1、 解密成人斯蒂尔病 (New Insights in AOSD)AOSD诊疗及发病机制相关进展历历 史史1896年Bannatyne 首先描述了幼年类风湿关节炎全身型的症状与体征1897Georger Still 报道在22例儿童RA中有12例为全身型1924年以全身型起病的幼年RA被称为斯蒂尔病1971年Bywater等系统报道了14例成人斯蒂尔病的临床特征与儿童斯蒂尔病相同1973年命名为成人斯蒂尔病，但同时与成人变应性亚败血症、超敏性亚败血症、Willer-Fanconi综合征，成人发病的幼年RA及成人急性发热性幼年RA等并用1987年正式命名为成人斯蒂尔病流行病学流行病学n发病率低：0
2、.16/10万人(法国)男：0.22/10万人、女：0.34/10万人(日本)n发病年龄：1635y，也可出现晚发病例(50y),至今已 报道的最大年龄的晚发病例为83y.n女：男12:1n病程：2 mon14 year.n呈世界性分布分型分型 自限型或单周期型自限型或单周期型（以系统性症状诸如像发热、皮疹、滑膜炎、器官肿大等症状为特征，经过治疗后可以达到长期缓解，预后较好）间歇型或多周期型间歇型或多周期型（以疾病复发为特征，复发后各症状都比首次症状轻微，逐渐达到完全缓解）慢性关节型慢性关节型（慢性关节型以持续的疾病活动及关节表现症状为主，关节炎症状严重可能导致关节破坏）系统型AOSD的特征的
3、特征n临床三大表现:发热,皮疹,关节痛/炎nRES系统累及n急性时相反应临床表现临床表现n主要表现：发热39，呈弛张热，午后或傍晚加重，常加重患者的 其他症状；皮疹，无瘙痒，常出现于躯干及四肢近端；关节痛或关节炎，常为对称性，常影响膝、腕、踝关 节，也会涉及肘、肩关节、近端和远端指间关节、颞 颌关节和髋关节等；RES系统累及：n其他表现：咽痛 淋巴结肿大 肝脾肿大 心脏损害 肺及胸膜改变 腹痛 继发噬血细胞综合征等实验室相关指标实验室相关指标Fautrel67Pouchot68Yamaguchi69Pay70本研究样本数72629095328种族法国加拿大日本土耳其中国性别（F）NA28(45
4、.9)60(66.7)50(52.6)255(77.7)发病年龄(1735)NA50(80.6)48/78(61.5)NA167(50.9)发热3961(84.7)62(100)63/83(75.9)94(98.9)285(86.6)皮疹51(70.8)54(87.1)72/83(86.7)78(82.1)283(86.3)关节痛/炎64(88.8)58(93.5)62/86(72.1)81(85.3)258(78.7)咽痛38(52.7)57(91.9)58/83(69.9)81(85.3)217(66.2)淋巴结肿大32(44.4)46(74.2)59/86(68.6)35(36.8)17
5、0(51.8)肝肿大NA27(43.5)42/87(48.3)43(45.3)32(9.8)脾肿大32(44.4)34(54.8)56/86(65.1)40(42.1)99(30.2)心包炎15(20.8)23(37.1)9/87(10.3)8(8.4)6(1.8)胸膜炎NA33(53.2)11/89(12.4)21(22.1)67(20.4)肌痛NA52(83.9)50/89(56.2)66(69.5)91(27.7)体重下降NA41(66.1)40/72(55.6)17(17.9)9(2.7)WBC10,00064(88.8)58(93.5)80(88.9)NA303(92.4)15，00
6、0NA50(80.6)55(61.1)49/94(52.1)235(71.6)Hb10g/dlNA42(67.7)53(58.8)70/94(74.5)74(22.6)ESR40mm/hNA62(100)69/89(77.5)89(93.7)262(79.9)肝功能异常53(73.6)47(75.8)74/87(85.1)59/92(64.1)151(46.2)铁蛋白5*正常值28(38.9)NA20/30(66.7)57/91(62.6)215(65.5)抗核抗体阴性66(91.7)55(88.7)82/88(93.2)NA280(85.6)RF阴性71(98.6)58(93.5)84/89
7、(94.4)NA295(90.5)中国中国AOSD患者临床患者临床资料与国外文献报道资料与国外文献报道的相关资料的比较的相关资料的比较（资料（资料submitted）-XL Liu,LJ Lu,et al 晚发晚发AOSD的临床特征的临床特征（submitted-XL Liu,LJ Lu）晚发组（n=77）早发组（n=251）P值发热3967(87.0)217(86.5)1.0皮疹64(83.1)219(87.3)0.349关节痛/炎53(68.8)203(80.9)*0.029咽痛47(61)170(67.7)0.335淋巴结肿大39(50.6)131(52.2)0.896肝肿大2(2.6)
8、30(12.0)*0.015脾肿大10(13.0)89(35.5)#0.0001心包炎2(2.6)4(1.6)0.628胸膜炎28(36.4)39(15.5)#0.0002肌痛22(28.6)69(27.5)0.885体重下降3(3.9)6(2.4)0.443间质性肺炎19(24.7)32(12.7)*0.018诊诊 断断n缺乏特异性诊断标志物，诊断比较困难n需除外感染性疾病、其它风湿性疾病、肿瘤性疾病、医源性疾病和过敏性疾病之后才能确诊常用诊断标准常用诊断标准nYamaguchiYamaguchi标准标准经典标准经典标准主要标准主要标准次要标准次要标准排除排除1、发热39，持续一周以上咽痛感
9、染性疾病(尤其是败血症和传染性单核细胞增多症)2、关节痛持续两周以上淋巴结和(或)脾肿大恶性肿瘤(尤其是恶淋巴瘤、白血病)3、典型皮疹肝功能异常风湿病(尤其是多发性动脉炎，有关节外症状的风湿性血管炎)4、白细胞增高10*109/L,包括中性粒细胞分类0.8类风湿因子和抗核抗体阴性注：具有以上五项或五项以上标准，其中至少应有注：具有以上五项或五项以上标准，其中至少应有2 2项主要标准，并排除上述所列项主要标准，并排除上述所列疾病，即可确诊。疾病，即可确诊。nCushCush标准标准必备条件必备条件另具备下列任何两项另具备下列任何两项发热39血白细胞 15*109/L关节炎或关节痛皮疹类风湿因子1
10、:80胸膜炎或心包炎抗核抗体1:100肝大或脾大或淋巴结肿大A new proposal of AOSD classification criteriaFautrel B,et al.Medicine(Baltimore).2002;81(3):194-200.诊断要点诊断要点n如何看待AOSD临床表现皮损的典型与不典型性血象问题铁蛋白问题血清阴性问题nAOSD的精神是什么？急性时相反应RES排除诊断治疗治疗需根据患者个体情况进行经验性治疗！传统的风湿性疾病治疗方法：NSAIDs、pred、DMARDs生物制剂：现已报道的对AOSD治疗较为特异有效的生物制剂为：Tocilizumab 和Ana
11、kinra哈佛人的工作：Husni ME,Arthritis Rheum.2002;46(5):1171-6注意：仅有3人入组时有系统性表现！Etanercept对对AOSD的疗效的疗效n7/12 达到ACR20,4/7达到ACR 50，2/4达到ACR 70的疗效n但是对有系统表现（发热、皮疹）者中仅1/3有效nEtanercept可能主要有助于解决关节炎问题，而不是解决系统性炎症反应。预后预后 感染、肝功能衰竭、ARDS、心衰、ILD、癫痫持续状态、血液系统病变（DIC，TTP）从FUO到AOSD可能的发病原因可能的发病原因已有已有HLA-B17HLA-B17、B18B18、B35B35、
12、DR2DR2；HLA-B14HLA-B14、DR7DR7、Bw35Bw35和和Cw4Cw4、DR4DR4、Dw6Dw6；HLA-DRB1HLA-DRB1*1212、DRB1DRB1*1515、DRB1DRB1*04 04、DR2DR2、DR5DR5、DQ1DQ1等基因被报道与等基因被报道与AOSDAOSD的发病相的发病相关，但至今仍不能确定其特异性关，但至今仍不能确定其特异性基因。基因。infection病毒病毒:风疹病毒、麻疹病毒、风疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、腮腺炎病毒、EBEB病毒、病毒、甲型乙型丙型肝炎病毒、甲型乙型丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、巨细胞
13、病毒、细小病毒细小病毒B19B19、腺病毒、腺病毒、人类疱疹病毒人类疱疹病毒6 6、流感病毒、流感病毒、副流感病毒、柯萨奇病毒副流感病毒、柯萨奇病毒细菌细菌:小肠结肠炎耶尔森菌，小肠结肠炎耶尔森菌，空肠弯曲菌，沙眼衣原体或肺炎衣原体，空肠弯曲菌，沙眼衣原体或肺炎衣原体，肺炎支原体和莱姆病螺旋体肺炎支原体和莱姆病螺旋体原虫原虫:弓形虫弓形虫autoimmunegene?刘晓蕾，吕良敬。中华风湿病学杂志，2014发病机制发病机制-炎症炎症+巨噬细胞的活化巨噬细胞的活化 1.已有大量文献报道IL-1、IL-6、IL-18、IL-17、TNF-、INF-、M-CSF、HO-1、ICAM-1、CX3CL
14、1、VCAM-1等大量炎性因子在AOSD患者体内异常增多（“一锅粥”），提示其与AOSD发病相关。2.已证实巨噬细胞在AOSD患者体内高度活化,临床上RES相关组织器官的临床表现及体内较高的铁蛋白水平也提示巨噬细胞的活化。刘晓蕾，吕良敬。中华风湿病学杂志，2014炎症因子炎症级联反应组织损伤系统性炎症表现AOSDAOSD的发病通路究竟如何勾画呢？的发病通路究竟如何勾画呢？What is the key moleculeWhat is the key molecule？巨噬细胞游走抑制因子巨噬细胞游走抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)
15、n目前MIF 被认为是固有及适应性免疫应答中至关重要的调节因子。nMIF作为一种上游炎性调节因子，可以增加包括TNF-,IL-6,IL-1,IFN-等在内的多种炎性因子的表达。MIF与与AOSD的潜在关系的潜在关系n有趣的是，AOSD患者体内的炎性因子谱与MIF诱导的炎性因子谱相吻合。n巨噬细胞在AOSD患者体内高度活化，而巨噬细胞正是MIF的主要来源。设想设想MIF是否在是否在AOSD的发病机制中发挥作用呢？的发病机制中发挥作用呢？?实验设计与方法实验设计与方法n57名符合Yamaguchi等诊断标准并处于活动期的AOSD患者入组了我们的研究。在这些患者中有14名患者临床随访平均时间达到18
16、.9个月。n20名年龄性别相匹配的健康志愿者作为健康对照组，其他实验组包括感染组(n=20,11：细菌感染及9：病毒感染),肿瘤组(n=20,5：白血病;3：淋巴瘤,及12：实体肿瘤),及类风湿关节炎组(n=20).nELISA检测AOSD组及正常对照组血浆中MIF水平，三色流式法检测该两组体内外周血细胞内MIF含量。n根据Pouchot 描述的系统性评分评价AOSD患者的疾病严重度。伴有以下症状分别记为一分：发热，幼年性特发性关节炎样皮疹，胸膜炎，肺炎，心包炎，肝或脾肿大，肝功能异常，淋巴结肿大，白细胞增多15000个/mm3，咽喉疼痛，肌肉疼痛，和腹痛，评估后将积分相加便为患者的系统性评分
17、。AOSD患者血清内患者血清内MIF水平显著高于正常对照组、感染组、水平显著高于正常对照组、感染组、肿瘤组及肿瘤组及RA组。组。伴有咽喉痛，肌痛，肝肿大及胸膜炎的AOSD患者其血清内MIF水平较具有其他表现的患者表达显著增高。AOSD患者体内MIF水平与其系统性评分密切相关。对于11名已处于缓解期的患者其体内MIF水平较活动期入组时明显降低。结论(1)n以上数据首次证明AOSD患者体内MIF水平的高表达。nAOSD患者血清内MIF水平与疾病严重性及活动性密切相关。nMIF可能是评价及检测AOSD的重要生物标志物，并与AOSD发病相关。H.Becker et al.Scandinavian Jo
18、urnal of Rheumatology.2009,38(1)AOSD患者患者MIF与与CRP、血沉、铁蛋白水平相、血沉、铁蛋白水平相关性分析关性分析（submitted）-XL Liu,LJ Lu 是什么因素导致是什么因素导致AOSD患者体内患者体内MIF的的 水平异常升高呢？水平异常升高呢？遗传学遗传学到目前为止，大量研究显示MIF-173G/C 单核苷酸多态性及CATT5-8 重复序列与疾病的发生具有相关性。-173 G/C 单核苷酸多态性基因型等位基因频率单核苷酸多态性基因型等位基因频率含有含有-173*C的基因型频率在的基因型频率在AOSD患者体内较正常对照组显著增高。患者体内较正
19、常对照组显著增高。这表明携带有这表明携带有MIF-173*C 等位基因的个体具有较高的患等位基因的个体具有较高的患AOSD的风的风险。险。(OR:1.966;95%CI:1.155-3.346)。AOSD患者体内患者体内MIF水平较正常对照组显著升高，携带有水平较正常对照组显著升高，携带有C等位等位基因的患者其体内基因的患者其体内MIF水平较水平较G基因纯合子同样显著升高。基因纯合子同样显著升高。含有含有-794 CATT5 重复序列基因型的个体在重复序列基因型的个体在AOSD患者中较正常患者中较正常组明显增多组明显增多(分别为分别为49.5%及及 35.1%,P=0.001)，其，其P值为值
20、为0.018，这表明这表明-794 CATT5 重复序列可能与重复序列可能与AOSD的相关。的相关。MIF基因多态性与基因多态性与AOSD临床表现临床表现n伴有肝脏损害的患者较无此症状的患者其体内-794 CATT7 基因型的表达量较高（分别为55.2%及30.8%,P=0.009）。n其他基因型无统计学意义。单倍体分析显示单倍体分析显示AOSD患者中携带有患者中携带有-173*C/-794 CATT5(C5)单倍单倍体频率最高。体频率最高。等位基因重复序列在不同地区间的分布及其迁移情况(5=CATT5,5=CATT6,CATT7及 CATT8)。在在AOSD患者患者50个序列中仅有个序列中仅
21、有3个序列在其个序列在其CpG 岛发现的甲岛发现的甲基化，而在基化，而在10名健康志愿者的名健康志愿者的50个序列中并未检测到甲基化。个序列中并未检测到甲基化。结论结论(2)n在AOSD中，MIF基因功能性启动子多态性影响MIF水平，并且与AOSD疾病易感性及临床表现相关。MIF在在AOSD中如何发挥作用？中如何发挥作用？MIF可能通过调节致炎性细胞因子基因的表达可能通过调节致炎性细胞因子基因的表达诱导诱导AOSD系统性炎症表现的发生系统性炎症表现的发生外周血细胞内外周血细胞内MIF水平（水平（submitted）AOSD患者单核细胞及患者单核细胞及T淋巴细胞内淋巴细胞内MIF水平较健康对照组
22、显著升高。水平较健康对照组显著升高。MIF促促PBMC产生产生IL-17、IL-1等等（submitted）Fig 1Expression of IL-17 with different concentration of MIF in PBMC from AOSD patients Fig 10.Expression of IL-1 in different concentration of MIFXL Liu,LJ Lu,et alAOSD与炎症小体与炎症小体NLRP3（submitted）NLRP3 Q705K 与AOSD的发生不相关。A242A及T219T与AOSD的发生相关性较小。Table 12Anylasis results of correlationgship between two gene mutations and AOSD by Haploview softwareXL Liu,LJ Lu,et al靶点靶点缓解缓解 谢 谢
