1、第八章第八章 生物信息学与药物设计生物信息学与药物设计第一节第一节 概述概述 新药的寻找是一件耗资巨大而效率很低的工作。新药的寻找是一件耗资巨大而效率很低的工作。新药的发现还缺乏深入的理论指导，新药的创制至今新药的发现还缺乏深入的理论指导，新药的创制至今仍主要依赖大量的随机筛选。通常有两种寻找新药的仍主要依赖大量的随机筛选。通常有两种寻找新药的方式，方式，一种是传统的一种是传统的基于器官组织或基于细胞的药基于器官组织或基于细胞的药物筛选方式物筛选方式；另一种更为现代的是；另一种更为现代的是基于分子生物学基于分子生物学的药物筛选方式的药物筛选方式。第1页，共44页。传统的药物筛选方式对化合物的评
2、价标准是传统的药物筛选方式对化合物的评价标准是改善疾病症状改善疾病症状。实践证明这种方式有效，通过这种。实践证明这种方式有效，通过这种方式已找到了许多具有体内活性的化合物，其缺点方式已找到了许多具有体内活性的化合物，其缺点是是药物作用机制不明确，筛选时间长，花费大，灵药物作用机制不明确，筛选时间长，花费大，灵敏度低，所需化合物数量大敏度低，所需化合物数量大。基于分子生物学的药物筛选方式是基于分子生物学的药物筛选方式是选定对疾病选定对疾病防治起决定作用的靶标生物分子防治起决定作用的靶标生物分子，利用分子水平利用分子水平的高通量筛选方式，快速地确定能够调节靶标生物的高通量筛选方式，快速地确定能够调
3、节靶标生物大分子的小分子化合物大分子的小分子化合物。第2页，共44页。生物信息学与新药筛选生物信息学与新药筛选人类疾病相关动物模型人类疾病相关动物模型药物筛选药物筛选发现有效化合物发现有效化合物候选药物候选药物药效学研究药效学研究组织、器官水平研究组织、器官水平研究细胞、分子水平研究细胞、分子水平研究新药开发规范研究新药开发规范研究疾病基因疾病基因,蛋白蛋白:药物分子靶点药物分子靶点药物高通量筛选（药物高通量筛选（HTS）活性化合物活性化合物药物作用机制研究药物作用机制研究疾病动物模型研究，药效学疾病动物模型研究，药效学组织、器官水平研究组织、器官水平研究 传统过程传统过程 反向过程反向过程
4、第3页，共44页。基于基于分子靶标分子靶标的筛选方法，能筛选出对靶标的筛选方法，能筛选出对靶标生物大分子具有高活性的抑制剂或激活剂，得生物大分子具有高活性的抑制剂或激活剂，得到的化合物具有明确的作用机制，但化合物的到的化合物具有明确的作用机制，但化合物的代谢性质，生物利用度及作用的选择性不明确，代谢性质，生物利用度及作用的选择性不明确，对其是否成药可能有影响。对其是否成药可能有影响。新药研制主要存在两个瓶颈：新药研制主要存在两个瓶颈：一是疾病相关一是疾病相关的靶标生物大分子的确定及验证；二是具有生物活的靶标生物大分子的确定及验证；二是具有生物活性的小分子药物的设计与发展性的小分子药物的设计与发
5、展。第4页，共44页。人类基因组计划和蛋白质组计划的开展，为生物人类基因组计划和蛋白质组计划的开展，为生物医药研究提供了丰富的生物学信息。医药研究提供了丰富的生物学信息。从繁杂的生物信从繁杂的生物信息中息中寻找合适的药物作用靶标寻找合适的药物作用靶标是生物信息学的重要目是生物信息学的重要目标之一标之一。由于生物信息学提供了大量的资源数据，各种算由于生物信息学提供了大量的资源数据，各种算法和数据软件工具，使得它可为药物研究提供新的作法和数据软件工具，使得它可为药物研究提供新的作用靶位，有助于计算机进行药物分子模拟，并使药物用靶位，有助于计算机进行药物分子模拟，并使药物的临床前评价和临床评价现状得
6、到较大改善。对中药的临床前评价和临床评价现状得到较大改善。对中药的研究也有非常重要的意义。的研究也有非常重要的意义。第5页，共44页。生物信息学生物信息学在药物研究中的应用，体现在药物研究中的应用，体现在在分子生物学与计算化学分子生物学与计算化学两方面。两方面。疾病分子机制的阐明、药物作用靶的确疾病分子机制的阐明、药物作用靶的确定、生物活性筛选靶模型的建立都与分子定、生物活性筛选靶模型的建立都与分子生物学有关。分子生物学为酶、受体等药生物学有关。分子生物学为酶、受体等药物作用靶蛋白结构模型提供物质基础和理物作用靶蛋白结构模型提供物质基础和理论基础。分子生物学已成为应用于药物研论基础。分子生物学
7、已成为应用于药物研究每一个环节的工具。究每一个环节的工具。第6页，共44页。通过基因组学、群体遗传学和分子流行病通过基因组学、群体遗传学和分子流行病学了解与生理和疾病过程相关基因及其表达，学了解与生理和疾病过程相关基因及其表达，通过蛋白质组学找出药物靶点，研究药物分通过蛋白质组学找出药物靶点，研究药物分子与靶点在空间构象上相互作用；设计药物子与靶点在空间构象上相互作用；设计药物的细胞和分子作用机制计算机模型，并在此的细胞和分子作用机制计算机模型，并在此模型上确定最佳治疗干涉点，获得理想的药模型上确定最佳治疗干涉点，获得理想的药理作用靶位。理作用靶位。第7页，共44页。随着蛋白质随着蛋白质X射线
8、晶体衍射技术和多维磁射线晶体衍射技术和多维磁共振技术的异军突起，越来越多病理过程中共振技术的异军突起，越来越多病理过程中关键性靶蛋白的结构被阐明，为计算化学提关键性靶蛋白的结构被阐明，为计算化学提供了丰富的信息材料和广阔的应用前景。供了丰富的信息材料和广阔的应用前景。第8页，共44页。特异蛋白特异蛋白X晶体衍射晶体衍射核磁共振核磁共振建模数建模数据库据库可视结构显示可视结构显示-三维结构（坐标、序列、三维结构（坐标、序列、化学图象、原子、化学键、完整性）。化学图象、原子、化学键、完整性）。定向设计合成先导化合物，用组合化学方定向设计合成先导化合物，用组合化学方法进行定向合成，通过高通量筛选，得
9、到活性法进行定向合成，通过高通量筛选，得到活性化合物；通过再合成，再筛选，得到有效化合化合物；通过再合成，再筛选，得到有效化合物；通过定位研究，得到目标化合物。通过规物；通过定位研究，得到目标化合物。通过规范和程序化研究，最终开发出新药。范和程序化研究，最终开发出新药。如确定艾滋病毒蛋白酶是药物靶标，设计与如确定艾滋病毒蛋白酶是药物靶标，设计与HIVHIV病毒蛋白酶空间结构结合的药物。病毒蛋白酶空间结构结合的药物。第9页，共44页。第二节第二节 生物信息学在药物设计中的优势生物信息学在药物设计中的优势一、提供新的药物作用靶点一、提供新的药物作用靶点 药物研究和开发可粗略分早期和药物研究和开发可
10、粗略分早期和后后期两个阶段。早期两个阶段。早期主要提供药物作用靶点和先导化合物，后期主要处理期主要提供药物作用靶点和先导化合物，后期主要处理药物的临床评价和进一步发展。药物的临床评价和进一步发展。在药物研究的早期阶段，生物信息学从三个方面有助在药物研究的早期阶段，生物信息学从三个方面有助于靶位的选择：于靶位的选择：1 1、靶位特征，、靶位特征，如蛋白质家族的分类及亚分类；如蛋白质家族的分类及亚分类；2 2、靶位的机理，、靶位的机理，较大生化与较大生化与/或细胞中的行为；或细胞中的行为；3 3、靶位的开发，、靶位的开发，如对摄取预测、解毒、病人分类如对摄取预测、解毒、病人分类以及基于基因的多态性
11、。以及基于基因的多态性。第10页，共44页。二、有助于先导化合物的发现和优化二、有助于先导化合物的发现和优化 先导药物开发中，大量精力用于具预测有药先导药物开发中，大量精力用于具预测有药物活性的分子的优化，以及预测筛选的化合物物活性的分子的优化，以及预测筛选的化合物代谢动力学和毒理学。应用代谢动力学和毒理学。应用DNA微阵列技术，微阵列技术，通过比较基因表达谱的相似性推测所筛选药物通过比较基因表达谱的相似性推测所筛选药物代谢动力学和毒理学。计算机辅助药物设计在代谢动力学和毒理学。计算机辅助药物设计在先导化合物的发现和优化过程中发挥了极重要先导化合物的发现和优化过程中发挥了极重要的作用。的作用。
12、第11页，共44页。计算机辅助药物设计主要有两种方法：计算机辅助药物设计主要有两种方法：直接直接药物设计和间接药物设计药物设计和间接药物设计。直接药物设计是建立在直接药物设计是建立在已知受体结构基础已知受体结构基础上上的药物设计方法。随着生物信息学的发展，的药物设计方法。随着生物信息学的发展，相当数量蛋白质及一些核酸和多糖三维结构被相当数量蛋白质及一些核酸和多糖三维结构被精确测定，使基于生物大分子结构的药物设计精确测定，使基于生物大分子结构的药物设计成为当前的热点。成为当前的热点。第12页，共44页。间接药物设计以间接药物设计以若干已知活性的药物分子群若干已知活性的药物分子群为基础，为基础，根
13、据这些分子群的结构及所体现的活根据这些分子群的结构及所体现的活性进行系统分析研究性进行系统分析研究，提出，提出结构与活性对应的结构与活性对应的相关性相关性，最后，最后确认合理的效应基团确认合理的效应基团。当药靶和。当药靶和/或药靶配基未知时，可用间接药物设计。或药靶配基未知时，可用间接药物设计。第13页，共44页。生物信息学在药物设计极为重要，为用户提生物信息学在药物设计极为重要，为用户提供各种生物大分子的结构和序列信息，并开发供各种生物大分子的结构和序列信息，并开发了用于了用于分子模拟的各种数据库分子模拟的各种数据库（如（如EMBL、GenBank、PIR、SWISS-RPOT、BLOCKS
14、、PDB）和各种算法（）和各种算法（GCG、DOCK、LUDI、Apex-3D、Catalyst）。）。第14页，共44页。三、三、有利于药物开发的临床研究及临床药学的研究有利于药物开发的临床研究及临床药学的研究 生物信息学不仅影响到新药靶基的发现，有助生物信息学不仅影响到新药靶基的发现，有助于先导化合物的发现和优化，还对改善药物开发和于先导化合物的发现和优化，还对改善药物开发和临床研究及其重要。主要表现在临床研究及其重要。主要表现在SNP、药物基因、药物基因组学和药物遗传学的研究及其结果的应用上。生物组学和药物遗传学的研究及其结果的应用上。生物信息学在基因组水平划分病人群体，可大大改善新信息
15、学在基因组水平划分病人群体，可大大改善新药发现的效率并节省大量经费和时间。药发现的效率并节省大量经费和时间。第15页，共44页。SNP SNP和药物基因组学以及药物遗传学的研究，使和药物基因组学以及药物遗传学的研究，使人们可以人们可以将患同一病症的病人进行区别将患同一病症的病人进行区别，可为某一可为某一特定药物选择更合适的病人群体进行研究特定药物选择更合适的病人群体进行研究。病人病人SNPSNP导致对药物反应不同，依据病人对药物导致对药物反应不同，依据病人对药物的不同反应实施的不同反应实施个体化给药和个体化治疗个体化给药和个体化治疗，可提，可提高疗效，减少不良反应。将来有可能根据不同人高疗效，
16、减少不良反应。将来有可能根据不同人的基因图谱和基因表达谱设计并开发同类不同型的基因图谱和基因表达谱设计并开发同类不同型的药物，以达到最佳疗效。的药物，以达到最佳疗效。第16页，共44页。四、在中药研究中的应用四、在中药研究中的应用 中药及其复方有效，但仍未进入国际市场，中药及其复方有效，但仍未进入国际市场，其根本原因就是其根本原因就是中药理论无法与国际的现代医中药理论无法与国际的现代医学理念接轨学理念接轨。通过。通过HGP筛选和分离出每种疾病筛选和分离出每种疾病相应的致病基因，以其作为药物的靶标来研究相应的致病基因，以其作为药物的靶标来研究中药作用的分子机制，可能成为未来中药药理中药作用的分子
17、机制，可能成为未来中药药理研究的主要方法之一。研究的主要方法之一。第17页，共44页。利用基因芯片及蛋白质组学和生物信息学等技利用基因芯片及蛋白质组学和生物信息学等技术平台，比较各自不同的表达差异谱，确定不同术平台，比较各自不同的表达差异谱，确定不同配伍组方对应基因及蛋白表达靶点，并根据表达配伍组方对应基因及蛋白表达靶点，并根据表达的器官特异性及表达水平与复方的君、臣、佐、的器官特异性及表达水平与复方的君、臣、佐、使理论及用药剂量相配合，根据不同配伍组方对使理论及用药剂量相配合，根据不同配伍组方对应基因及蛋白质靶点相互作用，分析各组成复方应基因及蛋白质靶点相互作用，分析各组成复方单药之间的密切
18、关系，阐明药物作用的物质基础单药之间的密切关系，阐明药物作用的物质基础及内在规律性。这对中药及其复方的研究与开发及内在规律性。这对中药及其复方的研究与开发及走向世界均有重要意义。及走向世界均有重要意义。第18页，共44页。五、其他五、其他 基因组药物是指利用基因序列数据，经生物信基因组药物是指利用基因序列数据，经生物信息学分析、高通量基因表达、高通量功能筛选和体息学分析、高通量基因表达、高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。内外药效研究开发得到的新药候选物。其基本路线是：其基本路线是：新的人类基因全长新的人类基因全长cDNA真核瞬真核瞬时表达功能筛选功能验证重组蛋白表达内时表达功
19、能筛选功能验证重组蛋白表达内外药效分析临床前研究临床验证新药证书。外药效分析临床前研究临床验证新药证书。第19页，共44页。现代制药业离不开生物信息学，学会将现代制药业离不开生物信息学，学会将生物信息学及其工具与生化、药理、医学生物信息学及其工具与生化、药理、医学及组合化学库联系起来，药物研究与开发及组合化学库联系起来，药物研究与开发将更方便、快捷、准确。将更方便、快捷、准确。第20页，共44页。第三节第三节 生物信息学在药物设计环节中的应用生物信息学在药物设计环节中的应用一、初始阶段：事半功倍的效果一、初始阶段：事半功倍的效果 包括包括信息收集、初步调研、模型构建信息收集、初步调研、模型构建
20、等几个等几个环节，主要任务是为新药研究做必要的信息资环节，主要任务是为新药研究做必要的信息资料和研究思路方面的准备。料和研究思路方面的准备。1 1、信息收集、信息收集 药物作用靶蛋白的药物作用靶蛋白的X X射线衍射晶体结射线衍射晶体结构数据库、生物大分子二维磁共振构象数据库及构数据库、生物大分子二维磁共振构象数据库及有机小分子的三维结构数据库都是非常宝贵的信有机小分子的三维结构数据库都是非常宝贵的信息资源。生物信息学的发展为药物研究者查询和息资源。生物信息学的发展为药物研究者查询和收集信息提供了极大便利。收集信息提供了极大便利。第21页，共44页。2 2、初步调研、初步调研 确定针对某一疾病合
21、适的药物确定针对某一疾病合适的药物作用靶，收集有关疾病病理过程与生化过程作用靶，收集有关疾病病理过程与生化过程的信息。研究者可查询世界各地不同数据库，的信息。研究者可查询世界各地不同数据库，获得疾病的表型相关基因信息和染色体信息。获得疾病的表型相关基因信息和染色体信息。3 3、模型构建、模型构建 通过计算机方法模拟各种生理和通过计算机方法模拟各种生理和病理过程可以快速验证研究人员的设想。病理过程可以快速验证研究人员的设想。第22页，共44页。二、生物活性筛选阶段：提高筛选命中率二、生物活性筛选阶段：提高筛选命中率1、药物作用靶蛋白的确定与证实、药物作用靶蛋白的确定与证实 在确定药物在确定药物作
22、用靶标时需建立生物筛选模型，尽可能多发现作用靶标时需建立生物筛选模型，尽可能多发现病理过程涉及的基因。一旦涉及的基因的结构与病理过程涉及的基因。一旦涉及的基因的结构与功能被阐明，有必要将其作为药物作用靶进行验功能被阐明，有必要将其作为药物作用靶进行验证，以评估与其作用的化合物成为有效治疗药物证，以评估与其作用的化合物成为有效治疗药物的可能性。的可能性。第23页，共44页。2 2、生物活性筛选、生物活性筛选 生物信息学一项最重要的应用生物信息学一项最重要的应用就是为化学家提供化合物的生物活性与结构信息，就是为化学家提供化合物的生物活性与结构信息，进行偏倚组合库设计，使库化合物与相应的靶蛋白进行偏
23、倚组合库设计，使库化合物与相应的靶蛋白形成匹配结构，以提高筛选命中率，更有效地发现形成匹配结构，以提高筛选命中率，更有效地发现小分子先导化合物。小分子先导化合物。3 3、合理药物设计：药物性能的提高与改善、合理药物设计：药物性能的提高与改善 先导化合物发现后，须经药效和毒性方面验先导化合物发现后，须经药效和毒性方面验证，才能成为有效治疗药物，即必须对先导化合证，才能成为有效治疗药物，即必须对先导化合物进行优化。合理药物设计是物进行优化。合理药物设计是先导化合物优化的先导化合物优化的重要手段。重要手段。第24页，共44页。HIVHIV蛋白酶抑制剂开发过程：蛋白酶抑制剂开发过程：获得高分辨率获得高
24、分辨率HIV-IHIV-I蛋白酶蛋白酶X X射线衍射晶体结构射线衍射晶体结构应用高通应用高通量技术发现酶的高亲和力配体量技术发现酶的高亲和力配体计算机模拟发现配体占据靶计算机模拟发现配体占据靶蛋白活性部位蛋白活性部位应用生物学知识理解应用生物学知识理解HIV1蛋白酶通过功蛋白酶通过功能片段突变产生能片段突变产生耐药性的机制，所得信息用于合理药物设耐药性的机制，所得信息用于合理药物设计，改造配体分子，改善其耐药性计，改造配体分子，改善其耐药性确定靶蛋白哪些侧确定靶蛋白哪些侧链对维持病毒功能必需，在耐药性形成中不突变链对维持病毒功能必需，在耐药性形成中不突变对先对先导化合物进行结构修饰，使之专一性
25、作用于这些侧链。导化合物进行结构修饰，使之专一性作用于这些侧链。第25页，共44页。3、药物开发阶段：联系遗传信息与药物疗效、药物开发阶段：联系遗传信息与药物疗效的桥梁的桥梁 得到最佳优化的先导化合物后，进入新药开发得到最佳优化的先导化合物后，进入新药开发阶段。生物信息学在新药开发中也有应用价值。阶段。生物信息学在新药开发中也有应用价值。可在病人用药前了解其遗传背景对药效的影响，可在病人用药前了解其遗传背景对药效的影响，对受试对象进行遗传分型。对受试对象进行遗传分型。第26页，共44页。第四节第四节 药物设计过程中生物信息学应用流程药物设计过程中生物信息学应用流程 疾病相关分子靶标的确定与验证
26、是药物开发的关键，疾病相关分子靶标的确定与验证是药物开发的关键，应用生物信息学的方法可以较快地有目的地达到要求。应用生物信息学的方法可以较快地有目的地达到要求。一、综合分子生物学方法一、综合分子生物学方法 可以通过细胞的蛋白质、可以通过细胞的蛋白质、mRNAmRNA的成分特征确定新的的成分特征确定新的靶标。能将基于细胞的筛选和基于靶标分子的药物设计靶标。能将基于细胞的筛选和基于靶标分子的药物设计结合起来，对药物及其毒性的研究工作非常有益。结合起来，对药物及其毒性的研究工作非常有益。1、基因微阵列方法、基因微阵列方法DNA芯片芯片2、蛋白质组学方法、蛋白质组学方法第27页，共44页。二、二、ES
27、TEST数据库搜寻数据库搜寻 将分子生物学方法确定的疾病相关基因可利用将分子生物学方法确定的疾病相关基因可利用ESTEST数据库进行同源性搜索和组织表达差异搜寻，数据库进行同源性搜索和组织表达差异搜寻，以预测其功能。以预测其功能。1 1、同源搜寻、同源搜寻在数据库中搜寻那些与新序列有相同结构的已知基因在数据库中搜寻那些与新序列有相同结构的已知基因或蛋白质，从而预测新基因的功能并判断是否适作药或蛋白质，从而预测新基因的功能并判断是否适作药物作用靶标。物作用靶标。第28页，共44页。2 2、组织差异表达、组织差异表达 是建立在是建立在ESTEST数据库中基因在不同组织的表达数据库中基因在不同组织的
28、表达差异信息的基础上的。通过比较，可以发现不同组差异信息的基础上的。通过比较，可以发现不同组织的差异表达基因，并可能成为特异性、不良作用织的差异表达基因，并可能成为特异性、不良作用下的靶标。下的靶标。第29页，共44页。三、结构生物学方法三、结构生物学方法 对对EST数据库搜寻不到明显相关性基因的新基数据库搜寻不到明显相关性基因的新基因，可以利用结构生物学方法对其功能进行预测。因，可以利用结构生物学方法对其功能进行预测。序列数据库搜寻和结构数据库搜寻是生物学家研究序列数据库搜寻和结构数据库搜寻是生物学家研究生物大分子功能的重要手段。因活细胞中的蛋白质生物大分子功能的重要手段。因活细胞中的蛋白质
29、的可能构象是一个天文数字，使用目前的计算机对的可能构象是一个天文数字，使用目前的计算机对其空间构象进行系统搜寻不可行。其空间构象进行系统搜寻不可行。第30页，共44页。目前对结构预测问题的解决方法是将其反过目前对结构预测问题的解决方法是将其反过来，变成结构反问题。可用两种方法处理来，变成结构反问题。可用两种方法处理:第一第一种是给定一个结构，什么样的序列会折叠成这样种是给定一个结构，什么样的序列会折叠成这样的结构；第二种是给定的序列会折叠成哪一种三的结构；第二种是给定的序列会折叠成哪一种三维结构。维结构。在蛋白质折叠研究中经常采用的分子动力学同在蛋白质折叠研究中经常采用的分子动力学同样可用于模
30、拟另外一些生物过程，包括底物结合，样可用于模拟另外一些生物过程，包括底物结合，酶催化，膜和膜蛋白，蛋白质与酶催化，膜和膜蛋白，蛋白质与DNADNA相互作用，肌相互作用，肌肉运动，病毒感染以及肉运动，病毒感染以及DNADNA超螺旋。超螺旋。第31页，共44页。第五节第五节 生物信息学在药物设计中的其他应用生物信息学在药物设计中的其他应用一、药物作用的机制一、药物作用的机制 找到具有生物活性的先导化合物后，还必找到具有生物活性的先导化合物后，还必须确证药物是否通过假设的机制起作用。一般须确证药物是否通过假设的机制起作用。一般通过各种生物学和生物化学的方法进行研究，通过各种生物学和生物化学的方法进行
31、研究，基因组学、蛋白质组学方法也可用于药物的作基因组学、蛋白质组学方法也可用于药物的作用机制研究。用机制研究。第32页，共44页。二、药物的代谢动力学及毒理性质的研究二、药物的代谢动力学及毒理性质的研究 化合物的药代动力学及毒性是药物开发过程化合物的药代动力学及毒性是药物开发过程的两种非常重要的性质，许多体外显示良好活性的两种非常重要的性质，许多体外显示良好活性的化合物往往因无法克服的体内药代动力学及毒的化合物往往因无法克服的体内药代动力学及毒性问题而无法开发成药。目前，分子的药代动力性问题而无法开发成药。目前，分子的药代动力学性质可以快速、精确地测定，而毒性研究仍需学性质可以快速、精确地测定
32、，而毒性研究仍需要很长时间。如能快速、精确预测分子的体内毒要很长时间。如能快速、精确预测分子的体内毒性，将大大加快药物的开发进程。性，将大大加快药物的开发进程。第33页，共44页。三、计算机辅助药物设计三、计算机辅助药物设计1、间接药物设计、间接药物设计 药物设计研究早期，对药物作用靶分子缺药物设计研究早期，对药物作用靶分子缺乏了解，只能从药物小分子化合物的结构和乏了解，只能从药物小分子化合物的结构和活性数据出发，去归纳和认识药物分子的构活性数据出发，去归纳和认识药物分子的构效关系，间接药物设计为这一时期的主要方效关系，间接药物设计为这一时期的主要方法。法。第34页，共44页。定量构效关系是一
33、种重要的间接药物设定量构效关系是一种重要的间接药物设计方法。对一组小分子化合物的理化参数和生计方法。对一组小分子化合物的理化参数和生物学活性进行线性回归，拟合各项系数，得到物学活性进行线性回归，拟合各项系数，得到反映化合物构效关系的方程，可用于预测新化反映化合物构效关系的方程，可用于预测新化合物的生物活性，设计具有更高活性的药物分合物的生物活性，设计具有更高活性的药物分子。子。第35页，共44页。2、直接药物设计、直接药物设计 随着细胞生物学、分子生物学和结构生物学随着细胞生物学、分子生物学和结构生物学的发展，越来越多药物作用靶标分子被分离鉴定，的发展，越来越多药物作用靶标分子被分离鉴定，其三
34、维结构被阐明，为直接药物设计提供了方便。其三维结构被阐明，为直接药物设计提供了方便。其方法分两种其方法分两种:全新药物设计和数据库搜寻。全新药物设计和数据库搜寻。第36页，共44页。（1）全新药物设计。根据靶标分子与药物分子相）全新药物设计。根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位的几何形状和化学特征，设计出结合的活性部位的几何形状和化学特征，设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。有两种与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。有两种方法：方法：碎片连接法：碎片连接法：首先根据靶标分子活性部位特征，在首先根据靶标分子活性部位特征，在“结合口袋结合口袋”空腔中的相应位点上放置若干与靶标分空腔中的相应
35、位点上放置若干与靶标分子相匹配的基团或原子，然后用合适的连接片段将其子相匹配的基团或原子，然后用合适的连接片段将其链接成一个完整的分子。链接成一个完整的分子。第37页，共44页。碎片生长法：碎片生长法：首先从靶标分子的结合空腔的一端首先从靶标分子的结合空腔的一端开始，逐渐延伸药物分子的结构。延长过程的每开始，逐渐延伸药物分子的结构。延长过程的每一步都要对其延长的片段的种类及其方位进行计一步都要对其延长的片段的种类及其方位进行计算比较，选择最优结果，再向下一步延伸，直至算比较，选择最优结果，再向下一步延伸，直至完成。完成。第38页，共44页。（2 2）数据库搜寻）数据库搜寻 首先要建立大量化合物
36、的三维结构数据库，首先要建立大量化合物的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标进行然后将库中的分子逐一与靶标进行“对接对接”，通，通过不断优化小分子化合物的位置及分子内部柔性过不断优化小分子化合物的位置及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用和结合能，从中用的最佳构象，计算其相互作用和结合能，从中找出与靶标分子结合的最佳分子。只要库中的化找出与靶标分子结合的最佳分子。只要库中的化合物具有足够大的分子多样性，从中搜寻出理想合物具有足够大的分子多样性，从中搜寻出理想的分子结构就是可能的。的分子结构就是可能的。
37、第39页，共44页。第六节第六节 后基因组时代药物研究的新进展和新趋势后基因组时代药物研究的新进展和新趋势 HGPHGP的完成及结构基因组、功能基因组、蛋白的完成及结构基因组、功能基因组、蛋白质组计划的实施，深刻改变了药物研究开发的思路和质组计划的实施，深刻改变了药物研究开发的思路和策略，形成了新药研究的新模式策略，形成了新药研究的新模式从基因功能到药物。从基因功能到药物。国际创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著的国际创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著的特点：特点：一是生命科学前沿技术如功能基因组学、蛋一是生命科学前沿技术如功能基因组学、蛋白质组学和生物信息学等与药物研究的结合白质组学和生物
38、信息学等与药物研究的结合第40页，共44页。日益紧密，以发现和验证新型药物靶点作为主要目日益紧密，以发现和验证新型药物靶点作为主要目标，取得了显著进展。二是理论和结构生物学、计标，取得了显著进展。二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地参与到算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，使新药研究的面貌发生新药的发现和前期研究中，使新药研究的面貌发生了巨大变化，出现了一些新的研究领域和具有重要了巨大变化，出现了一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术，对创新药物的研究与开发产生应用价值的新技术，对创新药物的研究与开发产生深远的影响。深远的影响。第4
39、1页，共44页。MDDR 疾病家系疾病家系（特殊群体）（特殊群体）人类基因组人类基因组数据库数据库病原微生物基病原微生物基因组数据库因组数据库 基因组扫描基因组扫描 疾病分子机制疾病分子机制基因克隆与表基因克隆与表达达功能蛋白功能蛋白 选定靶基因选定靶基因表达表达生物生物工程工程小分子肽小分子肽人源单链抗体人源单链抗体高通量新药筛选平台高通量新药筛选平台 三维结构三维结构质谱质谱X光晶体衍射光晶体衍射核磁共振核磁共振隧道显微镜隧道显微镜先导化合物及优化先导化合物及优化 组合化学组合化学化合物库化合物库第42页，共44页。组合化学组合化学高通量新药筛选技术平台高通量新药筛选技术平台有效化合物有效
40、化合物目标化合物目标化合物 新药程序研究新药程序研究临床个体化给药临床个体化给药功效评价功效评价动物模型动物模型活性化合物活性化合物综合评价综合评价 临床试验临床试验临床病人标本分析临床病人标本分析多态性多态性 蛋白质组学蛋白质组学 生物表达芯片生物表达芯片 第43页，共44页。附：附：HIV蛋白酶抑制剂的设计蛋白酶抑制剂的设计 HIV损害人体免疫系统须通过多个环节。阻断这些损害人体免疫系统须通过多个环节。阻断这些环节可能找到治疗环节可能找到治疗AIDS的药物。的药物。HIV蛋白酶、反转录蛋白酶、反转录酶、整合酶是其中三个靶点。可以设计酶、整合酶是其中三个靶点。可以设计HIV-1蛋白酶蛋白酶的模拟底物。通过分子模拟，确定钙镁的抑制剂所需的模拟底物。通过分子模拟，确定钙镁的抑制剂所需的最短长度，并确定该抑制剂中心带羟基的碳原子倾的最短长度，并确定该抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于向于R构型。在此基础上设计成功了抗构型。在此基础上设计成功了抗AIDS药物药物Saquinavir，对，对HIV-1有强烈抑制作用。有强烈抑制作用。第44页，共44页。
