脂质双分子层细胞膜的连续主体，蛋白质以不同方式和不同细胞膜的连续主体，蛋白质以不同方式和不同深度嵌入脂质分子层中深度嵌
7、入脂质分子层中（膜的不对称性）。（膜的不对称性）。细胞膜上含少量糖类，主要是寡糖和多糖链，这些糖链多存在于膜细胞膜上含少量糖类，主要是寡糖和多糖链，这些糖链多存在于膜的外表面，以共价键的形式与膜内脂质或蛋白质结合，形成的外表面，以共价键的形式与膜内脂质或蛋白质结合，形成糖脂糖脂和和糖蛋白糖蛋白。第9页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学3 3）晶格镶嵌模型）晶格镶嵌模型由由WallachWallach于于19751975年提出年提出脂质能可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程脂质能可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程（流动性流动性）。）。膜蛋白对脂质分子的
8、活动具有控制作用，具流动性的膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用，具流动性的脂质呈小片脂质呈小片的点状分布的点状分布，因此脂质的，因此脂质的流动性是局部的流动性是局部的，并不是整个脂质分子层，并不是整个脂质分子层都在流动。都在流动。细胞膜细胞膜既有流动性，又能保持其完整性和稳定性。既有流动性，又能保持其完整性和稳定性。第10页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学上皮细胞液态镶嵌模型示意上皮细胞液态镶嵌模型示意第11页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（二）生物膜性质（二）生物膜性质1、膜的流动性、膜的流动性脂质分子层是液态的，具有流动性。脂质分子层是液态
9、的，具有流动性。2、膜结构的不对称性、膜结构的不对称性膜的蛋白质、糖类、脂类物质分布不对称。膜的蛋白质、糖类、脂类物质分布不对称。3、膜的半透性、膜的半透性膜结构具有半透性，有些药物可以顺利透过，有些药物则不膜结构具有半透性，有些药物可以顺利透过，有些药物则不能通过。（脂溶性药物易通过）能通过。（脂溶性药物易通过）第12页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（三）膜转运途径（三）膜转运途径1、细胞通道转运（、细胞通道转运（transcellular pathway）u药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞
10、而被吸收的过程。u这是这是脂溶性药物脂溶性药物及一些经及一些经主动机制吸收药物主动机制吸收药物的通道，的通道，是多数药物吸收的主要途径。是多数药物吸收的主要途径。2、细胞旁路通道转运（、细胞旁路通道转运（paracellular pathway）u是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。u小分子水溶性药物小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。可通过该通道转运吸收。第13页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学膜转运途径膜转运途径第14页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学二、药物转
11、运机制被动转运被动转运载体媒介转运载体媒介转运膜动转运膜动转运单纯扩散单纯扩散膜孔转运膜孔转运易化扩散易化扩散主动转运主动转运转运机制转运机制吞噬作用吞噬作用胞饮作用胞饮作用第15页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学二、药物转运机制二、药物转运机制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图NoImageNoImageNoImage第16页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（一）被动转运（一）被动转运定义：定义：（passive transportpassive transport）是指药物的膜）是指药物的膜转运服从转运服从顺浓度梯度扩散顺浓度梯度扩
12、散原理，即从高浓度一侧向低浓原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。度一侧扩散的过程。包括：单纯扩散、膜孔转运包括：单纯扩散、膜孔转运第17页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（一）被动转运（一）被动转运是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。制过程。生物膜为脂质双分子层，非解离型的生物膜为脂质双分子层，非解离型的脂溶性药物脂溶性药物可溶于液态脂质膜中，容可溶于液态脂质膜中，容易透过易透过生物膜。生物膜。绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸收都是以被动扩散机制通过生物膜的。收都是以
13、被动扩散机制通过生物膜的。单纯扩散的驱动力是什么？单纯扩散的驱动力是什么？第18页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学属于属于一级速率过程一级速率过程，服从，服从Ficks扩散定律：扩散定律：dC/dt=-DAk(CGI-C)/h当药物口服后，胃肠道中药物浓度大于血中浓度，当药物口服后，胃肠道中药物浓度大于血中浓度，设设 P=DAk/h则，上式可简化为：则，上式可简化为：dC/dt=PCGI第19页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（pore transportpore transport）：药物）：药物通过含水小孔转运通过含水小孔转运的过程，是的过程
14、，是被动转运的另一种形式。被动转运的另一种形式。u胃肠道上皮细胞膜上有约胃肠道上皮细胞膜上有约0.4-0.8nm0.4-0.8nm大小的微孔，这些贯穿细大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收途径是水溶性小分子药物的吸收途径。u膜孔膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，有利于阴离子通过有利于阴离子通过。第20页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学1 1、药物从高浓度侧向低浓度侧的、
15、药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度顺浓度梯度转运。转运。2 2、不需要载体不需要载体，膜对药物无特殊选择性。，膜对药物无特殊选择性。3 3、不消耗能量不消耗能量，扩散过程和细胞内代谢无关，不受细胞代谢抑制剂，扩散过程和细胞内代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。的影响。4 4、无转运饱和现象无转运饱和现象和同类物和同类物竞争抑制现象竞争抑制现象。第21页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运定义：借助生物膜上定义：借助生物膜上载体蛋白载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程，称为载体媒介转运（收的过程，称
16、为载体媒介转运（carrier-mediated transport).包括：促进扩散、主动转运包括：促进扩散、主动转运（facilitated diffusion）：）：又称易化扩散又称易化扩散，是指某些，是指某些物质在细胞膜物质在细胞膜载体载体的帮助下，由膜的帮助下，由膜高浓度高浓度侧侧向低浓度向低浓度侧扩散的侧扩散的过程（不耗能）。过程（不耗能）。第22页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学此转运是在膜结构中一些特殊蛋白的帮助下完成的。转运机制是细胞膜此转运是在膜结构中一些特殊蛋白的帮助下完成的。转运机制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或
17、变构将上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。药物转入细胞膜内。据报道，细胞膜上的特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂溶性，使药据报道，细胞膜上的特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂溶性，使药物易于通过生物膜，其物易于通过生物膜，其转运机制尚不十分明确转运机制尚不十分明确。特点：特点：顺浓度梯度扩散，需要载体，有结构特异和饱和现象，不耗能顺浓度梯度扩散，需要载体，有结构特异和饱和现象，不耗能。（如：氨甲喋呤进入白细胞）（如：氨甲喋呤进入白细胞）第23页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（active transportactive tr
18、ansport）定义：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜定义：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧低浓度侧向高浓度侧的的转运称为主动转运。转运称为主动转运。主动转运是人体重要的物质转运方式，一些生命必需物质（如主动转运是人体重要的物质转运方式，一些生命必需物质（如K K+、NaNa+、I I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素）以及一些有机弱酸、弱、单糖、氨基酸、水溶性维生素）以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的碱等弱电解质的离子型离子型等以主动转运的方式通过细胞膜。等以主动转运的方式通过细胞膜。第24页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学1 1）逆浓度梯度逆浓度梯
19、度转运转运2 2）需要）需要消耗机体能量消耗机体能量，能量来源由细胞代谢产生的，能量来源由细胞代谢产生的ATPATP提供提供3 3）需要）需要载体载体参与，载体物质通常与药物具有高度的选择性参与，载体物质通常与药物具有高度的选择性4 4）主动转运的速率及转运量与载体的量及活性有关，当药物浓度较高时，转运可能出）主动转运的速率及转运量与载体的量及活性有关，当药物浓度较高时，转运可能出现现饱和现象饱和现象5 5）结构类似物能产生）结构类似物能产生竞争抑制竞争抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运与吸收作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运与吸收6 6）受代谢抑制剂影响受代谢抑制剂影
20、响7 7）有结构特异性和有结构特异性和部位特异性部位特异性（部位特异性指某些药物只在某一部位吸收部位特异性指某些药物只在某一部位吸收）如：维生素如：维生素B2和胆酸的主动转运吸收和胆酸的主动转运吸收小肠上端进行小肠上端进行 维生素维生素B12回肠末端吸收回肠末端吸收第25页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运被动转运载体媒介转运载体媒介转运第26页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学载体：载体：离子泵：离子泵：Na+-K+-ATP泵泵 Ca2+泵泵 I-泵泵 “药物溢出泵药物溢出泵”
21、，P-糖蛋白糖蛋白（可能量依赖性将细胞内药物泵出到细可能量依赖性将细胞内药物泵出到细胞外，这是一个胞外，这是一个逆吸收方向的主动过程逆吸收方向的主动过程，其结果会导致药物透膜吸其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。）收减少，血药浓度降低。）第27页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（三）膜动转运（三）膜动转运定义：定义：膜动转运（膜动转运（membrane mobile transport）是指是指通过通过细胞膜的主动变形细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。释放到细胞外的转运过程。膜动转运是细胞摄取物质的一种转
22、运形式，膜动转运是细胞摄取物质的一种转运形式，与生物膜与生物膜的流动性特征相关的流动性特征相关。第28页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（三）膜动转运（三）膜动转运出胞作用：如胰腺细胞分泌胰岛素的过程。出胞作用：如胰腺细胞分泌胰岛素的过程。入胞作用入胞作用形成药物吸收，对形成药物吸收，对多肽、蛋白类多肽、蛋白类药物的药物的吸收非常重要，一些大分子物质可通吸收非常重要，一些大分子物质可通过此途径转运吸收，如：蛋白质、多过此途径转运吸收，如：蛋白质、多肽、脂溶性维生素、三酰甘油，但对肽、脂溶性维生素、三酰甘油，但对一般药物吸收意义不大一般药物吸收意义不大包括包括粘附粘附凹陷
23、凹陷断裂断裂修复修复第29页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学出胞、入胞过程示意图出胞、入胞过程示意图第30页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学膜动转运分两种方式：膜动转运分两种方式：吞噬：吞噬：摄取的物质为大分子或颗粒状物。摄取的物质为大分子或颗粒状物。胞饮：胞饮：摄取的物质为溶解物或液体。摄取的物质为溶解物或液体。第31页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能胃肠道是口服药物的必经通道。胃肠道是口服药物的必经通道。组成：组成：胃、小肠、大肠胃、小肠、大肠了解胃肠道结构与功能以及与吸收有
24、关的生理特征，有利于了解胃肠道结构与功能以及与吸收有关的生理特征，有利于掌掌握口服药物吸收的规律握口服药物吸收的规律。第32页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学第33页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学第34页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（一）胃（一）胃贲门贲门与食管相连，与食管相连，幽门幽门与与十二指肠相连。十二指肠相连。胃控制内容物向肠管转运。胃控制内容物向肠管转运。胃壁组成：黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜层胃壁组成：黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜层黏膜表面层是上皮柱状细胞黏膜表面层是上皮柱状细胞，在收缩状态有长的纵横壁和短的
25、，在收缩状态有长的纵横壁和短的横格壁，黏膜面上分布有无数深度约横格壁，黏膜面上分布有无数深度约0.1-0.5nm的胃小窝，其的胃小窝，其下分布有胃腺。下分布有胃腺。成人每天分泌成人每天分泌2L胃液胃液，胃液含有以，胃液含有以胃蛋白酶胃蛋白酶为主的酶类和为主的酶类和0.4%-0.5%的盐酸的盐酸，具有，具有稀释、消化食物稀释、消化食物的作用。的作用。胃上皮细胞的表面覆盖着一层胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0-1.5mm厚的厚的黏液层黏液层，它主要由，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供一层保护层。粘多糖组成，为细胞表面提供一层保护层。第35页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学
26、口服药物在胃内停留过程中口服药物在胃内停留过程中大部分崩解、分散和溶解大部分崩解、分散和溶解。胃黏膜表面虽存在很多褶襞，但由于缺乏绒毛，吸收面积有胃黏膜表面虽存在很多褶襞，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些限，除一些弱酸性药物能较好吸收弱酸性药物能较好吸收外，大多数药物吸收很差。外，大多数药物吸收很差。液体剂型液体剂型的药物能与胃壁更好的接触，有利于药物通过胃黏膜上皮的药物能与胃壁更好的接触，有利于药物通过胃黏膜上皮细胞，故细胞，故吸收相对较好吸收相对较好。药物在胃中的吸收机制主要是药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散被动扩散。（一）胃（一）胃提问：需在胃中发挥药效的药物如何办？提问：需在胃中
27、发挥药效的药物如何办？第36页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（二）小肠（二）小肠组成：组成：十二指肠、回肠、空肠十二指肠、回肠、空肠十二指肠与胃相连，胆管和胰管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消十二指肠与胃相连，胆管和胰管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和胃酸使消化液化和中和胃酸使消化液pHpH升高。升高。小肠黏膜上分布许多环状褶襞，褶襞上有无数小肠黏膜上分布许多环状褶襞，褶襞上有无数绒毛绒毛，绒毛表面绒毛表面为一层圆柱状的上皮细胞为一层圆柱状的上皮细胞。第37页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（二）小肠（二）小肠l 绒毛是小肠黏膜表面的基
28、本组成部分，长约绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长约0.5-1.5mm，绒毛内含丰富的血管，毛细血管以及乳糜淋巴管，是绒毛内含丰富的血管，毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位。物质吸收的主要部位。l 绒毛最多的部分是十二指肠。绒毛最多的部分是十二指肠。第38页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学由胃肠道上皮细胞层的构造图可知：由胃肠道上皮细胞层的构造图可知：上皮细胞面向消化道一侧（黏膜侧）具有多达上皮细胞面向消化道一侧（黏膜侧）具有多达1000根根以上的以上的微绒毛微绒毛，这些微绒毛形如刷子，故也称，这些微绒毛形如刷子，故也称刷状缘刷状缘膜膜，微绒毛直径约，微绒毛
29、直径约0.1m，长约，长约1m。（二）小肠（二）小肠第39页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图第40页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学上皮细胞在形态上具有明显的不对称性，这使上皮细胞具上皮细胞在形态上具有明显的不对称性，这使上皮细胞具有单向转运的功能。有单向转运的功能。由小肠于褶襞、绒毛、微绒毛的结构，使小肠的实际表由小肠于褶襞、绒毛、微绒毛的结构，使小肠的实际表面积增加了面积增加了600600倍，约达倍，约达200m200m2 2左右，使小肠黏膜拥有左右，使小肠黏膜拥有与药物接触的与药物
30、接触的广大面积广大面积，肠腔的这种特殊构造特别，肠腔的这种特殊构造特别有有利于吸收利于吸收的进行。的进行。（二）小肠（二）小肠第41页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学药物吸收的途径：药物吸收的途径：1 1）通过毛细血管被血液带走）通过毛细血管被血液带走 2 2）通过乳糜淋巴管到淋巴管）通过乳糜淋巴管到淋巴管绒毛中的血流速度比淋巴液快绒毛中的血流速度比淋巴液快500-1000500-1000倍，故在吸收过程中，淋巴系倍，故在吸收过程中，淋巴系统的作用只占很小一部分。统的作用只占很小一部分。小肠黏膜固有层疏松结缔组织中淋巴小结的集合体小肠黏膜固有层疏松结缔组织中淋巴小结的集
31、合体派伊尔结派伊尔结，与微粒吸收密切相关。与微粒吸收密切相关。总之，小肠是口服药物吸收的主要部位，也是药物主动转运吸收的总之，小肠是口服药物吸收的主要部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位，小肠液特异性部位，小肠液pHpH约约5-7.55-7.5，是，是弱碱性药物吸收的最佳环境弱碱性药物吸收的最佳环境。（二）小肠（二）小肠第42页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学小肠表面积增加机制及推测值小肠表面积增加机制及推测值第43页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（三）大肠（三）大肠组成：盲肠、结肠、直肠组成：盲肠、结肠、直肠特点：短而粗，黏膜上有皱纹但无绒
32、毛特点：短而粗，黏膜上有皱纹但无绒毛 有效吸收面积小，药物吸收较小肠差有效吸收面积小，药物吸收较小肠差功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐，形成粪便功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐，形成粪便大肠中的蛋白水解酶相对胃和小肠中少得多大肠中的蛋白水解酶相对胃和小肠中少得多大肠对药物吸收不起主要作用大肠对药物吸收不起主要作用大部分运行至结肠的药物可能是缓释制剂、肠溶剂或由于溶解度大部分运行至结肠的药物可能是缓释制剂、肠溶剂或由于溶解度很小而残留的部分很小而残留的部分第44页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学但直肠下端接近肛管部分，血流相当丰富，是但直肠下端接近肛管部分，血流相
33、当丰富，是直肠给药直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位（如栓剂）的良好吸收部位结肠定位给药结肠定位给药（三）大肠（三）大肠第45页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学小结小结药物药物胃胃 小肠小肠 毛细血管毛细血管体循环体循环大肠大肠 膜转运：膜转运：以以被动扩散被动扩散为主。为主。吸收面积：吸收面积：有限有限吸收药物：吸收药物：弱酸性弱酸性药物药物膜转运：膜转运：以以被动扩散被动扩散为主，存为主，存在主动转运在主动转运吸收面积：吸收面积：很大很大吸收药物：吸收药物：大多数药物吸收良大多数药物吸收良好，尤其是弱碱性药物好，尤其是弱碱性药物直肠给药或结肠直肠给药或结肠定位给药定位
34、给药第46页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学第二节第二节 影响药物吸收的影响药物吸收的生理因素生理因素第47页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学口服药物的吸收在口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞胃肠道上皮细胞进行进行,胃肠道生理环境的变胃肠道生理环境的变化对吸收产生较大的影响化对吸收产生较大的影响,因此，掌握和熟悉各种影响吸收因此，掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素，对药物的剂型设计、制剂的制备、生物利用度的生理因素，对药物的剂型设计、制剂的制备、生物利用度的提高和安全用药有重要指导意义。的提高和安全用药有重要指导意义。生理因素包括生理因素包括：消化系统
35、因素、循环系统因素、疾病因素消化系统因素、循环系统因素、疾病因素第48页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学一、消化系统因素一、消化系统因素（一）胃肠液的成分与性质（一）胃肠液的成分与性质（二）胃排空和胃空速率（二）胃排空和胃空速率（三）肠内运行（三）肠内运行（四）食物的影响（四）食物的影响（五）胃肠道代谢作用的影响（五）胃肠道代谢作用的影响第49页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（一）胃肠液的成分与性质（一）胃肠液的成分与性质1-7.6不等，不同的不等，不同的pH环境决定弱酸性弱碱性药物的解环境决定弱酸性弱碱性药物的解离状态，离状态，u由于消化道上
36、皮细胞是一种类脂膜，由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易分子型药物比离子型药物易吸收吸收，因此，消化道，因此，消化道pH对药物的吸收具有很大的影响。对药物的吸收具有很大的影响。u需要注意的是，需要注意的是，主动转运主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用，的药物是在特定部位受载体或酶系统作用，不受消化道不受消化道pH的影响的影响。u胃肠道中酸、碱环境可能对某些药物的稳定性产生影响。胃肠道中酸、碱环境可能对某些药物的稳定性产生影响。第50页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（1）pH环境环境：空腹：空腹pH 0.9-1.5，饮水进食后，饮水进食后3.
37、0-5.0由于胃液的由于胃液的pH呈酸性，有利于呈酸性，有利于弱酸性药物弱酸性药物的吸收的吸收：pH 7.6小肠较高的小肠较高的pH环境是环境是弱碱性药物弱碱性药物最佳的吸收部位最佳的吸收部位（一）胃肠液的成分与性质（一）胃肠液的成分与性质第51页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（2 2）含有酶类）含有酶类酶类对药物的降解，胃蛋白酶、胰酶酶类对药物的降解，胃蛋白酶、胰酶（3 3）胆酸盐）胆酸盐表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高此类表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高此类药物的吸收速度和程度（尤其在十二指肠）。药物的吸收速度和程度（尤其在十二指肠）。（4 4
38、）粘性多糖）粘性多糖-蛋白复合物蛋白复合物具有保护黏膜的作用，某些药物可与具有保护黏膜的作用，某些药物可与其结合而使药物不能或不完全吸收。其结合而使药物不能或不完全吸收。（一）胃肠液的成分与性质（一）胃肠液的成分与性质第52页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（5 5）不流动水层）不流动水层厚约厚约400nm400nm，也称非搅拌水层，是高脂溶性，也称非搅拌水层，是高脂溶性药物透膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活药物透膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。性剂可促进高脂溶性药物的吸收。溶媒牵引效应溶媒牵引效应水分的吸收对药物跨
39、膜转运有促进作用。水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用。（一）胃肠液的成分与性质（一）胃肠液的成分与性质第53页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程，称为胃排：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程，称为胃排空。空。物质入胃物质入胃5min5min后，以后，以3 3次次/min/min频率蠕动，将内容物向幽门方向频率蠕动，将内容物向幽门方向推进。推进。胃蠕动使药物与食物充分混合，并具有分散、搅拌作用，胃蠕动使药物与食物充分混合，并具有分散、搅拌作用，使药物与胃黏膜充分接触。使药物与胃黏膜充分接触。（二）胃排空和胃空速率（二）胃排空和胃空速率第5
40、4页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学：胃排空的快慢：胃排空的快慢胃空速率按胃空速率按一级速率一级速率进行，服从下式：进行，服从下式：lgVt=lgVo-Kemt/2.303由于小肠表面积大，大多数药物的吸收主要部位在小肠，故胃排由于小肠表面积大，大多数药物的吸收主要部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效空加快，到达小肠所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效的时间也加快。的时间也加快。胃排空速度加快，对胃中不稳定药物和希望速效胃排空速度加快，对胃中不稳定药物和希望速效（如：止痛药、（如：止痛药、止泻药）止泻药）的药物有利。的药物有利。
41、某些在特定部位吸收的药物，吸收减少（某些在特定部位吸收的药物，吸收减少（如，维生素如，维生素B2B2）（二）胃排空和胃空速率（二）胃排空和胃空速率第55页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学影响胃空速率的因素影响胃空速率的因素：1 1）食物理化性质的影响食物理化性质的影响：稀得食物快于稠的，液体快于固体：稀得食物快于稠的，液体快于固体2 2）胃内容物粘度、渗透压胃内容物粘度、渗透压：粘度低、渗透压低胃内容物，一般胃空：粘度低、渗透压低胃内容物，一般胃空速率大速率大3 3）食物的组成食物的组成：糖类：糖类 蛋白类蛋白类 脂肪脂肪4 4）药物的影响药物的影响：抗胆碱药、抗组胺药
42、、止痛药、麻醉药等可使胃空：抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等可使胃空速率减低速率减低5 5）其他因素其他因素：如右侧卧：如右侧卧 左侧卧，精神因素也会对胃空速率产生影响左侧卧，精神因素也会对胃空速率产生影响（二）胃排空和胃空速率（二）胃排空和胃空速率第56页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（三）肠内运行（三）肠内运行小肠的固有运动：小肠的固有运动：节律性分节运动节律性分节运动蠕动运动蠕动运动黏膜与绒毛的运动黏膜与绒毛的运动以肠环型肌的舒缩运动为主，很少向前推进，常在以肠环型肌的舒缩运动为主，很少向前推进，常在一段小肠内进行约一段小肠内进行约20min20min，使小
43、肠内容物不断分开，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触又不断混合，并反复与吸收黏膜接触是一种向前推进的运动，将食糜分段向前推进，速度是一种向前推进的运动，将食糜分段向前推进，速度较慢，每分钟数厘米，通常是到达一个新的肠断再开较慢，每分钟数厘米，通常是到达一个新的肠断再开始分节运动始分节运动由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收有利于药物的充分吸收第57页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（三）肠内运行（三）肠内运行固有运动固有运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充可促进固体制剂进一步崩
44、解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加药物与肠表面上皮的接触面积，分混合，增加药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物有利于难溶性药物的吸收的吸收。小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速度，从而影响小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速度，从而影响药物的吸收过程（尤其在小肠特定部位吸收药物）药物的吸收过程（尤其在小肠特定部位吸收药物）一般，所给药物与吸收部位的接触时间越长，吸收越好，一般，所给药物与吸收部位的接触时间越长，吸收越好，肠内肠内容物通过的速度：十二指肠容物通过的速度：十二指肠空肠空肠回肠。回肠。小肠的固有运动：小肠的固有运动：第58页，共74页。生物药剂学与药物动力
45、学生物药剂学与药物动力学（三）肠内运行（三）肠内运行大肠大肠中，结肠也具将内容物向下推进与混合运动，此推进主要靠中，结肠也具将内容物向下推进与混合运动，此推进主要靠“质量运动质量运动”，一天仅发生几次，早餐后一小时内最大。，一天仅发生几次，早餐后一小时内最大。患痢疾时，内容物通过结肠的时间缩短，使液体吸收不完全患痢疾时，内容物通过结肠的时间缩短，使液体吸收不完全而导致水样粪便。而导致水样粪便。结肠的混合运动进行较慢，可产生较大的环状收缩，从而增加结肠的结肠的混合运动进行较慢，可产生较大的环状收缩，从而增加结肠的表面积并引起水分的有效吸收，而此处药物的吸收取决于该药物是否表面积并引起水分的有效吸
46、收，而此处药物的吸收取决于该药物是否呈溶解状态，通常结肠内的水分较少，因此，结肠的吸收不完全。呈溶解状态，通常结肠内的水分较少，因此，结肠的吸收不完全。第59页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（三）肠内运行（三）肠内运行肠内运行受到肠内运行受到药物、生理、病理药物、生理、病理因素的影响因素的影响如：一些药物可影响肠道的运行速度而干扰其他药物的吸收如：一些药物可影响肠道的运行速度而干扰其他药物的吸收阿托品、丙胺太林阿托品、丙胺太林能降低胃空速率与肠内容物运行速度，能降低胃空速率与肠内容物运行速度，从而能提高一些药物的吸收。从而能提高一些药物的吸收。甲氧氯普安甲氧氯普安可增
47、加胃排空，增加肠运行速率，使药物在消化道内可增加胃排空，增加肠运行速率，使药物在消化道内滞留时间减少，减少某些药物吸收。滞留时间减少，减少某些药物吸收。又如：肠内运行速度随着又如：肠内运行速度随着消化液的分泌，甲状腺分泌消化液的分泌，甲状腺分泌减少而降低；减少而降低；随随痢疾、低血糖痢疾、低血糖等疾病而增大；此外，等疾病而增大；此外，妊娠妊娠期间运行速度减慢。期间运行速度减慢。第60页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（四）食物的影响（四）食物的影响1、延缓或减少药物的吸收、延缓或减少药物的吸收食物消耗胃肠内水分，使胃肠黏液食物消耗胃肠内水分，使胃肠黏液 固体制剂的固体制
48、剂的崩解、溶出、扩散崩解、溶出、扩散 延缓吸收延缓吸收增加胃肠道内容物的粘度，使药物扩散速率降低，而影响增加胃肠道内容物的粘度，使药物扩散速率降低，而影响吸收吸收食物主要通过改变胃空速率而影响吸收食物主要通过改变胃空速率而影响吸收第61页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（四）食物的影响（四）食物的影响1、延缓或减少药物的吸收、延缓或减少药物的吸收（降低胃空速率）（降低胃空速率）1）延缓吸收）延缓吸收 使最大血药浓度使最大血药浓度Cmax 达峰时间达峰时间tmax 但对反映吸收总量的但对反映吸收总量的AUC及生物利用度及生物利用度无明显影响无明显影响2）减少吸收）减少吸收
49、 使最大血药浓度使最大血药浓度Cmax 达峰时间达峰时间tmax 且吸收速度和程度且吸收速度和程度第62页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（四）食物的影响（四）食物的影响例如：对乙酰氨基酚例如：对乙酰氨基酚 空腹服用空腹服用 20min达血药浓度峰值（达血药浓度峰值（Cmax)早餐后服用早餐后服用 2h达达Cmax 并且，空腹服用时的并且，空腹服用时的Cmax高于进食后高于进食后 空腹和饱腹服用产生了不同的生物利用度空腹和饱腹服用产生了不同的生物利用度 饮食延缓了对乙酰氨基酚的吸收速度，并且降低了其饮食延缓了对乙酰氨基酚的吸收速度，并且降低了其 生物利用度。生物利用度。
50、第63页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（四）食物的影响（四）食物的影响2 2、促进药物吸收、促进药物吸收1 1）脂肪类食物）脂肪类食物促进胆汁分泌促进胆汁分泌胆汁中含胆酸离子，具表胆汁中含胆酸离子，具表面活性作用面活性作用能提高难溶性药物溶解度能提高难溶性药物溶解度促进吸收促进吸收（如：灰黄霉素，服用时同时进食高脂肪食物）（如：灰黄霉素，服用时同时进食高脂肪食物）2 2）食物可降低胃排空）食物可降低胃排空可延长可延长溶出较慢的药物溶出较慢的药物在胃内的滞留时在胃内的滞留时间间增加胃内吸收增加胃内吸收第64页，共74页。生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学3 3
