1、 注射剂注射剂概述一、注射剂的含义与特点一、注射剂的含义与特点1、概念、概念：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。2、特点、特点优点：优点：药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重不能吞咽、昏迷、严重呕吐呕吐产生局部定位作用产生局部定位作用缺点：缺点：使用不方便、注射疼痛使用不方
2、便、注射疼痛易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高制备过程复杂、质量要求高、成本高注射剂的分类与给药途径注射剂的分类与给药途径 按分散系统分：按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得混悬型：只供肌注，不得静脉静脉、椎管椎管 乳浊型：静脉营养乳剂乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型：粉针剂固体粉末型：粉针剂（二）给药途径（二）给药途径 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。所用注射剂不得添加抑菌剂。椎管注射：注射剂的渗透压和椎管注射：注射
3、剂的渗透压和pHpH应与脊椎液相等，不应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超过含微粒，量不超过10ml.10ml.肌肉注射：剂量肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射：水溶液为主，剂量皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。皮内注射：剂量皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。注射剂的质量要求注射剂的质量要求无菌无菌无热原无热原澄明度澄明度安全性（毒理）安全性（毒理）渗透压渗透压(等渗）等渗）pH稳定
4、性稳定性其它（不溶性微其它（不溶性微粒、装量差异）粒、装量差异）注射剂的溶剂、附加剂注射剂的溶剂、附加剂注射剂的溶剂包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。（一）注射用水（一）注射用水原水原水(饮用水）饮用水）纯化水纯化水 注射剂用水注射剂用水灭菌注射用灭菌注射用水水注射用水的质量要求注射用水的质量要求 注射用水的质量要求在注射用水的质量要求在中国药典中国药典2005年年版中有严格规定。版中有严格规定。一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.07.0,氨含量 不超过0.00002%.通过热原检查。制备后12h
5、内使用(一般情况下配料使用新制注射用水），24小时内可以做清洗容器具用。（二）注射用油（二）注射用油芝麻油、大豆油、茶油芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存避光密闭贮存质检：质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值碘值、酸值、皂化值q碘值:说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。q皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。q酸值:说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。q考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。注射用油的精制
6、方法1.中和游离脂肪酸2.油皂分离3.脱色与除臭4.灭菌其他注射用溶剂其他注射用溶剂 (1)(1)乙醇乙醇q 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。q采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。q可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。(2)(2)甘油甘油 本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射L
7、D50为56g/kg。常用浓度一般为150%。(3)(3)丙二醇丙二醇即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为58g/kg。常用浓度为1%50%。(4)二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注
8、射液含有二甲基乙酰胺。毒性：对 小 白 鼠 腹 腔 注 射 L D5 0为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。二、注射剂的附加剂二、注射剂的附加剂q为了提高注射剂的有效性有效性、安全性安全性与稳定稳定性性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。q附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性。（一）渗透压调节剂（一）渗透压调节剂等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念等张溶液（isototlic so
9、lution）：与血浆的渗透压、红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念1.物理化学概念物理化学概念2.=血浆的渗透压血浆的渗透压3.可能会溶血可能会溶血1.生物学概念生物学概念2.=红细胞膜张力红细胞膜张力3.不会溶血不会溶血低渗低渗注射液注射液-红细胞胀破红细胞胀破-溶血溶血高渗高渗 -萎缩萎缩-缓慢注射缓慢注射脊髓腔内注射脊髓腔内注射-必须等渗必须等渗pH值调节剂值调节剂正常人体血液pH值为：7.35-7.45大剂量的静脉注射pH值应接近正常人体血液pH值肌肉及皮下和小剂量的静脉注射pH值为：4.0 9.0锥管注射pH值应接近7.4常用的pH值调节剂：10氢氧化钠、10%盐酸、枸橼酸，枸橼酸
10、钠，乳酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，碳酸氢钠，碳酸钠等 增溶剂、湿润剂或乳化剂增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)q聚氧乙烯蓖麻油 165q聚山梨酯20 0.01q聚山梨酯40 0.05q聚山梨酯80(吐温80)0.044.0q聚维酮 0.21.0 q聚乙二醇-40蓖麻油 7.011.5q卵磷脂 0.52.0q脱氧胆酸钠 0.21q普郎尼克F-68 0.2抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体螯合剂：用量 qEDTA2Na 0.010.05 抗氧剂：用量q 亚硫酸钠 0.10.2q亚硫酸氢钠 0.10.2q焦亚硫酸钠 0.10.2q硫代硫酸钠 0.1抑菌剂抑菌剂：用量%q苯甲醇 12q对羟基苯甲酸
11、丁酯、甲酯 0.010.015q苯酚 0.250.5q三氯叔丁醇 0.250.5q硫柳汞 0.0010.01其它附加剂1.局部止痛剂2.助悬剂3.延效剂注射剂的制备注射剂的制备一、注射剂车间的生产工艺与管理一、注射剂车间的生产工艺与管理药品管理法及相关法律药品管理法及相关法律GMP，药品质量生产管理规范，药品质量生产管理规范科学化、规范化、符合生产需要科学化、规范化、符合生产需要（一）液体安瓿剂的生产工艺流程注射剂生产车间的划分：注射剂生产车间的划分：一般生产区一般生产区：无洁净度要求：无洁净度要求控制区控制区：洁净度为：洁净度为10万级或大于万级或大于10万级万级洁净区洁净区：洁净度为：洁净
12、度为100级级100级或级或1万级万级控制区要求温度1828，相对湿度50%65%。q洁净区要求温度1824，相对湿度45%65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过80分贝。注射剂生产环境的要求注射剂生产环境的要求（1）温度和湿度：18244565%RH（分装）（2）压力差：正压但激素类保持负压（3）照度：300lx（4）新鲜空气量：分装间换气次数20次/小时（三）注射剂的生产管理洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110 000350,0002,00010031000003,500,00020,00050010300000
13、10,500,000 60,000151.洁净室的管理洁净室的管理二、注射剂的容器、处理方法二、注射剂的容器、处理方法1.容器的种类、式样容器的种类、式样玻璃、塑料、玻璃、塑料、有颈安瓿、粉末安瓿，容积通常为有颈安瓿、粉末安瓿，容积通常为1、2、5、10、20ml等等无色、棕色无色、棕色易折安瓿易折安瓿2.2.安瓿的质量要求与注射剂的稳定性安瓿的质量要求与注射剂的稳定性高温灭菌、长期贮存高温灭菌、长期贮存碱性药物（磺胺嘧啶）碱性药物（磺胺嘧啶）-侵蚀玻璃侵蚀玻璃 -小白点、脱片、混浊小白点、脱片、混浊耐热性差耐热性差-爆裂爆裂清洁度差清洁度差-澄明度不合格澄明度不合格安瓿的质量要求安瓿的质量要
14、求（1）无色、透明）无色、透明（2）膨胀系数低）膨胀系数低（3）物理强度高）物理强度高（4）化学稳定性高）化学稳定性高（5）熔点低）熔点低（6）无气泡、麻点、）无气泡、麻点、3.3.安瓿的检查安瓿的检查q物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。q化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。q装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。安瓿的处理方法安瓿的处理方法灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌洗涤方法：洗涤方法：（
15、1）甩水洗涤法：三次，）甩水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法）加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水-气（气（4-8次），大次），大安瓿安瓿 最后一遍：滤过的注射用水最后一遍：滤过的注射用水（二）安瓿的洗涤（二）安瓿的洗涤洗涤方法：洗涤方法：（3）超声洗涤）超声洗涤（4）洁净空气吹洗法）洁净空气吹洗法（5）密封安瓿）密封安瓿2.2.安瓿的干燥、灭菌安瓿的干燥、灭菌干燥：干燥：120-140 C灭菌：灭菌：180 C干热灭菌干热灭菌90分钟（无分钟（无菌操作、低温灭菌的安瓿）远红外隧菌操作、低温灭菌的安瓿）远红外隧道式干热灭菌：道式干热灭菌：250-350C24
16、小时内小时内使用使用3.目前用清洗灭菌设备目前用清洗灭菌设备三、注射剂的配制三、注射剂的配制（一）原料的质量要求、投料计算（一）原料的质量要求、投料计算符合药典：符合药典：注射注射原料标准原料标准小样试制小样试制投料：两人核对投料：两人核对 结晶水，含量下降，结晶水，含量下降，（二）配制用具的选择、处理（二）配制用具的选择、处理q大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。q可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。q调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。q临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或
17、75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。（三）配制方法（三）配制方法q稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度，原料质量好的可用此法。q浓配法：全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。q 配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。四、注射剂的滤过四、注射剂的滤过（一）滤器的种类、选择（一）滤器的种类、选择垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器、器、板框压滤器、a.垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、
18、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。b.沙滤棒：沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500300ml/min）c.板框式压滤机：板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。微孔滤膜流速的测定：常在一定压力下，以一定面积的滤膜滤过一定体积的水求得。此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定其截留细菌的能力。微孔滤膜q微孔滤膜的物理化学性质：q纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125以下在空气中是稳定
19、的，在125以上就逐渐分解，故在121热压灭菌，滤膜不受影响。q聚四氟乙烯膜在260的高温，也不受影响。q纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。q聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。（二）注射液的滤过（二）注射液的滤过1、滤过装置、滤过装置（1）高位静压滤过：质量好、慢）高位静压滤过：质量好、慢（2）减压滤过）减压滤过（3）加压滤过）加压滤过（二）注射液的滤过（二）注射液的滤过（2）减压滤过）减压滤过设备简单设备简单压力不稳，滤层压力不稳，滤层松动，影响质量松动，影响质量
20、3）加压滤过）加压滤过设备复杂设备复杂压力稳，质量好，压力稳，质量好，产量高产量高正压正压-无菌滤过无菌滤过五、注射液的灌封五、注射液的灌封1、灌注药液、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典增加装量：药典2ml-2.15ml试灌试灌2、封口、封口100级，灌立即封级，灌立即封-减少污染减少污染直立旋转拉丝式封口直立旋转拉丝式封口不漏气、颈端圆整光滑、不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡无焦头、尖头、鼓泡3 通气问题通气问题N2CO2：不适合碱性药物，易爆：不适合碱性药物，易爆通气通气-灌药灌药-通气通气4、注射液生产联动化、注射液生产联动化洁净度高，减少污染洁净度
21、高，减少污染六、注射液的灭菌、检漏六、注射液的灭菌、检漏（一）注射剂的灭菌（一）注射剂的灭菌主要为：主要为：湿热灭菌法湿热灭菌法灭菌效果灭菌效果-药物稳定性药物稳定性F0 8批号、色泽、品种不同，批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌不能一起灭菌配制配制-灭菌灭菌 12h注射液的灭菌、检漏注射液的灭菌、检漏（二）检漏（二）检漏污染、泄漏污染、泄漏抽真空抽真空-颜料溶液颜料溶液注射液的质量检查注射液的质量检查（一）澄明度（一）澄明度 白点、纤维、玻璃屑白点、纤维、玻璃屑（二）热原（二）热原1、家兔法：与人一致、家兔法：与人一致对热原的反应对热原的反应2、鲎试验法：、鲎试验法：变形细胞溶解物变形细胞溶解物+内毒素内毒素-凝聚反应凝聚反应操作简单、灵敏度高操作简单、灵敏度高（10倍）倍）特殊药物特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）（放射性、肿瘤抑制剂）注射液的质量检查注射液的质量检查（三）无菌检查（三）无菌检查（四）降压物质的检查（四）降压物质的检查:以猫为实验动物。（五）其它检查（五）其它检查八、注射液的印字、包装八、注射液的印字、包装
