1、神经递质神经递质 在同一神经元内，信息的传递通常以神经冲动即电传递方式进行。神经元之间，神经信息传递要通过神经突触释放神经递质(neuronal mediator,neurotransmitter)即化学传递。neurotransmitter 神经元突触之间媒介化学信息传递的物质。它包括狭义的神经递质和神经调质。神经递质：由突触前神经末梢释放，经突触间隙作用于突触后膜，导致离子通道开放。不同的递质打开不同的离子通道，从而产生兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位。neurotransmitter 神经递质的作用起始快，由高效的灭活机制。因此，作用消失也快,作用范围局限。突触间隙：10nm左右,内有
2、十几种递质或调质，作用于上百种受体，启动几百种不同的离子通道，最终的结果是引起突触后神经元的兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位。神经递质的确定标准 1.神经元中合成神经递质的前提和酶系统（如胆碱乙酰化酶之于胆碱能神经元，酪氨酸羟化酶之于多巴胺能神经元）2.当神经元发生兴奋并进行信息传递时，神经递质从神经元末稍的囊泡内释放出来，而进入突触间隙。3.神经递质作用于突触后膜的特殊受体，产生突触后电位（兴奋性和抑制性）而发挥其生理功能。神经递质的确定标准 4.存在该递质的失活酶或其它失活方式（重摄取），以实现突触传递的灵活性。5.用特殊方法使递质直接作用于突触后膜（如微电泳），能引起与刺激神经相同的效
3、应。6.有特殊的受体激动剂或拮抗剂，能拟似或拮抗其生理效应。谷氨酸受体拮抗剂-kynurenic acid 非NMDA拮抗剂-CNQX GABAB拮抗剂-phaclofen D1受体的激动剂-SKF38393 D1受体的拮抗剂-SCH23390神经递质的分类标准 按照神经递质的化学结构分：1.胆碱类（cholines），有乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）2.单胺类（monoamines）.儿茶酚胺类（Catecholamine,CA）,包括去甲肾上腺素（N o r e p i n e p h r i n e,N E）、多 巴 胺（d o p a m i n e，D A）和 肾 上
4、 腺 素（epinephrine,E）。吲哚类（indole a m i n e,I A）:包 括 5-羟 色 胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）。神经递质的分类标准 3.氨基酸类（amino acid）有兴奋性氨基酸如：谷氨酸，天冬氨酸；抑制性氨基酸：GABA，甘氨酸。4.多肽类:有内源性阿片样肽、P物质、脑利钠多肽、胆囊收缩素等。5.其他类：有NO、前列腺素、组氨、嘌呤核苷酸等。典型的神经递质：1，2，3类。经典神经递质：1，2类 神经中的多肽类物质，功能复杂，统称为神经肽(neuropiptide)。根据含量的不同分为3类 1.氨基酸类神经递质，含量高，每g中含有微摩
5、尔。特点是：促离子效应，促进突触后膜离子通道开放，导致电导的大幅度改变，引起快速的抑制或兴奋效应。2.单胺类神经递质，含量比第一类低1000倍，每g中含有毫微摩尔(nmol)。经典的神经递质属于第二类，他们的作用：其促进代谢作用，作用开始较缓慢，一般通过第二信使系统引起复杂的生理生化变化。根据含量的不同分为3类 3.多肽类比第二类还低1000倍，每g中含有微微摩尔（ppmol）。可能起一种特殊的促代谢作用。并对单胺类和氨基酸类递质的作用进行调制。Dale原则 过去认为一个神经元只能释放一种神经递质，即所谓的Dale原则。以此为根据人们对神经元进行分类：胆碱能神经元，去甲肾上腺素能神经元。20世
6、纪80年代发现同一神经元含有两种以上的递质，通常是一个经典递质加上一个神经肽或两个神经肽，称为递质共存（coexistence of transmitters）。DA+胆囊收缩素 存在于中枢神经系统；DA+神经降压素 存在于下丘脑弓状核。NE+生长抑素。5-HT+P物质。ACh+脑啡肽。GABA+生长抑素(ss)。大部分神经元还是遵循Dale原则。仅释放一种神经递质，而且有特定的分布规律，其神经纤维也相对集中成束。形成一定的走向和投射。这就构成了中枢神经系统内的神经元化学通路。神经递质受体 1.命名与分类 神经递质受体通常按其所识别的神经递质而命名，并进行分类，如乙酰胆碱受体、去甲肾上腺素受体
7、等等。在按照神经递质种类进行分类的基础上，根据药理学、免疫学、分子生物学等特征又可进一步将其分型（包括各种亚型）。如乙酰胆碱N 型受体、乙酰胆碱M型受体 如NMDA 受体和非NMDA受体 根据受体所在突触的位置，神经递质又可分为突触后膜受体和突触前膜受体。通常突触前膜的受体远比突触后膜的受体少。离子通道型受体和非离子通道型受体 兴奋型受体和抑制型受体。离子通道型受体：当适当的神经递质和它结合以后，离子通道就会打开，促代谢型受体：受体因法医系类的化学反应后开放离子通道，需要消耗代谢产生的能量。突触前膜受体 突触前膜受体，又称自身受体。作用：1.调节自身递质的合成，尤其是自身递质的释放。2.摄取和
8、灭活神经递质，防止突触间隙中递质过多。3.协调共存递质的释放。神经递质受体激活后的生物效应 神经递质受体激活后至少可以产生以下效应：1.通过门控离子通道，使神经元产生快速电信号反应，通常历时几个毫秒。2.通过第二信使介导的慢反应，时程较长，几秒到几分钟，主要调节神经元的兴奋性的代谢。3.通过第三信使影响基因表达，历时更长，达几小时甚至更长。这种长时程效应（LTP）参与神经元的生长和长时程的记忆。如CREB为第三信使。乙酰胆碱 Ach是最早被鉴定的神经递质。分布广泛，神经肌接头及副交感神经与效应器之间的突触传递也以Ach作为神经递质。乙酰胆碱的功能 作为神经传导的化学递质。局部激素的作用。某些细
9、菌、霉菌或植物的代谢产物之一。毒物作用：如黄蜂刺及刺草中均含有大量乙酰胆碱。中枢神经乙酰胆碱能的作用 感觉。感觉特异投射系统有三级神经元。其中，第二、第三级很可能是乙酰胆碱能神经元，它参与多种感觉的传入。还参与针刺镇痛及拟胆碱药的镇痛作用有关。运动机能 锥体外系运动的高级中枢在纹状体，内含M型胆碱能中间神经元，它受黑质-纹状体多巴胺的抑制性调控，又接受丘脑中央内侧核的胆碱能末梢和大脑皮层运动区谷氨酸能末梢兴奋性信息。此中间神经元与人类的僵直症（强直性晕厥，Catalepsy）和帕金森综合征关系密切。这可能与乙酰胆碱促进儿茶酚胺，尤其是多巴胺释放有关。学习、记忆与意识 海马胆碱能系统的兴奋是学习
10、、记忆和意识的基础。已知隔区-海马-边缘叶M型突触与短期或近期记忆有关，被称为“记忆突触”。研究表明，乙酰胆碱是直接执行学习行为的神经递质，它能使神经元持久兴奋，成串放电，并有利于记忆的储存。故胆碱疗法可以改善老年人的学习记忆能力。大脑皮质感觉区M1与清醒-睡眠周期活动有关。大剂量M胆碱样拮抗剂东莨菪碱能使人麻醉，也是药物抑制大脑皮层和海马M样胆碱功能，使人意识消失和近期记忆缺乏的结果，而胆碱能激动剂有增强学习与记忆的功能。其他，乙酰胆碱 对行为、脑电及摄食、饮水、体温、血压调节等均起一定作用。乙酰胆碱与注意力。乙酰胆碱与有机磷农药中毒。有机磷农药促使乙酰胆碱分泌增多。阿托品治疗,东莨菪碱治疗
11、。颠茄和东莨菪碱（洋金花）乙酰胆碱的合成与代谢 乙酰辅酶A和胆碱在乙酰基转位酶（ChAT）催化下生成。合成位置在胞质。乙酰胆碱在胞质合成后部分进入囊泡储存，部分存在于胞质。当神经冲动引起神经末稍去极化和Ca2+内流时，通过胞裂外排方式释放乙酰胆碱。中枢胆碱能神经元的胞体定位：胆碱能神经元在中枢神经系统定位于很多核团和脑区。脑干躯体运动核：，。特殊内脏运动核。胆碱能神经元的纤维投射 1.脑干躯体运动神经和内脏运动径路：脑干的动眼神经核、动眼神经副交感核、滑车神经核、三叉神经运动核、舌下神经核、迷走神经背核、面神经核等发出的躯体运动和特殊内脏运动神经纤维是胆碱能的，它们分别支配眼外肌、咀嚼肌、表情
12、肌、斜方肌、胸锁乳头肌、舌肌和内脏活动。胆碱能神经元的纤维投射 胆碱能局部回路，胞体位于纹状体、伏隔核、嗅结节和海马等。脊髓躯体运动和一般内脏运动径路：由脊髓前角发出的运动神经纤维和由脊髓侧角发出的交感和副交感的节前纤维都是胆碱能的。2.胆碱能脑干网状结构上行激活系统。在脑干网状结构上行激活系统内有许多胆碱能神经元，但是也有非胆碱能神经元。胆碱能网状结构上行激活系统的神经解剖通路中又可分背、腹两束。背侧被盖通路：起自中脑楔状核、脑桥和延髓的背侧网状结构的胆碱能神经元发出的纤维上行，分别终止于上丘、下丘、顶盖前区的背侧核和外侧膝状体及丘脑核群。腹侧被盖通路：起自中脑被盖腹侧的网状核，发出纤维随内
13、侧前脑束上行，穿过丘脑底部，支配丘脑底核，背丘脑的复核和前核群及下丘脑乳头体、室上核、室前核和苍白球；苍白球尾壳核，经视前区的纤维还可以达嗅结节和嗅球，同时苍白球、视前区、隔区又有胆碱能纤维向大脑皮层投射。乙酰胆碱受体 乙酰胆碱受体亚型：M 受体（毒蕈碱受体）和N受体（烟碱受体）M 受体：又分为M1、M2、M3、M4和M5受体5种亚型。M 受体为G蛋白偶联受体。中枢主要是M1、M3、M4亚型；功能涉及镇痛、学习与记忆、运动（纹状体）、觉醒和睡眠。外周主要是M1、M2、M3亚型。N受体：是阳离子通透型受体，除允许钠离子流入和钾离子流出外，还允许钙和镁离子流入。突触后N受体介导快速兴奋性突触传递快
14、速兴奋性突触传递，在脑内，海马和感觉皮质的突触前和突触后受体起着增强兴奋性突触传递的作用。功能涉及到认知、痛与镇痛、听皮质和视皮质的发育以及多巴胺系统的活动。中枢儿茶酚胺递质的分布与功能 1.多巴胺 1）多巴胺能神经元的胞体定位：脑内多巴胺能神经元分布比较集中，主要定位于中脑腹侧背盖区中脑腹侧背盖区，在黑质附近。在端脑中嗅球是唯一DA能神经元的部位A16是中间神经元。2）多巴胺能神经元的纤维投射：中脑多巴胺能神经元上行投射系统：黑质-纹状体投射系统；中脑-边缘；中脑-皮质；中脑-间脑。DA能神经下行投射系统：中脑-脑干；下丘脑-脊髓。间脑内DA能短投射系统：结节-漏斗；间脑-隔核 端脑内 DA
15、能局部回路：嗅球。多巴胺受体 5种多巴胺受体亚型D1、D2、D3、D4、D5；D1受体大家族：D1、D5受体；D2受体大家族：D2、D3、D4受体。D1选择性激动剂：SKF38393，选择性拮抗剂：SCH23390。受体作用的主要靶酶是腺苷酸环化酶（AC）3）中枢DA的生理功能：A.调节躯体运动。DA是锥体外系统中的一种重要神经递质，它与躯体运动功能密切相关。脑内DA释放增加可以引起动物出现好奇、运动增多和探究活动。锥体外系DA障碍与帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、锰中毒等多种神经精神及疾病有关。.参与精神情绪活动 主要通过中脑边缘系统及中脑皮层通路发挥作用。DA是产生妄想及其它思维
16、障碍（思维奔逸、联想等）的物质基础。与刻板行为关系密切。对精神情绪的影响与其在协调各种神经递质平衡中起关键作用。精神分裂症患者D1受体功能减退，D2受体功能亢进。多巴胺与几种递质的关系 乙酰胆碱 多巴胺 去甲肾上腺素 标有的表示促进作用 没有标记的表示抑制作用。正常时，各种神经递质含量处于平衡状态。如果这种平衡被打破，则可以导致精神情感障碍，如精神分裂症，抑郁症等。C.调节神经内分泌内分泌的功能。位于丘脑下部正中隆起的DA能神经末稍可以加强促性腺激素和抗利尿激素的分泌活动，而对生长激素释放因子和催乳素的分泌起抑制作用。D.DA可以使中枢神经元的电活动增加并调调节心血管中枢节心血管中枢的活动，D
17、A还影响内源性阿片肽的释放从而拮抗针刺镇痛的效果。E 多巴胺还与奖赏有关，尤其是伏隔核的多巴胺参与了奖赏刺激。多巴胺与成瘾有关。多巴胺与注意。多巴胺与母爱等去甲肾上腺素 NE能神经元的胞体定位：主要集中在延髓和脑桥。去甲肾上腺素能神经元的纤维投射：脑内NE能神经分布非常广泛，几乎遍及全脑各个部位，具体投射部位如下：NE能神经上行投射系统，又分背侧束通路和腹侧束通路。背侧束通路主要起自篮斑篮斑核，其轴突上行到全脑，主要分布于中脑、丘脑和边缘系统等。腹侧束通路，主要分布于中脑、间脑。NE下行投射系统，又称脊髓束或称脑干NE能下行抑制系统。有NE能神经下行背侧束和腹侧束通路。下行背侧束通路，起自A6
18、 和部分A7，纤维下行分成两支进入脊髓，其一支经脊髓的前索下行，终止于前角；另一支经侧索下行，止于侧角。A1、A2 还可以发出纤维投射到延脑迷走神经背核和孤束核。去甲肾上腺素的中枢作用 维持脑电活动和觉醒状态。NE能维持中枢神经纤维的上升道路（传到大脑皮层和海马的背侧束）与睡眠觉醒的循回节律相关。自然睡眠分同步相（慢波睡眠）和去同步相（快动眼睡眠），前者主要与5-HT有关，后者需CA及ACh参与，而觉醒则由NE神经元控制。调节情感活动。NE能神经元适当兴奋，可产生兴奋与欣快情绪。5-HT生物合成与代谢：原料：色氨酸，血液中的色氨酸极易通过血脑屏障而进入脑组织，因为胶质细胞对色氨酸有极高的摄取亲
19、和力。血中色氨酸进入脑组织后，首先被存在于5-HT能神经元线粒体内的色氨酸羟化酶催化生成5-羟色氨酸，然后在5-羟色酸脱羧酶的催化下脱羧生成5-HT。5-HT 合成过程主要在胞体内进行。5-HT的降解失活 被重新摄取，大部分重新进入突触小泡内储存，小部分在线粒体的MAO作用下，先脱氨基而生成醛，再经醛脱氢酶的作用，氧化成5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）。这是中枢神经系统中5-HT降解代谢的主要产物。5-HT受体 5-HT受体有各种亚型，5-HT1（1A，1B，1C）、5-HT2（代谢型受体），5-HT3（离子通道型受体）-5-HT7。作用：5-HT症候群,摄食行为,体温调节,性行为调节,睡眠调节
20、,痛觉调制,5-HT与抑郁症。氨基酸类神经递质 脑内的氨基酸不仅是合成蛋白质的原料，有几种氨基酸还被确定具有神经递质的作用。根据对CNS作用的不同，将氨基酸递质分为抑制性递质（inhibitory transmitter）和兴奋性递质(excitatory transmitter)。兴奋性氨基酸：谷氨酸，天冬氨酸，NMDA（N-甲基-D天冬氨酸）。已知兴奋性氨基酸有两个羧基，一个氨基，故推测中枢神经元的兴奋性受体需要3个接触点，称为兴奋性物质的“三点学说”。抑制性氨基酸：GABA，甘氨酸，丙氨酸，牛磺酸。抑制性氨基酸有一个羧基和一个 氨基,因而认为抑制性受体有两个接触点，称为抑制性物质的“两点
21、学说”。GABA GABA胞体定位：在脑内分布广泛，主要分布于新皮质、尾状核、壳核、苍白球、丘脑网状核、下丘脑尾侧部、丘脑底核、内侧隔核、伏隔核、斜角带核齿状回、海马等。GABA的代谢：由脑内的谷氨酸合成。谷氨酸为GABA 的4倍。合成酶:谷氨酸脱羧酶。GABA受体 GABAA 受体和GABAB受体 GABAA 受体：化学门控离子通道类受体。分布于中枢神经元和外周交感神经元突触后膜，是一种糖蛋白，五聚体，5个亚基构成氯离子通道，受体分子上有GABA结合位点外，还有苯二氮卓、巴比妥酸盐、印防己毒素和类固醇结合位点。GABA与GABA位点结合后，即可直接开启氯离子通道，引起Cl-内流，导致突触后膜
22、超极化，产生快的抑制性突触后电位（IPSP），抑制神经元放电。GABAB 受体 G蛋白偶联受体，该受体亚型广泛存在于中枢神经元的突触前末梢（突触前抑制），但也有分布于突触后膜者。GABAB被GABA或氯苯氨丁酸激活后，先激活膜上的G蛋白，通过G蛋白作用于钙通道抑制钙内流，在突触前抑制其它兴奋性递质的释放而产生抑制效应。对在突触后膜的GABAB受体，则通过G蛋白的介导，启开钾通道，产生慢的IPSP，导致弱的突触后抑制效应。中枢GABA的功能 1.对中枢神经元的普遍抑制作用普遍抑制作用。GABA对所有神经元都有抑制作用。因此可以防止脑电扩散，对维持脑的正常功能具有重要意义，有抗惊厥作用。2.抗焦虑
23、作用及止痛抗焦虑作用及止痛。GABA具有抗焦虑作用，这与GABAA型受体上具有安定（苯二氮卓类）及巴比妥类结合位点，能使氯通道打开的时间延长及打开的频率增加有关，另外，安定类能使杏仁核、海马、皮质、纹状体等脑区的GABAA受体呈上调性调节，拮抗脑内致焦虑肽DBI使GABAA受体下调的作用，GABA受体激动还能直接产生镇痛的效果。3.对学习记忆的影响。学习记忆涉及突触的可塑性及受体调节。已观察到海马区的GABAA受体在神经元去极化后易出现上调，而抑制性突触的长时程抑制（LTD）对神经回路中的信息贮存非常重要。4.对神经内分泌的调节作用。GABA对腺垂体和神经垂体的分泌具有调节作用。GABA通过下
24、丘脑促进催乳素和黄体生成素的分泌，并抑制ACTH（促肾上腺皮质激素）和促甲状腺素的分泌。对下丘脑摄食中枢有重要作用。甘氨酸 在CNS内分布广泛，但是只有脊髓和脑干的甘氨酸才具有神经递质的条件。甘氨酸能神经元集中在脊髓和脑干。主要为低位中枢的抑制性递质。在脊髓内甘氨酸神经元多为较小的中间神经元，又以前角内甘氨酸含量最高。甘氨酸受体 有两种，一种主要分布于脊髓脊髓，对感觉与运动感觉与运动进行抑制调控。另一种受体广泛存在于大脑大脑，是兴奋性氨基酸受体的一种，即NMDA受体，甘氨酸与NMDA受体结合可通过别构作用而增强兴奋性氨基酸（谷氨酸）与其识别位点的亲和力，使离子通道开放频率增加4-6倍，增大NM
25、DA受体介导的兴奋性突触后电位（EPSP）；反之，谷氨酸与NMDA 受体的结合也可以通过别构作用增强甘氨酸与受体的结合。所以，在皮质、海马等脑区，甘氨酸是NMDA受体/通道的正性变构调节物，能增强兴奋增强兴奋性氨基酸的活性性氨基酸的活性。兴奋性氨基酸类神经递质 中枢神经系统中的兴奋性氨基酸递质主要是谷氨酸（Glu）和天冬氨酸(Asp)。Glu 是脑内含量最高的一种游离氨基酸，CNS中的Glu在不同的区域有不同的功能，神经递质池的Glu大约为CNS总量的30%，主要分布于大脑皮层、小脑和纹状体。ASP的分布也遍及CNS，但作为神经递质的ASP主要存在于小脑、丘脑和下丘脑。兴奋性氨基酸的胞体定位
26、中枢神经系统内含Glu的神经元胞体见于新皮层、海马、嗅球、苍白球、丘脑网状核、黑质、脊髓的中间神经元及小脑皮质。在周围神经系统内，胞体位于前庭神经节、螺旋神经节、迷走神经结状节及脊神经节内。兴奋性氨基酸的神经元的纤维投射 1.皮质离心通路：自皮层发出的投射纤维通路：内侧前额皮层-伏隔核前部通路，感觉运动皮层-纹状体通路，感觉运动皮层-丘脑腹外侧核通路，感觉运动皮质-脑干（红核、黑质及脑桥基底部），视皮层-丘脑，额顶叶皮质-纹状体，皮质-外膝体。另外，还有皮质-杏仁核，上丘，下丘。2.自海马发出的纤维投射到内嗅区、杏仁核、伏隔核、下丘脑背内侧核。3.自皮质下、丘脑、脑干和小脑发出的投射通路。丘脑
27、-新皮质，丘脑-杏仁核。4.大脑皮质和海马局部神经元回路：皮质-皮质，海马（CA4锥体细胞）-齿状回投射，齿状回-CA3，CA3-CA4。都是谷氨酸局部神经回路。谷氨酸和天冬氨酸的代谢 作为神经递质的ASP主要由葡萄糖经三羧酸循环产生的草酰乙酸通过天冬氨酸氨基转移酶催化产生。GLU通过丙氨酸氨基转移酶或谷氨酸脱氢酶，催化三羧酸循环中的-酮戊二酸氨基化形成；GLU还可以通过谷氨酰胺水解脱羧，由谷氨酰胺酶催化产生。Glu以高浓度贮存于Glu能神经元的突触囊泡中。ASP是否以囊泡存在于ASP能神经元中还不清楚。兴奋性氨基酸递质的受体 至少有5种兴奋性氨基酸递质受体介导GLU和ASP引起的突触后效应。
28、NMDA型受体，使君子酸型受体（或称AMPA型受体）、红藻氨酸型受体(KA)、L-AP4型受体、ACPD型受体等。NMDA 型受体，非NMDA 型受体。兴奋性氨基酸的中枢功能 1.对中枢传入神经元的广泛兴奋作用：特点是：作用快，消失也快。如给予剂量过大，则在强烈的放电后可转入抑制。谷氨酸受体持久强烈地兴奋后，会引起兴奋型神经元持续除极化，导致离子、渗透压和电化学的改变，钙内流，造成细胞内钙超载，结果引起细胞坏死。故兴奋型氨基酸在神经退行性病变、癫痫发作、脑缺血引起的脑损伤等疾病的发生、发展过程中起重要作用。2.与认知、学习、记忆等有关，目前认为，通过G蛋白介导的谷氨酸受体及NMDA型兴奋性氨基酸受体参与了学习记忆过程，尤其是短期记忆和空间定位学习能力。3.在脑内的其他作用 激活磷脂酶A2，释放花生四烯酸。作为GABA的前体，可用于神经递质GABA的合成。解毒功能。机制是脑中谷氨酸可在谷氨酰胺合成酶的作用下，接受脑细胞产生的氨，生成谷氨酰胺，从而解除氨对大脑的毒作用。
