1、西妥昔单抗疗效与mCRC原发肿瘤位置的相关性主要内容主要内容2022-8-13010203结直肠癌概述2022-8-13 结直肠癌(CRC)是世界第三常见的恶性肿瘤。在西方国家，CRC是第二常见的造成肿瘤相关性死亡的原因。在中国，CRC发病率较西方国家低，但近年来我国CRC发病率和死亡率均保持上升趋势。2015年发布的我国癌症的最新数据显示，在我国，CRC是第五常见的造成肿瘤相关性死亡的原因，在男性中被列为第五大常见癌症，在女性中则位居第三位。尽管早期CRC可以通过手术治疗延长生存期，但大约25的患者在诊断时即mCRC，约50的患者会发展为mCRC，绝大部分患者是没有手术机会的。因此转移性结直
2、肠癌（mCRC）的药物治疗尤为重要。伊立替康、奥沙利铂、及氟尿嘧啶等针对CRC的化疗药物虽然能提高mCRC的疗效，但患者的中位生存期仍不到2年。进入21世纪以来，单克隆抗体已经在临床上用于治疗包括结直肠癌在内的许多疾病，靶向EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）成为mCRC治疗的一个突破。中国结直肠癌的发病率和死亡率0510152025303540肺癌乳腺癌胃癌结直肠癌肝癌胃食管癌脑癌胰腺癌淋巴癌膀胱癌单位:每 100,000中国恶性肿瘤发病率 Top 10051015202530肺癌肝癌胃癌胃食管癌结直肠癌乳腺癌胰腺癌脑癌淋巴癌膀胱癌单位:每 100,000中国恶性肿瘤死亡率
3、Top 10数据来自globocan（2012）,中国医学论坛报2013年3月7日西妥昔单抗的适应症2022-8-13 本品为注射用溶液，无色，可能含有与产品相关的白色可见的无定形颗粒。本品与伊立替康(irinotecan)联合用药治疗表达表皮生长因子受体（EGFR）、经伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌的治疗。西妥昔单抗的作用机制一、西妥昔单抗作为嵌合型lgG1单克隆抗体与表达于正常细胞和癌细胞表面的EGFR 特异性结合后，通过对酪氨酸激酶的抑制作用，阻断细胞内信号转导通路，从而达到抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的目的。二、西妥昔单抗人源化成分与效应细胞上的受体结合，激活抗体依赖的
4、细胞介导的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。2022-8-13西妥昔单抗的原发耐药2022-8-13基因基因疾病预后疾病预后疗效预测疗效预测*RASRASYesYesYesYesBRAFBRAFYesYesMaybeMaybeHER2HER2MaybeMaybeYesYesPIK3CAPIK3CANoNoMaybeMaybePTENPTENNoNoYesYesRAS突变突变:EGFR抑制剂原发耐药抑制剂原发耐药Braf突变：突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯抑制剂无疗效或劣于单纯化疗化疗HER 2+:EGFR抑制剂原发耐药抑制剂原发耐药PTEN表达缺失：无法从表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益抑制剂获
5、益 西妥昔单抗西妥昔单抗联合化疗大大改善了不可切除西妥昔单抗联合化疗大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期患者的总生存期2022-8-13过去20年间，随着新药问世以及治疗策略的多样化，晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月131.Saltz LB,et al.N Engl J Med 2000;343:905-914.2.Douillard JY,et al.Lancet 2000;355:1041-1047.3.Goldberg RM,et al.J Clin Oncol 2004;22:23-30.4.Hurwitz H,et al.N Engl J Med 2004;350
6、:2335-2342.5.Falcone A,et al.J Clin Oncol 2007;25:1670-1676.6.Saltz LB,et al.J Clin Oncol 2008;26:2013-2019.7.Bokemeyer C,et al.Ann Oncol 2011;22:1535-1546.8.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2011;29:2011-2019.9.Douillard JY,et al.2011 ASCO Abstract 3510.10.Heinemann V,et al.2013 ASCO Abstract LBA3506
7、.11.Falcone A,et al.2013 ASCO Abstract 3505.12.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.13.Aprile G,et al.World J Gastroenterol 2013;19(46):8474-8488.*KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究的临床研究.2014200420082000200720112013Venook12Saltz1Goldberg3Saltz6Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz
8、4Falcone5Douillard2Douillard9Van Cutsem8Falcone11Heinemann100102025OS(月月)155303540FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 TRIBE25.85-FU/LV 推注推注12.6FOLFOX19.5FOLFOX+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 NO1696621.2FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗 OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV 静注静注14.1IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 AVF2107g20.3FOLFOXIRI 意大利意大利GONO研究研究 22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕妥木单抗帕妥木单抗
9、PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗 CRYSTAL23.5*化疗化疗+西妥昔单抗西妥昔单抗 CALGBFOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗 FIRE-328.7*FOLFOXIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 TRIBE 31.0化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 CALGB29.0*29.9*靶向治疗组靶向治疗组化疗组化疗组OPUS研究研究2022-8-13 FOLFOX Cet+FOLFOX moOS:18.5 22.8 FOLFOX Cet+FOLFOX moOS:17.5 13.4 KRAS MT KRAS WTm
10、oOS:13.4 22.8 KRAS MT KRAS WTmoOS:17.5 18.5KRAS Wild-Type(n=666)FOLFIRI (n=350)Cetuximab+FOLFIRI (n=316)pORR(%)39.757.30.001PFS(mo)8.49.90.0012OS(mo)2023.50.0932022-8-13KRAS Wild-Type/BRAF Wild-Type(n=566)FOLFIRI (n=289)Cetuximab+FOLFIRI (n=277)pORR(%)42.661.0 0.001PFS(mo)8.810.90.0013OS(mo)21.625.1
11、0.093西妥昔单抗联合FOFIRI一线治疗mCRC的期临床研究（期临床研究（CRYSTAL），），西妥昔单抗联合化疗能显著改善KRAS野生型及KRAS和 BRAF野生型患者的ORR，也能延长其PFS和OS。mCRC原发位置是OS独立预后因素2022-8-13如何定义左右半结/直肠癌？2022-8-13 右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3 左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2 右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠 1-4 右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6目前左右半结直肠癌尚无
12、绝对统一的分界1.Benedix F,et al.Dis Colon Rectum.2010;53(1):57-64.2.Bufill JA.Ann Intern Med.1990;113(10):779-788.3.Cheng L,et al.Am J Clin Oncol.2011;34(6):573-580.4.Wang F,et al.Chin J Cancer.2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG 80405.updated data present at 2016 ASCO meeting.6.Missiaglia E,et al.Ann Oncol.20
13、14;25(10):1995-2001.左右半结直肠癌的区别2022-8-13均不同流行病学胚胎来源解剖结构临床特征分子特征预后结局流行病学 从全球范围看，左半结肠癌的发病率高于右半结肠癌，而且左半结肠癌中男性的发病率较女性高，但右半结肠癌中女性的发病率较男性高，并且右半结肠癌的平均发病年龄明显高于左半结肠。2022-8-13左、右半结直肠的胚胎来源不同2022-8-13右半结肠右半结肠发生于胚胎的中原肠中原肠，由肠系膜上动脉供血，静脉血经肠系膜上静脉主要回流入右半肝。左半结肠左半结肠发生于胚胎的后原肠后原肠，由肠系膜下动脉供血，静脉血经由肠系膜下静脉进入脾静脉，再经门静脉左支到左半肝左、右半
14、结直肠的解剖及临床特点不同2022-8-13 右半结肠左半结肠肠 腔宽大狭窄肠 壁薄厚大便性状稀便干便肿物大小体积较大体积较小发现时间晚早梗阻症状少见多见生长方式外生隆起浸润型环周生长病 理粘液腺癌非粘液腺癌分 期晚早分 化差好脉管受侵常见不常见年龄性别老年女性多年轻男性血供、转移肠系膜上动脉，右肝及肝外肠系膜下动脉为主，左肝左、右半结直肠癌基因分子特征不同2022-8-13CMS1和3CMS2和4目前研究普遍认为，结直肠癌的发生发展主要涉及3 条分子通路机制：1、70%的结直肠癌为染色体不稳定（CIN）型，此型常发生于远端结肠，由染色体的异常聚集和抑癌基因位点杂合性缺失引起。2、15%的结直
15、肠癌为微卫星不稳定（MSI）型，此型常发生于近端结肠，分化差，病理类型为粘液腺癌或髓样癌，由DNA 错配修复基因（DNA MMR）缺失引起，通常存在瘤内和瘤周淋巴细胞浸润。3、15%20%为CpG 岛表型甲基（CIMP）型，此型常发生于近端结肠，通常与锯齿状癌前病变和MSI 通路相关。左右半结直肠癌的区别2022-8-13右半结肠癌左半结直肠癌比例较高随时间的下降幅度大男性多见年龄较小比例较低随时间的下降幅度小女性多见年龄较大流行病学腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌低分化息肉状肿瘤、肿瘤呈环形生长浸润性肿瘤边缘多见腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌低分化息肉状肿瘤、肿瘤呈环形生长膨胀性肿瘤边
16、缘多见组织学和肿瘤特性因肿瘤、便秘及急诊入院因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院合并症肿瘤分期较早仅肝或(和)肺转移，转移至其他部位因肿瘤、便秘及急诊入院因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院合并症肿瘤分期较晚仅肝或(和)肺转移，转移至其他部位（腹膜、淋巴）临床表现及症状BRAF mtEGFR或HER2扩增、EREG、VEGF染色体不稳定（CIN）信号传导通路突变频率RAS、BRAF mtMSI（微卫星不稳定）锯齿状通路信号传导通路突变频率生物学特征预后 右半结肠癌较左半结直肠预后更差，尤其是/期患者；在接受一线化疗或靶向治疗的mCRC中，亦是右半结肠癌较左半结直肠疗效更差。ER
17、EG:表皮调节蛋白,EGFR配体2022-8-13CRYSTAL研究（RAS野生型mCRC）显示：左半mCRC西妥昔单抗增加化疗疗效，提高ORR，延长PFS、OS；右半mCRC西妥昔单抗加化疗比单纯化疗无显著性差异CRYSTAL研究FIRE-3研究-同一部位不同药物分析同一部位不同药物分析2022-8-13 左半mCRC中，Cet优于Bev 右半mCRC中，Bev优于CetosFIRE-3研究-同一药物不同部位分析2022-8-13FOLFIRI+cetuximabFOLFIRI+bevacizumabright-sidedn=30left-sidedn=137Pright-sidedn=39
18、left-sided n=127PORR(%)46.770.10.019OR 2.748.762.20.14OR 1.7PFS(mo)6.910.80.0001HR 0.358.810.50.065HR 0.69OS(mo)16.138.70.0001HR 0.2622.728.00.034HR 0.69OS：无论应用Cet or Bev，左半mCRC均优于右半与Bev相比，Cet差距更为显著CALGB/SWOG 80405研究2022-8-13Impact of primary tumor location on Overall Survival and Progression Free S
19、urvival in patients with metastatic colorectal cancer:Analysis of CALGB/SWOG 80405(Alliance)A Venook,D Niedzwiecki,F Innocenti,B Fruth,C Greene,BH ONeil,J Shaw,J Atkins,LE Horvath,B Polite,JA Meyerhardt,EM OReilly,R Goldberg,HS Hochster,CD Blanke,R Schilsky,RJ Mayer,M Bertagnolli,HJ Lenz for SWOG an
20、d the ALLIANCE CALGB/SWOG 80405研究结果2022-8-13试验治疗方案左半结肠右半结肠PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)CALGB80405化疗+Cet12.739.37.513.6化疗+Bev11.232.610.229.2原发瘤部位对西妥昔单抗疗效预测的有力证据2022-8-132019 NCCN指南2017 NCCN指南2022-8-132018 CSCO 指南小结小结1、西妥昔单抗是一类抗EGFR抗体，是治疗mCRC患者的重要药物。研究证实KRAS、NRAS、BRAF等分子标记物是西妥昔单抗疗效的预测因素。2、在RAS野生型的患者中，约57能从西
21、妥昔单抗治疗中获益。但在RAS野生型的患者中西妥昔单抗的治疗仍存在明显的个体差异，考虑到西妥昔单抗治疗费用以及毒副作用的影响，更多的疗效和预后相关因素需要被发现。研究发现右半结肠癌与左半结肠癌在流行病学、病理学、临床表现、基因分子特征及预后等方面存在差异，CRYSTL、FIRE-3、CALGB/SWOG 80405等研究证实mCRC患者的原发肿瘤位置与西妥昔单抗的疗效密切相关，西妥昔单抗+化疗左半结肠癌疗效显著优于右半结肠癌。3、基于左右半结肠的差异，2017年NCCN指南更新，西妥昔单抗仅限于仅限于左侧结肠癌患者左侧结肠癌患者。2022-8-13参考文献1Burcin Barana,e,Na
22、zli Mert Ozupeka,Nihal Yerli Tetik,etal.Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer:A Focused Review of Literature.Gastroenterol Res.2018;11(4):264-273.2周钊,牛洪欣.结直肠癌分子分型及其临床意义.分子诊断与治疗杂志2017 年11 月第9 卷第6 期:430-436.3Weiss JM,Schumacher J,Allen GO,et al.Adjuvant Chemotherapy for Stage
23、 II Right-Sided and Left-Sided Colon Cancer:Analysis of SEER-Medicare Data.Ann Surg Oncol(2014)21:17811791.4阎伟,刘洋,魏云巍.左右半结肠癌研究进展.中国肿瘤临床,2018,45,45(22):1155-1158.5毛琛.预测抗表皮生长因子受体单克隆抗体治疗转移性结直肠癌临床结局的分子生物标志物:系统综述和meta分析D.南方医科大学,2011.6Van Cutsem E，Khne C，Lng I，et al.Cetuximab plus irinotecan，fluorouracil，
24、and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:Updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation statusJ.J Clin Oncol,2011,29(15):2011-2019.7Sabine Tejpar,MD;Sebastian Stintzing,MD;Fortunato Ciardiello,MD;etal.Prognosticand Predictive Relevanceof
25、 Primary Tumor Location in PatientsWith RAS Wild-Type Metastatic Colorectal CancerRetrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials.JAMA Oncol.doi:10.1001/jamaoncol.2016.37972022-8-132022-8-138 Molinari FJ Felicioni L，Buscarino M，et a1Increased detection sensitivity for KRAS mutations enhances
26、 the prediction of antiEGFR monodonal antibody resistancein metastatic colorectal cancerJClin Cancer Res,2011,17(14)：4901-49149Di Nicolantonio F Ma rtim M，Molina ri F，et a1Wild-type BRAF is required forresponse to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancerJJ Clin Oncol，2008，26(35)：5705
27、571210吴夕.西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌疗效和预后因素分析D.北京协和医学院,2017.6.11Heinemann V,vonWeikersthal LF,Decker T,et al.FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer(FIRE-3):a randomised,open-label,phase 3 trialJ.Lancet Oncol.2014;15(10):1065-1075.12 C.Bokemeyer,I.Bondarenko,J.T.Hartmann,et al.Efficacy according to biomarker status of ctuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:the OPUS study J.Annals of Oncology,2011,22:15351546.参考文献
