1、生物材料学生物材料学第七章 药物控释系统及其载体材料药物控释系统及其载体材料药物控释系统及其载体材料l缓控释制剂释药原理l缓控释制剂设计的影响因素l常用高分子材料在缓控释领域中的应用l磁靶向在缓控释领域中的应用概述概述l药物剂型的发展历史：第一代：膏丹丸散剂型；第二代：片剂、注射剂和胶囊剂等剂型；新一代：缓控释剂型、靶向剂型。l作用：提高药物疗效、降低药物毒副作用和减少药源性疾病。血药浓度高的时候（峰），可能产生副作用甚至中毒现象；血药浓度低的时候（谷），可能由于低于治疗浓度而不能产生疗效。缓控释制剂通过较持久的方式释放药物，使血药浓度趋于平稳，减少毒副反应，较少用药频率，提高制剂的药效和用药
2、安全度。每隔数小时服药的血药浓度示意图（A区域：适宜的治疗浓度；B区域：可能发生中毒的区域）缓释制剂（Sustained-release preparations）：是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，其中药物释放主要是一级反应速度过程。控释制剂（Controlled-release preparations）：是指药物能在预定的时间范围内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。控释制剂指在预定时间内以零级或接近零级的速度释放药物。缓控释制剂的特点缓控释制剂的特点:对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少
3、服药次数，提高病人顺应性，使用方便。药次数，提高病人顺应性，使用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。最大药效。l不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于量很大（大于1g）、半衰期很长（大于）、半衰期很长（大于24h）、）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。不能在小肠下端有效吸收的药物等。缓控释制剂的不足：缓控释制剂的不足：在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，在临床应用中对剂量
4、调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。应），往往不能立即停止治疗。缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；药方案；制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。用较常规制剂昂贵。7-1 缓释、控释制剂释药原理缓释、控释制剂释药原理l缓、控释制剂主要由缓、控释制剂主要由骨架型骨架型和和贮库型贮
5、库型两种。两种。l药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成种载体材料中，则形成骨架骨架型缓、控释制剂；型缓、控释制剂；l药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库贮库型型缓、控释制剂。缓、控释制剂。l两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用用。（一）溶出原理l溶出速度慢的药物显示出缓释的性质溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据。根据溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增溶出速度公
6、式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。到长效作用。l具体方法：具体方法：1.制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小控制粒子大小l以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：扩散为主的结构有以下几种：1.水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 2.含水性
7、孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散（二）扩散原理零级释放零级释放不呈零级释放，不呈零级释放，符合符合Higuchi方程方程水不溶性高分子膜包衣的制剂：如乙基纤维素包衣的微囊或小丸制剂。释放速度符合Ficks第一定律：dM/dt=ADKc/LA为面积；D为扩散系数；K为药物在外膜与囊心之间的分配系数；L为包衣层厚度；c为膜内外药物的浓度差。部分水溶性高分子膜包衣的制剂：如乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材。释放公式为：dM/dt=ADc/L。这类药物制剂释放接近零级过程。水不溶性骨架型制剂：通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的。符合Higuchi方程：Q=D
8、S(P/)(2A-SP)t1/2Q单位面积在t时间的释放量；D扩散系数；P骨架中孔隙率；S药物在释放介质中的溶解度；骨架中的弯曲率；A单位体积骨架中的药物含量。应用扩散作用制备的膜控型缓控释制剂一般均可获得零级释药，缺点是这类制剂含药量比较大。水不溶性包衣膜部分水溶性包衣膜水不溶性骨架制剂利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：1.包衣包衣2.制成微囊制成微囊3.制成不溶性骨架片剂制成不溶性骨架片剂4.增加粘度以减少扩散速度增加粘度以减少扩散速度（延长药（延长药物释放时间）物释放时间）5.制成植入剂制成植入剂（药效可达数月甚至数年）（药效可达数月甚至数年）6.制成乳剂（制成乳剂（主要针对水溶性药物
9、）主要针对水溶性药物）l释药系统决大多数取决于溶出或扩散过程，释药系统决大多数取决于溶出或扩散过程，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。形成移动界面扩散系统。l此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。因素多，其释药动力学较难控制。（三）溶蚀与扩散、溶出结合（四）渗透压原理l利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒利用渗透压原理制成的
10、控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）l只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。率恒定，即以零级速率释放药物。l胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与透泵型片剂的释药速率与pH值无关，值无关，在胃在胃中与肠中的释药速率相等中与肠中的释药速率相等。l此类系统的优点在于其可传递体积较大，此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的
11、性质无关，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。药物不适用。l由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。将药物游离释放出来。l树脂树脂+药物药物 +X-树脂树脂+X-+药物药物-l树脂树脂-药物药物 +Y+树脂树脂-Y+药物药物+（五）离子交换作用（五）离子交换作
12、用1.理化因素理化因素（1）剂量大小）剂量大小 一般一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。（2）pKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性（3）分配系数）分配系数 药物要有一定的油药物要有一定的油/水分配系数，代表穿越细胞膜的能力水分配系数，代表穿越细胞膜的能力（4）稳定性）稳定性 如在胃中不稳定，延长、推迟释放如在胃中不稳定，延长、推迟释放7-2 缓控释制剂设计的影响因素缓控释制剂设计的影响因素（1）生物半衰期）生物半衰期 半衰期半衰期1h 或或 半衰期半衰期24h 的药物不适宜制成的药物不适宜制成缓释制剂。缓释制剂。（2）吸收）吸收 缓释
13、制剂的释药速度必须比吸收速度慢。吸收半缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢。吸收半衰期要小于制剂在胃肠停留时间，否则，药物还没衰期要小于制剂在胃肠停留时间，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收很低的有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收很低的药物，不太适宜制成缓释制剂。药物，不太适宜制成缓释制剂。（3）代谢）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。物利用度都会降低。2.生物因素生物因素l缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为为28h），半衰期小于），半衰期小于1h或
14、大于或大于12h的药物，一的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。般不宜制成缓释、控释制剂。l剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。或控释制剂。l抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。3.药物的选择药物的选择4.4.设计要求设计要求（1）生物利用度）生物利用度(bioavailability)l缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在缓释、控释
15、制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂普通制剂80%120%的范围内。的范围内。l若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每考虑每24h服一次。服一次。l可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。控释制剂有较好的生物利用度。（2）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比l缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比
16、应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可或治疗指数宽的药物则可24h服一次。服一次。l若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。平稳。（3）缓控释制剂的剂量计算）缓控释制剂的剂量计算l一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算；式的计
17、算；l也可采用药物动力学方法进行计算，但涉也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。及因素很多，计算结果仅供参考。(4)(4)缓释、控释制剂的辅料缓释、控释制剂的辅料l缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。等。骨架型阻滞材料有：骨架型阻滞材料有：溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、
18、单硬脂酸甘油酯等。单硬脂酸甘油酯等。亲水性凝胶骨架材料亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。不溶性骨架材料不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。不溶性高分子材料不溶性高分子材料 如乙基纤维素如乙基纤维素肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂脂L、S型、羟丙基甲纤
19、维素酞酸酯和醋酸型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。包衣膜阻滞材料有：包衣膜阻滞材料有：增稠剂：增稠剂：是一类水溶性高分子材料，主要用于液是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。(5)缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验（一）体外释放度试验1.释放度试验方法释放度试验方法l根据根据中国药典中国药典2005年板的规定进行缓释、控释年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。制剂的体外药物释放度试验。2.取样点的设计取样点的设计l释药全过程的时间不应低
20、于给药的时间间隔，且累释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到积释放率要求达到90%以上。以上。l除另有规定外除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出，从释药速率曲线图中至少选出3个个取样点：取样点：1)t为开始为开始0.51h(累积释放率约累积释放率约30%)，用，用于考察药物是否有突释；于考察药物是否有突释；2)t为中间时间点为中间时间点(累积释累积释放率约放率约50%)，用于确定释药特性；，用于确定释药特性；3)最后的取样时最后的取样时间点间点(累积释放率约累积释放率约75%)，用于考察释药量是否基，用于考察释药量是否基本完全。本完全。（二）体内生物利用度和生物等效性
21、l中国药典中国药典规定缓释、控释制剂的生物利规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。给药两种条件下进行。l单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。度、稳态血浓和波动情况。（三）体内外相关性l系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之
22、间对系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。合要求，即可认为具有相关性。l体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。时间曲线之间的关系。l只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。预测体内情况。体内外相关性归纳为3种：体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这
23、种相关简称点对点相关；间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；应用统计学分析原理建立体外释放的平均时间应用统计学分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度药浓度-时间曲线；时间曲线；将一个释放时间点（将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代）与一个药代动力学（如动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，）之间单点相关，但它只说明部分相关。但
24、它只说明部分相关。1.体内体内-体外相关性的建立体外相关性的建立（1）体外累积释放率）体外累积释放率-时间的释放曲线时间的释放曲线（2）体内吸收率）体内吸收率-时间的吸收曲线时间的吸收曲线2.体内体内-体外相关性检验体外相关性检验l当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（线
25、的相关系数大于临界相关系数（P1mm,骨的宏观结构。骨的宏观结构。l骨具有复杂的分级结构，图所示为人类密质骨的分骨具有复杂的分级结构，图所示为人类密质骨的分级结构。级结构。牙牙齿的结构l在脊椎动物的其它主要生物矿物中（如牙齿），极少在脊椎动物的其它主要生物矿物中（如牙齿），极少出现高的拉伸力，牙齿应该具有硬的表面，用于咬食出现高的拉伸力，牙齿应该具有硬的表面，用于咬食和咀嚼，它还应该足够耐用和咀嚼，它还应该足够耐用(强韧性强韧性)，以维持动物的，以维持动物的生命。生命。l人类的牙齿是一个相当基本的人类的牙齿是一个相当基本的生物矿物生物矿物，具有，具有牙本质牙本质以及珐琅质（以及珐琅质（牙釉质）
26、牙釉质）外壳外壳。牙本质与骨在各种成分。牙本质与骨在各种成分上都类似，珐琅质含有更多的矿物。牙本质类似骨。上都类似，珐琅质含有更多的矿物。牙本质类似骨。它的结构比骨更均匀一致，但晶体更细，约它的结构比骨更均匀一致，但晶体更细，约2nm50nmx 25nm。牙本质充满了细管，细管由。牙本质充满了细管，细管由高钙化区包围，位于自由取向的晶体基体上，而晶体高钙化区包围，位于自由取向的晶体基体上，而晶体嵌在粘多糖和胶原中，胶原为片状，其位向平行于牙嵌在粘多糖和胶原中，胶原为片状，其位向平行于牙本质的表面。本质的表面。剖面观察牙釉质（Enamel）是人体中最硬的组织，覆盖是人体中最硬的组织，覆盖在牙冠表
27、面是由无数密集的在牙冠表面是由无数密集的釉柱和少量柱间质组合而成。釉柱和少量柱间质组合而成。呈乳白色、略透明、质坚硬，呈乳白色、略透明、质坚硬，能耐受强大的嚼力。无机盐能耐受强大的嚼力。无机盐约占约占96，其中主要成分是，其中主要成分是磷酸钙、碳酸钙等。无血管磷酸钙、碳酸钙等。无血管神经神经,无自身修复能力无自身修复能力.l牙釉质的结构比较复杂，釉质的基本结构是釉柱。牙釉质的结构比较复杂，釉质的基本结构是釉柱。l釉柱是细长的柱状结构，起始于牙本质界面，呈放射釉柱是细长的柱状结构，起始于牙本质界面，呈放射状贯穿釉质全层，达到牙齿表面。行程并不完全是直状贯穿釉质全层，达到牙齿表面。行程并不完全是直
28、线，近表面线，近表面13较直，内较直，内23弯曲。釉柱的横断面弯曲。釉柱的横断面呈匙孔状，分头部和尾部，头部表面是一弧形清晰的呈匙孔状，分头部和尾部，头部表面是一弧形清晰的周界，称为柱稍。相邻釉柱头尾相嵌。柱内晶体长周界，称为柱稍。相邻釉柱头尾相嵌。柱内晶体长(HA的的c轴轴)160-1000nm，截面尺寸分别为，截面尺寸分别为4090nm和和2030nm。在头部晶体长轴平行于釉柱长轴，在。在头部晶体长轴平行于釉柱长轴，在尾部呈尾部呈6570倾斜。有机基质主要是釉蛋白和成倾斜。有机基质主要是釉蛋白和成釉蛋白。在柱鞘处有机物分布较多，主要是不溶性的釉蛋白。在柱鞘处有机物分布较多，主要是不溶性的釉
29、蛋白，可溶性的成釉蛋白主要分布于晶体间隙。釉蛋白，可溶性的成釉蛋白主要分布于晶体间隙。牙本质（Dentin）l是构成牙齿的主体部分是构成牙齿的主体部分，牙本质，牙本质钙化程度和硬度比牙釉质稍低，钙化程度和硬度比牙釉质稍低，色淡黄，不透明。色淡黄，不透明。主要成分是羟主要成分是羟磷灰石。磷灰石。l有牙本质细胞有牙本质细胞,有修复能力。有修复能力。l牙本质最内层有一容纳牙髓的腔，牙本质最内层有一容纳牙髓的腔，称为髓腔称为髓腔(Pulp cavity)。牙骨质羟磷灰石羟磷灰石,与牙周膜连接与牙周膜连接 牙髓（Cementum）l牙髓组织位于牙齿内牙髓组织位于牙齿内部的牙髓腔内。部的牙髓腔内。l牙髓腔
30、的外形与牙体牙髓腔的外形与牙体形态大致相似形态大致相似,牙冠部牙冠部髓腔较大，称髓室。髓腔较大，称髓室。l牙根部髓腔较细小，牙根部髓腔较细小，称根管，根尖称根管，根尖 部有小部有小孔，称根尖孔。孔，称根尖孔。l牙髓组织主要包含神牙髓组织主要包含神经、血管，淋经、血管，淋 巴和结巴和结缔组织。缔组织。根尖孔根尖孔牙髓腔牙髓腔氟与生物矿化氟在生物矿化中的作用 降低牙釉质的溶解性 改善牙的形态发育 增强釉质晶体的防龋能力 促进牙釉质再矿化 影响发育期釉质晶体的矿化蛋壳l蛋壳由方解石构成，约占蛋壳由方解石构成，约占96-98的体积百分比，其的体积百分比，其余是有机的水合物物质。余是有机的水合物物质。l
31、但是壳材料的形貌是复杂的，从力学上讲是不可思议的。但是壳材料的形貌是复杂的，从力学上讲是不可思议的。Rehkugler测出蛋壳的刚度为测出蛋壳的刚度为10-20GPa，大约是石灰，大约是石灰石的石的1/3.有机物质扩展分布于整个壳材料。有机物质扩展分布于整个壳材料。l矿物的断裂面沿壳的厚度方向变化。矿物的断裂面沿壳的厚度方向变化。锥形的表面层的结锥形的表面层的结构像贝壳的棱柱层结构构像贝壳的棱柱层结构。尽管方解石晶体的方向是高度。尽管方解石晶体的方向是高度有序的，但在蛋壳的主要厚度层，断裂表面似乎更无规有序的，但在蛋壳的主要厚度层，断裂表面似乎更无规律，看来有可能是断裂平面通过有机材料的分布而
32、得到律，看来有可能是断裂平面通过有机材料的分布而得到增强。锥形的尖部连着一层膜，这层膜高度纤维化。增强。锥形的尖部连着一层膜，这层膜高度纤维化。蛋壳的结构蛋壳的结构J.L.Arias,Marterials Characterization 50(2003)189l生物体内存在多种成矿离子生物体内存在多种成矿离子(如如Ca2+、PO43-等等)，在特殊反应介质中，在细胞参与和基，在特殊反应介质中，在细胞参与和基质指导下，此类离子形成生物矿物并与基质指导下，此类离子形成生物矿物并与基质共组装成具有特定高级结构的硬组织的质共组装成具有特定高级结构的硬组织的过程称为过程称为生物矿化生物矿化(biomi
33、neralization)。8-2 生物矿化机理生物矿化机理生物矿化三大原则生物矿化三大原则l生物矿化发生于特定的亚单元隔室或微环境中，晶体只能在特定的功能位点上成核、长大；隔室尺度由细胞分泌的有机基质的空间分布决定，通常这些有机基质作为矿物生长的模板。l特定的生物矿物具有确定的晶粒尺寸和晶体学取向，这是由有机基质的预构造及其化学性质决定。l宏观上的生长是通过大量生长单元的组装堆砌而实现的。l生物矿化有两种形式，一种是生物矿化有两种形式，一种是正常的生物矿化正常的生物矿化，包括各种生物矿物的正常形成包括各种生物矿物的正常形成(如以羟基磷灰石为如以羟基磷灰石为矿物组分的骨、牙和以碳酸钙为矿物成分
34、的蛋壳、矿物组分的骨、牙和以碳酸钙为矿物成分的蛋壳、珍珠层、耳石等等珍珠层、耳石等等)；另一种是；另一种是异常矿化异常矿化，对人来，对人来讲，称为病理性矿化。讲，称为病理性矿化。l两种矿化的化学本质很相似，其差别只在于前者两种矿化的化学本质很相似，其差别只在于前者是在一定部位进行，并按规定的组成、结构和程是在一定部位进行，并按规定的组成、结构和程度完成的，而后者是在不应该形成矿物的部位矿度完成的，而后者是在不应该形成矿物的部位矿化，即所谓化，即所谓异位矿化异位矿化，如胆结石、尿结石等，如胆结石、尿结石等;或矿或矿化进行的程度过高、过低，如牙石、龋齿等。化进行的程度过高、过低，如牙石、龋齿等。从
35、从生物控制论的角度看，正常矿化是受控过程，而生物控制论的角度看，正常矿化是受控过程，而病理性矿化是失控过程。病理性矿化是失控过程。l人体为复杂的生物体系，其组成和存在状态非人体为复杂的生物体系，其组成和存在状态非常复杂，生物矿化过程常发生常复杂，生物矿化过程常发生在特殊的隔室内在特殊的隔室内及有机基质上及有机基质上，在细胞的参与下在细胞的参与下，基质对矿化，基质对矿化进行指导进行指导(具体表现在有机或生物大分子和无机具体表现在有机或生物大分子和无机离子在界面上的相互作用离子在界面上的相互作用)，在分子水平上的对，在分子水平上的对无机矿物晶体成核、生长、微组装的精细调控无机矿物晶体成核、生长、微
36、组装的精细调控过程。在生物矿化中矿物晶体的形成具体可以过程。在生物矿化中矿物晶体的形成具体可以分为四个阶段分为四个阶段:生物矿化过程生物矿化过程l在矿物沉积前构造一个有组织的反应环境，该环在矿物沉积前构造一个有组织的反应环境，该环境决定了无机物成核的位置。境决定了无机物成核的位置。l有机基质的预组织是生物矿化的模板前提，预组有机基质的预组织是生物矿化的模板前提，预组织原则是指有机基质与无机相在分子识别之前将织原则是指有机基质与无机相在分子识别之前将识别无机物的环境，组织的愈好，则它们的识别识别无机物的环境，组织的愈好，则它们的识别效果愈佳，形成的无机相愈稳定。该阶段是效果愈佳，形成的无机相愈稳
37、定。该阶段是生物生物矿化进行的前提矿化进行的前提。1、有机基质的预组织有机基质的预组织l1894年，年，E.Fisher根据酶与底物作用的特点最早提根据酶与底物作用的特点最早提出分子识别的概念及著名的出分子识别的概念及著名的锁与钥匙原理锁与钥匙原理。分子识分子识别别可理解为底物与受体选择性结合，并具有专一性可理解为底物与受体选择性结合，并具有专一性功能的过程。互补性和预组织是决定分子识别过程功能的过程。互补性和预组织是决定分子识别过程的两个关键性因素，分子识别过程可引起体系电学、的两个关键性因素，分子识别过程可引起体系电学、光学性质及构象的变化，也可引起化学性质的变化，光学性质及构象的变化，也
38、可引起化学性质的变化，这些变化意味着化学信息的存储、传递及处理。这些变化意味着化学信息的存储、传递及处理。在在己形成的有机基质组装体己形成的有机基质组装体(底物底物)的控制下，无机物的控制下，无机物(受体受体)从溶液中在有机从溶液中在有机/无机界面成核。其中的分子无机界面成核。其中的分子识别表现为有机基质分子在界面处通过晶格几何特识别表现为有机基质分子在界面处通过晶格几何特征、静电势相互作用、极性、立体化学互补、氢键征、静电势相互作用、极性、立体化学互补、氢键相互作用、空间对称性和形貌等方面影响和控制无相互作用、空间对称性和形貌等方面影响和控制无机物的成核的部位、结晶物质的选择、晶形、取向机物
39、的成核的部位、结晶物质的选择、晶形、取向及形貌等。及形貌等。2、界面分子识别界面分子识别l无机相通过晶体生长进行组装得到亚单元，同时无机相通过晶体生长进行组装得到亚单元，同时形貌、大小、取向和结构受有机基质分子组装体形貌、大小、取向和结构受有机基质分子组装体的控制。的控制。l由于实际生物体内的矿化过程中有机基质是处于由于实际生物体内的矿化过程中有机基质是处于动态的，所以在时间和空间上也受有机基质分子动态的，所以在时间和空间上也受有机基质分子组装体的调节。在许多生物体系中，分子构造的组装体的调节。在许多生物体系中，分子构造的第三个阶段即通过化学矢量调节赋予了生物矿化第三个阶段即通过化学矢量调节赋
40、予了生物矿化物质具有独特的结构和形态的基础。物质具有独特的结构和形态的基础。3、生长调制生长调制l在细胞参与下亚单元组装成更高级的结构。该在细胞参与下亚单元组装成更高级的结构。该阶段是造成天然生物矿化材料与人工材料差别阶段是造成天然生物矿化材料与人工材料差别的主要原因的主要原因，而且是复杂超精细结构在细胞活，而且是复杂超精细结构在细胞活动中进行最后的修饰的阶段。动中进行最后的修饰的阶段。4、细胞加工细胞加工-外延生长外延生长硅的矿化硅的矿化 硅藻(diatom)是海洋生物界各类生物中SiO2含量最丰富的生物之一。植物中硅的乳突形态 赖氨酸四肽诱导合成的硅纳米粒子Silaffin 1A 中赖氨酸
41、残基上连接的多胺衍生物结构 硅藻的扫描电镜图 铁蛋白铁蛋白Where nature finished producing its own species,man begins,using natural things and with the help of this nature,to create an infinity of species.Leonardo da Vinci思考题l1、生物体中的碳酸钙以那些形式存在？它的、生物体中的碳酸钙以那些形式存在？它的结构特征是什么？结构特征是什么？l2.什么叫生物矿化。生物矿化分为几个阶段。什么叫生物矿化。生物矿化分为几个阶段。l3.以骨为例，
42、说明天然生物材料的分级结构特以骨为例，说明天然生物材料的分级结构特征。征。生物材料学生物材料学第九章 生物相容性生物相容性生物相容性l生物学环境l单细胞过程l材料在生物体内的反应l宿主反应生物相容性 l生物材料相容性是指材料与人体之间相互作用后产生的各种复杂的生物、化学、物理等反应的一种概念。例如，木刺刺入肉体会产生疼痛、红肿、发炎，若木刺含有毒物则会引起机体中毒，含有致癌物则可产生癌变。因此，生物材料首先要解决的问题或者衡量其性能优劣的问题就是相容性。长期以来，人们致力于这方面研究，一方面是用各种方法来改善材料的相容性，另一方面研究了材料(即异物)在与人体接触中的各种生理、生化反应，进行分类
43、并阐明其作用机制。l在人们了解上述反应和机理后，为了保证材料在使用中，尤其是在植入体后能安全使用，并对机体无损害，就必须制定各种医用材料的测试方法、使用标准和相应的法规。l1992年国际标准化组织(1SO)制定并发布了医用装置的生物学评价标准(1S0109931992)，现已被各国采用。我国医疗器械生物学评价标准GBT16886于1997采用了上述国际标准，从而保证了我国生物医学材料和医疗器械使用时的安全性。生物相容性主要包括生物相容性主要包括：l对人体无毒，无刺激，无致畸、致敏、致突对人体无毒，无刺激，无致畸、致敏、致突变或致癌作用；变或致癌作用；l生物相容性好，在体内不被排斥，无炎症，生物
44、相容性好，在体内不被排斥，无炎症，无慢性感染，种植体不致引起周围组织产生局部无慢性感染，种植体不致引起周围组织产生局部或全身性反应，最好能与骨形成化学结合，具有或全身性反应，最好能与骨形成化学结合，具有生物活性；生物活性；l无溶血、凝血反应等。无溶血、凝血反应等。9-1 生物学环境生物学环境l生物学环境指处于生物系统中的生物医用材料周围的情况和条件，包括与其接触的体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。l精确定义一种材料或仪器所作用的生物环境是很困难的：缺乏体内环境及其局部变化的具体知识。这种局部变化发生在生命所必需的自动调节动态平衡中。人血的组成及成分-1人血的组成及成分-2生物学环境
45、的四个级别生物学环境的四个级别l生理环境：受化学（无机）和热学条件控制。l生物生理环境：生理学条件加上适当的细胞产物（如血清蛋白、酶等）。l生物环境：生物生理条件加上适当的有生命的活跃的细胞。l细胞周围环境：生物环境的一种特殊情况，即直接邻近有生命的活跃细胞周围的条件。体外实验中通常仅进行生理环境或生物生理环境的测试。植入前预处理植入前预处理l植入物可能由于偶然的原因，或是由于某种工艺和处理的副作用而被污染。l植入物在使用之前都必须做无菌处理：冷溶液法，干热法，湿热法（蒸汽法），气体法，辐照法。9-2 单细胞过程单细胞过程l材料与活组织的复杂相互作用的一个基本机理是单个细胞与材料表面发生相互作
46、用的过程。了解这种单细胞与材料相互作用的过程是理解组织与人体对植入材料相互作用的基础。l单细胞过程通常涉及的作用尺度为100 um。l细胞反应：1.细胞增殖；2.合成功能分子如细胞外基质结构蛋白和酶；3.吞噬。细胞膜细胞膜l细胞膜包围细胞器和细胞质的通透屏障，由磷脂双层和相关蛋白质以及胆固醇和糖脂组成。l细胞膜，又称质膜，它既使细胞维持稳定代谢的胞内环境，又能调节和选择物质进出细胞。细胞膜通过胞饮作用、吞噬作用或胞吐作用吸收、消化和外排细胞膜外、内的物质。在细胞识别、信号传递、纤维素合成和微纤丝的组装等方面，发挥重要作用。l细胞膜不同的部位对应着不同的功能，如黏附、分泌液体输送、机械黏附、与其
47、他细胞和细胞外基质的信号交流。细胞外基质细胞外基质l两种形式存在：间隙基质和基膜。它的组成成分有：胶原分子、糖蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖。l功能：1.机械支撑细胞定位；2.决定细胞取向；3.控制细胞长大；4.维护细胞分化；5.支撑老组织更新；6.建立组织微环境；7.参与可溶解的调节分子的鳌合、存储和呈现。细胞外基质的蛋白质和多糖及其组合物蛋白聚糖相互作用在特定位点结合或与膜上受体的结合细胞在材料上的黏附细胞在材料上的黏附l焦点黏附：10nm-20nm的缝隙，在细胞铺展的细胞边界可以观察到细胞伪足与材料的锚接，这是一种非常强的黏附。l紧密接触：30nm-50nm的缝隙，围绕在焦点黏附周围
48、。l间接接触：缝隙100nm，细胞外基质材料或液体夹在膜与材料中间。焦点黏附焦点黏附(a)固定后30 min；(b)固定后60 min；(c)固定后2 h；(d)固定后1 d。细胞黏附过程鼠成纤维细胞在玻璃培养基片上的SEM图像影响细胞黏附的材料性质影响细胞黏附的材料性质l材料表面的亲水性能l材料表面的粗糙度（表面拓扑结构）：适当的粗糙度有利于细胞黏附。表面修饰以增加细胞黏附表面修饰以增加细胞黏附细胞外基质蛋白与细胞结合区的氨基酸序列表面修饰以增加细胞黏附表面修饰以增加细胞黏附细胞外基质结合细胞表面蛋白多糖区域的氨基酸序列细胞迁移细胞迁移在细胞前缘的肌动蛋白皮层区。新的锚着点在肌动蛋白丝和细胞
49、正在其上爬行着的物体表面之间形成。随后，皮层张力将胞体拖拉向前。当细胞的后部脱离物体表面并回缩时，回缩区域的肌动蛋白丝解聚，释放出来的肌动蛋白分子向前运动，穿过胞质溶液，到达新的聚合部位，使细胞移动。9-3 材料在生物体内的反应材料在生物体内的反应材料在生物体内的反应分类材料在生物体内的反应分类l膨胀与浸析：如果物质（主要是液体）从组织进入生物材料，材料就会因体积增加而发生膨胀；液体进入材料内部，或生物材料的某种成分溶解在组织的液相中，人们就把这种产生材料孔隙的过程叫做浸析。l腐蚀与溶解：多数发生在金属材料中，高分子和陶瓷材料不显著。l高分子材料的水解与降解。生物分子与材料表面的反应生物分子与
50、材料表面的反应9-4 宿主反应宿主反应A:血液反应血液反应1、血小板血栓；、血小板血栓；2、凝血系统激活；、凝血系统激活；3、纤溶系统激活；、纤溶系统激活；4、溶血反应；、溶血反应；5、白细胞反应；、白细胞反应；6、细胞因子反应；、细胞因子反应；7、蛋白粘附；、蛋白粘附；B:免疫反应免疫反应1 1、补体激活；、补体激活；2 2、体液免疫反应、体液免疫反应（抗原抗体反（抗原抗体反应）；应）；3 3、细胞免疫反应。、细胞免疫反应。C:组织反应组织反应1 1、炎症反应；、炎症反应；2 2、细胞粘附、细胞粘附3 3、细胞增殖（异、细胞增殖（异常分化常分化-肿瘤）肿瘤）4 4、形成蘘膜、形成蘘膜5 5、
