1、n相关法规与文件n试验目的与原则n评价方法与条件n审评要求及存在的问题中国药典稳定性试验指导原则SFDA药包材注册申报资料形式审查要点YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则ICH药品注册的国际技术要求 附件附件2:药包材药包材生产生产申请资料要求申请资料要求申报资料目录申报资料目录n（一）省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报告。n（二）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书。n（三）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。n（四）申请企业营业执照。n（五）申
2、报产品生产、销售、应用情况综述。n（六）申报产品的配方。n（七）申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。n（八）申报产品的质量标准。n（九）三批申报产品的生产企业自检报告书。n（十一）申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图。n（十二）申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家有关法律规定，所取得的有关合格证明。附件附件3:药包材药包材进口进口申请资料要求申请资料要求申报资料目录申报资料目录附件附件5:药包材药包材补充申请补充申请资料要求资料要求 1.变更药包材注册证所载明的“规格”项目 4.变更药包材配方中原料产地 5.变更药包材生产工艺 6.变更药包材配方中的添加剂 等 关
3、于相容性与稳定性关于相容性与稳定性n两种试验是不同的，但是相关的。n试验的选择 应通过相容性试验进行药包材的选择验证 应通过 药物稳定性试验对选择加以确认 审评中发现:申报资料概念混淆，多为题目为相容性，内容为稳定性n定义定义:为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种试验。这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。：为保证药物的安全有效，选择合适的药品包装材料。是在一个可控的环境内，选择一个实验模型，考察药用包装材料与药物是否会发生相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在药品的整个使用有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制
4、。为考察药物在温度 为保证药物的安全有效,选择适合药品剂型:(基本要求)是采用合成工艺路线准确被评价的药物与药包材首先应符合相应的质量标准被评价药物的包装应为上市包装n相容性:药包材的保护功能和承受能力1.根据药包材的性质2.根据药品制剂的性质3.建立新的试验方法常用药包材材料有:塑料 玻璃 金属 橡胶 新材料(未曾在中国境内使用的药包材)n药包材考察项目选择依据YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则SFDA药包材注册申报资料形式审查要点n塑料材料的重点考察项目:双向穿透性n 玻璃材料的重点考察项目:玻璃中碱性离子的释放 材料重点考察项目:溶出性n 金属材料的重点考察项目:
5、药物对金属的腐蚀 金属离子对药物稳定性的影响 金属覆盖层是否有足够的惰性n新材料的重点考察项目相容性试验关注点：吸附 迁移 稳定性关注点：药品各项检测值的变化 包装条件的影响 药品考察项目的选择依据：n中国药典2010年版附录C稳定性试验指导原则 n性状n含量npH值n可见异物n有关物质n无菌n剂型项下规定项目：装量、装量差异、渗透压摩尔浓、不溶性微粒、细菌内毒素或热原n关于考察项目药品与药包材的性状n关于考察项目 例如:评价方法评价方法n关于考察项目复验2：盐酸雷尼替丁胶囊 性状易潮解霉变,呈棕色块状物，导致含量也已明显下降达15%有必要时应建立新的试验方法，应进行方法学的研究，并保存相应数
6、据例1:新包装材料用于注射剂 例2：注射用粉液双室袋药物稳定性试验 方法的建立 除符合一般的考察原则及方法条件外注意本包装内液体与固体药物的分别考察条件双室袋虚焊开通前药物各时间点的全项考察数据虚焊开通混合后不同时间点相关项目的考察数据注意虚焊用黏合剂的安全性考察n光照试验n加速试验n长期试验n特别要求试验n过程要求试验n必要时应考察使用过程的相容性试验n影响因素试验 包括:1.高温试验 2.高湿度试验 3.强光照射试验 4.需研究：PH值试验条件比加速试验更激烈n目的：1.原料药：探讨药物固有的稳定性；了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物；为制剂工艺生产n 2.制剂 首先查阅原料
7、药的稳定性资料，特别了解温度n试验条件（一般情况）:时间为10天；第5天和10天分别取样检测n高温试验 60n定义:是在加速条件下进行的试验加速试验加速试验 (温度/RH)p 时间周期:6个月中国药典2010版 40加速试验加速试验 时间周期:6个月中国药典2010版 (乳剂气雾剂泡罩)25 p时间周期:6个月中国药典2010版 25 p时间周期:6个月中国药典2010版 402/255(液体)SFDA(塑料袋及瓶装注射液,塑瓶装滴眼和滴鼻剂)252/202YBB(塑料半透)402/202ICH 402/不超过25n定义:是在接近药品的实际贮存条件下进行的试验p时间周期:12个月中国药典201
8、0版 252/6010 或302/655YBB 252/6010ICH 252/605(p时间周期:12个月中国药典2010版 62YBB 62/6010ICH(拟冷藏)53 (拟冷冻)-205n对包装在半透性容器中的药物 ICH 时间周期:12个月 252n本试验主要对象为塑料包装的眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装等以考察水份是否会透过包装逸出或渗入。在温度252、相对湿度为20%5%。在温度252、相对湿度90%10%条件下放置1、2、3、6月。要严格注意针对包材与药物剂型的性质及特点进行选择。整个试验药物应与包装充分接触,并摸拟实际使用状况。如注射剂、软膏剂、溶液剂应倒置及
9、側放。多剂量包装应进行多次开启。n必要时应考察临用时配置和使用过程的变化情况 n试验条件小结：n相同点 相容性与稳定性试验所规定的条件均一致中国药典2010年版附录规定的试验条件中国药典2010年版与其它文件相比，定稿时间最晚SFDA审查要点明确规定:试验药品的稳定性考察项目设置及试验时间取样点应与中国药典2010年版附录C相符另参考ICH试验条件时注意国际气候带的选择 企业申报资料凡采用有效法定文件规定的试验条件进行考察的，均予可。13号令第十一条指出:“申请药包材注册所报送的资料必须完整,规范,数据真实可靠,申请人应当对其申报资料内容的真实性负责 本资料应为原件;并加盖申报单位的公章。提供
10、为复印件未盖章应提供规范的药包材与药品名称应为经法定标准检验合格的药包材与药品申报的品种与试验资料应一致不一致:如申报品种为注射液用包材，却提供了包装的滴眼剂的试验资料，出具试验数据的单位应具备药品检验资质应有该单位的签名与红章 不具备药检资质,资料不被认可.未签名与盖章,不能证明本试验数据的有效性应提供规范的药包材与药品批号，明确药包材与药品规格满足药包材与药品的批数 注明考察时药包材与药品批号的对应关系用代号表示批号应提供药品质量标准复印件，加盖出具试验数据单位的公章加速试验与长期试验n要求应提供试验用仪器设备信息要明确考察条件,选择值要正确n加速试验与长期试验未提供考察条件或选择条件错误
11、n特别要求试验特别要求试验要提供倒、侧置使药液充分接触的数据条件选择要正确 无倒、侧置试验数据,试验不规范n对温度特别敏感的药物注意试验条件的选择n试验条件选择错误,考察无意义n过程要求试验要充分接触 多剂量包装要进行多次开启n氯化钠注射液 -药品为输液产品n输液产品：静脉输液，即供静脉滴注用的大体积注射液 -属于要求更严格的剂型n无菌、热源、不溶性微粒、等渗、粒度、稳定性等 n液态介质、灭菌要求、可见异物（大于50微米）、不溶性微粒、稳定性 n溶液型输液产品不溶性微粒：100ml，10微米以上不得过25粒/ml，25微米以上不得过3粒/mln输液产品用包材不溶性微粒：5微米以上不得过100粒
12、/ml，10微米以上不得过10粒/ml，25微米以上不得过1粒/ml n瓶+塞+盖n袋+接口+组合盖（内盖+垫片+外盖）玻璃瓶及配件（铝盖 铝塑组合盖 胶塞）n塑料输液瓶及配件（组合盖）n输液袋及配件（组合盖 接口）稳定性考察内容1.品种名称2.出具数据的单位名称3.药包材批号4.药品名称5.药品批号6.药品质量标准，类型及编号加速试验 玻璃瓶包装 402，755%（可不要求RH）；0.1.2.3.6.月，倒置 塑料输液瓶或输液袋包装 402，202%；0.1.2.3.6.月，倒置留样观察试验 252，6010%；0.3.6.9.12月，倒置8.考察项目(玻璃瓶包装)性状 可见异物 紫外吸收
13、鉴别 不溶性微粒 胶塞的外观PH 无菌 容器的变化重金属 细菌内毒素 塑料容器与药物相容性含量测定9n易挥发性药物选择塑料瓶为包装材料 【n复验结论：本品为带有橘黄色块斑的淡黄色片，片与片之间有粘连，且边缘缺损不光洁，并有碎片；有薄荷油、桉油特臭，不符合规定。标准规定：应为淡黄色或橘黄色片，有薄荷油、桉油特臭。另1A附录片剂项下规定:片剂外观应完整光洁,色泽均匀,有适宜的硬度和耐磨性.n制药企业提出置疑-“样品变化巨大,该样品有被破坏的嫌疑!”究竟谁破坏了样品?药品生产企业？药包材生产企业？药品监督部门？贮存不当!n 药包材与药物相容性试验以及药物稳定性试验,事关人们用药安全有效,关注她,在某种意义上来说就是关注身体健康,关注生命安全,真诚希望各有关企业认认真真按文件的规定和要求去完成考察,提供出更完善更规范更真实的信息,让我们的工作更上一层楼!
