1、蒽环类药物心脏毒性研究进展 ppt课件评估治疗指数评估治疗指数疗效疗效毒性毒性(DFS,OS)(QoL,non-Hem&Hematologic toxicity)获益获益损害损害=提高治疗效果提高治疗效果降低相关毒性降低相关毒性在提高治愈率的同时，达到毒性最小化在提高治愈率的同时，达到毒性最小化2345急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5 5年后心肌变化（尸检）年后心肌变化（尸检）121：心肌纤维化，坏死；2：心肌细胞空泡化6 柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）盐酸盐酸阿霉素（阿霉素（ADM)ADM)表阿霉素（表阿
2、霉素（EPIEPI）阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）脂质体阿霉素脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素7 急性白血病急性白血病 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌 软组织肉瘤软组织肉瘤 卵巢癌卵巢癌 8慢性慢性蒽环类药物蒽环类药物心脏毒性心脏毒性急性急性迟发性迟发性发生在给药后的几小时或几天内，发生在给药后的几小时或几天内，常表现为心内传导紊乱和心律失常，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心室衰竭极少数表现心包炎和急性左心室衰竭发生在化疗的
3、发生在化疗的1年内，年内，表现为左心室功能障碍，最终导致心衰表现为左心室功能障碍，最终导致心衰发生在化疗后数年，发生在化疗后数年，表现心室功能不全、心衰、心肌病、表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等心律失常等Drugs 2005;65:1005-1024.9药物药物最大累积剂量最大累积剂量：最重要因素：最重要因素患者患者年龄年龄，儿童或，儿童或老年人老年人都容易出现心脏毒性都容易出现心脏毒性心脏病史，尤其是冠状动脉性疾病心脏病史，尤其是冠状动脉性疾病合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物，如胺吖啶、合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物，如胺吖啶、大剂量环磷酰胺大剂量环磷酰胺老年患者老年患者心功能衰退心
4、功能衰退既往反复多次化疗既往反复多次化疗10蒽环类药物蒽环类药物推荐最大累积剂量推荐最大累积剂量阿霉素（阿霉素（ADMADM）550mg/m550mg/m2 2（放射或合并用药，（放射或合并用药，350-400mg/m350-400mg/m2 2）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）950mg/m950mg/m2 2表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000mg/m900-1000mg/m2 2（用过（用过ADMADM，800mg/m800mg/m2 2）柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）600mg/m600mg/m2 2去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）93mg/m93
5、mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）2000mg2000mg（用过（用过ADM800mg ADM800mg）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）160mg/m160mg/m2 2（用过（用过ADMADM等药物，等药物，120mg/m120mg/m2 2 ）Expert Opin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.THP产品说明书产品说明书11Semin Oncol 2001;28(4 Suppl12):2-7.12阿霉素累积剂量阿霉素累积剂量心衰发生率心衰发生率Von Hoff DDVon Hoff DDSwain SMSwain SM400mg/m40
6、0mg/m2 23%3%5%5%550mg/m550mg/m2 27%7%26%26%700mg/m700mg/m2 218%18%48%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer 2003;97:2869-2879.13机理复杂，尚未完全阐明：ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 自由基 线粒体损伤 v 蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物三价铁复合物的自由基Pharmacological Reports 2009;61:154171.Expert Opin.Pharmacother.2007;8:1039
7、-1058.14蒽环类药物蒽环类药物心脏毒性心脏毒性诊断诊断检测检测1、心脏毒性不良反应评价标准（、心脏毒性不良反应评价标准（NCI CTC）2、心内膜心肌活检评分（、心内膜心肌活检评分（EMB）1、心电图：常规检测，特异性差、心电图：常规检测，特异性差2、心肌酶谱：常规检测，特异性差、心肌酶谱：常规检测，特异性差3、超声心动图或、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感4、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测5、肌钙蛋白：
8、特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性6、脑钠肽：是判定心衰及其严重程度的客观指标、脑钠肽：是判定心衰及其严重程度的客观指标15蒽环类药物蒽环类药物心脏毒性心脏毒性预防预防或减少或减少 治疗治疗1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体 蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性1、吸氧、吸氧2、对症处理、对症处理3、血管紧张素转化酶（、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮）抑
9、制剂、血管紧张素受体拮 抗剂（抗剂（ARB）和）和-受体阻滞剂受体阻滞剂16171 1、吸氧、吸氧2 2、对症处理、对症处理3 3、血管紧张素转化酶（、血管紧张素转化酶（ACEACE）抑制剂、）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（血管紧张素受体拮抗剂（ARBARB）和）和 -受体阻滞剂等受体阻滞剂等4 4、心脏保护剂、心脏保护剂1819高危因素高危因素心脏保护剂心脏保护剂 如右丙亚胺如右丙亚胺蒽环类药物蒽环类药物1 1、限制累积剂量、限制累积剂量2 2、改变给药方法、改变给药方法3 3、使用更安全的蒽环类药物使用更安全的蒽环类药物2021吡柔比星，又名吡喃阿霉素，吡柔比星，又名吡喃阿霉素，19791
10、979年由日本年由日本Umezawa HUmezawa H博士研制成功，为博士研制成功，为ADMADM的一个四氢的一个四氢吡喃衍生物。吡喃衍生物。THPTHP化学结构式为：化学结构式为：OOOHOHOHOHOOOOH3CNH2OOCH322THPTHP在体内主要分布于脾、肺、肾中，而在心肌和在体内主要分布于脾、肺、肾中，而在心肌和肝脏组织中的浓度明显低于肝脏组织中的浓度明显低于ADMADM。Iguchi H et al.Cancer Chemother Iguchi H et al.Cancer Chemother Pharmacol,1985,15:132-140,1985,15:132-1
11、40单次及反复给药单次及反复给药THPTHP和和ADMADM在小鼠体内的分布在小鼠体内的分布2324心毒指标心毒指标药物剂量药物剂量(mg/kg)(mg/kg)THPTHPADMADM中度ECG改变253.13Tone H et al.The Japanese Journal of Antibiotics.1986;39:547-68Tone H et al.The Japanese Journal of Antibiotics.1986;39:547-6825THPTHP急性心脏毒性比急性心脏毒性比ADMADM低低7 7倍倍Tone H et al,the Japanese Journal
12、of Antibiotics,Tone H et al,the Japanese Journal of Antibiotics,1986,39:547-568蒽环类药物的慢性心脏毒性与药物诱导心肌细蒽环类药物的慢性心脏毒性与药物诱导心肌细胞凋亡有关胞凋亡有关检测指标与结果：检测指标与结果：心肌细胞病理学改变心肌细胞病理学改变 心肌细胞凋亡指数心肌细胞凋亡指数 左室射血分数的降低左室射血分数的降低 FasFas抗原的表达抗原的表达 THPTHP组明显低于组明显低于ADMADM组组Koh E et al.Pediatr Res,2002,51(2):256-9.26光镜下心肌细胞病理学改变光镜下心
13、肌细胞病理学改变THPTHP组明显低于组明显低于ADMADM组，包组，包括肌浆网扩张、线粒体空泡变、肌原纤维变性丢失等括肌浆网扩张、线粒体空泡变、肌原纤维变性丢失等ADM组组THP组组对照组对照组27v左室射血分数左室射血分数(LVEF)(LVEF)降低降低THPTHP组明显低于组明显低于ADMADM组组v诱导凋亡指数诱导凋亡指数THPTHP组明显低于组明显低于ADMADM组组与对照组相比与对照组相比 *P=0.0038 P=0.0036 P=0.0165与与ADM组相比组相比 *P=0.044 P=0.0069 1/41/428FasFas抗原表达抗原表达THPTHP组明显低于组明显低于AD
14、MADM组组29MatheMathe G et al.Biomedicine G et al.Biomedicine Pharmacotherapy,1984,38,322-328Pharmacotherapy,1984,38,322-32830Herait P,Eur-J-Cancer,1992,28A(10):1670-167631Mathe G,et al,15th International Congress of Chemotherapy,Workshop on Pirarubicin,1988Incidence of CHFDrugPts500mg/m218y18y）方案：方案：C
15、TOPCTOP和和CHOPCHOP 34 CTX 750 mg/m2 iv d1 THP/ADM 50 mg/m2 iv d1 VCR 1.4 mg/m2 iv d1 Pred 50 mg/m2 po d1-5 q3w方方 案案3435近期疗效、远期生存两组之间无差异。近期疗效、远期生存两组之间无差异。不良反应：骨髓毒性无差异不良反应：骨髓毒性无差异恶心呕吐恶心呕吐CTOP 例例(%)CHOP 例例(%)P=0.0151-2102(49.8)147(57.9)3-44(2)13(5.1)脱发脱发CTOP 例例(%)CHOP 例例(%)P0.001141(20.0)151(59.4)217(8.
16、3)20(7.9)心脏事件心脏事件CTOP 例例(%)CHOP 例例(%)P=0.03老年心律失常老年心律失常9(15.3)19(32.2)35CTOPCTOP和和CHOPCHOP相比，治疗进展性淋巴瘤疗效相相比，治疗进展性淋巴瘤疗效相当，并且脱发、胃肠道反应更轻，心率失常发当，并且脱发、胃肠道反应更轻，心率失常发生率更低，尤其是老年患者。生率更低，尤其是老年患者。2536蒽环类药物是临床上最常用有效的抗肿瘤药物，但剂量蒽环类药物是临床上最常用有效的抗肿瘤药物，但剂量 累积性的心脏毒性往往限制其在临床上应用。累积性的心脏毒性往往限制其在临床上应用。蒽环类药物的心脏毒性蒽环类药物的心脏毒性,除了患者和药物本身因素除了患者和药物本身因素,也与也与 临床重视不够有关。临床重视不够有关。使用更安全的蒽环类药物使用更安全的蒽环类药物-THP-THP，最大程度降低心脏毒性。，最大程度降低心脏毒性。3738
