1、第1页，共70页。第2页，共70页。第3页，共70页。第4页，共70页。第5页，共70页。第6页，共70页。第7页，共70页。第8页，共70页。第9页，共70页。第10页，共70页。第11页，共70页。：第12页，共70页。第13页，共70页。第14页，共70页。第15页，共70页。第16页，共70页。第17页，共70页。第18页，共70页。第19页，共70页。第20页，共70页。第21页，共70页。第22页，共70页。第23页，共70页。第24页，共70页。第25页，共70页。第26页，共70页。第27页，共70页。第28页，共70页。第29页，共70页。第30页，共70页。第31页，共70
2、页。第32页，共70页。第33页，共70页。第34页，共70页。不同基因型的人群用药合理剂量代谢类型代谢类型人群比例人群比例合理剂量合理剂量标准剂量标准剂量慢代谢者760U100U中度代谢者4080U快代谢者50160U超快代谢者3240U第35页，共70页。第36页，共70页。第37页，共70页。药物基因组学的概念第38页，共70页。第39页，共70页。第40页，共70页。据统计，当前只有不到据统计，当前只有不到千分之一千分之一的化合物通的化合物通过初步的药效学筛选进入过初步的药效学筛选进入临床前研究临床前研究，其中，其中不到不到2%2%的化合物成为的化合物成为上市药物上市药物用于临床。用于
3、临床。第41页，共70页。v较高的失败率主要是由于较高的失败率主要是由于疾病发病机制疾病发病机制、药药物作用靶点物作用靶点和和药物筛选模型药物筛选模型的研究尚需进一的研究尚需进一步完善；许多化合物淘汰于其吸收、分布、步完善；许多化合物淘汰于其吸收、分布、代谢、排除和毒理学特性代谢、排除和毒理学特性(ADMET)(ADMET)不理想。不理想。第42页，共70页。v解决的思路是解决的思路是寻找新靶点寻找新靶点，建立更多的高通，建立更多的高通量量筛选模型筛选模型，并把，并把ADMETADMET放在放在药物筛选阶段药物筛选阶段对对候选化合物进行评价，预测和完善化合物的候选化合物进行评价，预测和完善化合
4、物的最佳结构。最佳结构。第43页，共70页。第44页，共70页。v随着人们生活水平的提高，人们对生活质量随着人们生活水平的提高，人们对生活质量的要求也越来越高，使得人们对于药物的要求也越来越高，使得人们对于药物有效有效性和安全性性和安全性的呼声越来越高，相应的药品注的呼声越来越高，相应的药品注册管理法规也越来越严。册管理法规也越来越严。第45页，共70页。第46页，共70页。第47页，共70页。第48页，共70页。第49页，共70页。药物基因组研究的内容第50页，共70页。1.1.寻找新药靶寻找新药靶目前目前-约约500500个个最近的研究估计最近的研究估计-每一种疾病的相关基每一种疾病的相关
5、基因数目在因数目在5-105-10个（疾病种类为个（疾病种类为100-150100-150种）种）-500-1000-500-1000个。个。第51页，共70页。第52页，共70页。v2.2.加速新药发现加速新药发现 第53页，共70页。v通过药物基因组，可获得大量新的药靶和通过药物基因组，可获得大量新的药靶和药药效学模型效学模型，将提高活性化合物的是，将提高活性化合物的是筛选效率筛选效率。第54页，共70页。v在目前的新药研究中，由于候选化合物的药在目前的新药研究中，由于候选化合物的药动学动学和和安全性安全性很难在早期确定，使新药研究很难在早期确定，使新药研究的失败率提高，时间长，费用增加。
6、的失败率提高，时间长，费用增加。第55页，共70页。第56页，共70页。第57页，共70页。3.3.重新评估过去未通过的新药重新评估过去未通过的新药 一方面，利用基因特性筛选临床实验对象，一方面，利用基因特性筛选临床实验对象，可以使一些原来认为无效的药物重新用于临可以使一些原来认为无效的药物重新用于临床。床。第58页，共70页。第59页，共70页。v对于那些因毒副反应大而被淘汰的药物，即对于那些因毒副反应大而被淘汰的药物，即使是已淘汰很久，或仅在临床使是已淘汰很久，或仅在临床期实验就被期实验就被淘汰的化合物，同样可以利用淘汰的化合物，同样可以利用基因特异性选基因特异性选择作用对象择作用对象，很
7、有可能在临床上得到在应用。，很有可能在临床上得到在应用。第60页，共70页。4.4.提高临床实验的成功率提高临床实验的成功率 当前的数据表明，一个新的化学药从发现当前的数据表明，一个新的化学药从发现到进入市场约需花费数十亿美元和到进入市场约需花费数十亿美元和12-1612-16年时年时间，而大部分费用和时间的支出是因为临床间，而大部分费用和时间的支出是因为临床实验的高失败率（实验的高失败率（80%80%）。）。第61页，共70页。v以基因的多态性与药物效应的多态性为平台以基因的多态性与药物效应的多态性为平台进行药物的临床实验，可以做到根据进行药物的临床实验，可以做到根据基因特基因特征有针对性地
8、选择人群征有针对性地选择人群，从而缩短临床实验，从而缩短临床实验时间，降低临床实验的失败率，减少实验经时间，降低临床实验的失败率，减少实验经费。费。第62页，共70页。v因此，在进行临床实验时，用基因诊断试剂因此，在进行临床实验时，用基因诊断试剂或标记物筛选观察对象，排除药物效应不佳或标记物筛选观察对象，排除药物效应不佳的基因型病人，选择药物发挥较好的受试者，的基因型病人，选择药物发挥较好的受试者，可显著提高新药临床实验的成功率。可显著提高新药临床实验的成功率。第63页，共70页。国内外研究现状第64页，共70页。第65页，共70页。第66页，共70页。v3.建立药靶发现的生物信息学知识系统：
9、建立药靶发现的生物信息学知识系统：整合整合结构生物学结构生物学和和功能基因组学功能基因组学的信息资源，建立相应的的信息资源，建立相应的药靶发现生物信息学查询知识系统，包括数据库、药靶筛选药靶发现生物信息学查询知识系统，包括数据库、药靶筛选和验证的新算法、新理论等。和验证的新算法、新理论等。第67页，共70页。v4.建立一套特色的药物基因组学研究体系：建立一套特色的药物基因组学研究体系：v基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是有多个彼此之间存在着相互作用和动态变化有多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，提的分子引起的这些基本生理和病理现象，提出、验证并完善出、验证并完善“组合药靶组合药靶”,第68页，共70页。第69页，共70页。理想的药物的研发流程第70页，共70页。
