1、糖皮质激素性骨质疏松症防治糖皮质激素性骨质疏松症防治（GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS GIOP）目 录 GIOP的基本概念的基本概念 GIOP的发生机制的发生机制 GIOP的治疗的治疗骨质疏松症的概念及分类v骨质疏松症：一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2019年5月.电镜下正常骨微结构：电镜下正常骨微结构：骨密度高，骨小梁壮而坚硬，不易骨折电镜下骨质疏松症表现：电镜下骨质疏松
2、症表现：骨密度低，骨小梁脆而疏松，易发生骨折骨质疏松症的分类中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2019年5月.由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病继发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因未明特发性骨质疏松症老年人70岁后发生的骨质疏松一般发生于妇女绝经后5-10年内I型：绝经后骨质疏松症原发性原发性骨质疏松症骨质疏松症II型：老年性骨质疏松症型：老年性骨质疏松症v由糖皮质激素引起n有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊
3、断为GIOPn符合骨质疏松症诊断标准符合骨质疏松症诊断标准GIOP的诊断标准中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2019年5月.T值：骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值的标准差正常+1 -1 骨量减少-1 -2.5骨质疏松 -2.5严重骨质疏松 -2.5 和至少一处骨折糖皮质激素治疗导致骨量流失van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2019,13:77787.Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.Bolin
4、g EB.Clinical Therapeutics,2019.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%310mg/天天20mg/天天腰椎腰椎BMD流失流失(%)1210864200369121518212427303336(月月)糖皮质激素治疗后骨折发生率van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2019,13:77787.糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率 糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.
5、2%，应用7.5mg/d剂量后6个月时升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2019,13:77787.糖皮质激素治疗后骨折发生率月非椎骨骨折发生率(%)1年前糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率00.511.522.533.57.5mg/天天2.5-7.5mg/天天0-33-66-99-122.5mg/天天英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群van Staa TP,et al.Rheumatology,2000,39:1383-9.口服糖皮质激素
6、剂量低于5mg/d时，非椎体骨折相对发生率高20左右；当日剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60 骨折危险与糖皮质激素日剂量关系非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025Angeli A,et al.Bone,2019,39:253-9.糖皮质激素治疗后无症状性椎骨骨折发生率 椎骨骨折中仅有30有症状，然而临床及放射学证实的椎骨骨折均导致相关并发症及死亡率升高 研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37551例服用糖皮质激素至少6个
7、月，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女37.0214.5205101520253035401处2处无症状性椎骨骨折发生率(%)目 录GIOP的基本概念的基本概念GIOP的发生机制的发生机制GIOP的治疗的治疗GIOP的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.糖皮质激素成骨细胞 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素 BMP-2 Cbfa1 Bcl-2 Bax 胶原 I-1整合素 胶原酶 3BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子B
8、ax：Bcl-2相关X蛋白u糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成骨形成骨吸收骨骨量量丢丢失失GIOP的骨骼内机制：促进破骨细胞介导的骨吸收Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.糖皮质激素破骨细胞 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力u糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确骨形成骨吸收骨骨量量丢丢失失GIOP的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰岛素样生长因子；IGF
9、BP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子B受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生长因子细胞因子前列腺素类 IGF-1 IGF-II 受体 IGFBPs-3,4,5 IGFBP-rPs HGF骨粘连蛋白(osteonecti)PGE2 RANKL CSF-1 OPG PGHS-2u糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素骨形成骨吸收骨骨量量丢丢失失GIOP的骨骼外机制：对体内钙代谢
10、的影响 肠钙吸收 尿钙排泄负钙平衡继发性甲旁亢（iPTH）骨钙丢失骨钙丢失Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.u长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素GIOP的骨骼外机制：对体内激素的影响1.Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.2.Hansen LB,et al.Am J Health-Syst Pharm.2019,61:2637-56.3.张秀珍.主编 上海科技教育出版社.2019。P61.u性激素是骨代谢
11、的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1u糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3 促黄体生成素（LH）促肾上腺皮质激素（ACTH）雌二醇 睾酮雄烯二酮 睾酮 雌酮糖皮质激素糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡影响骨骼局部因子合成肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激素合成Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2019,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨骨内内主主要要途途径径骨骨外外主主要要途途径径骨量骨量丢失丢失目 录GIOP的基本概念的基本概念GIOP的发生机制的发生机制
12、GIOP的治疗的治疗 必须重视GIOP的防治n糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达年以上的骨质疏松发生率达30-50%n糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高疗者高1.3-2.6倍倍然而：然而：n接受糖皮质激素长期治疗的患者中不到接受糖皮质激素长期治疗的患者中不到1/6进行骨质疏松症进行骨质疏松症的预防的预防n同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏Boling EB.Clinical Therapeutics,2019.26(1):1-14.防治骨质疏松药物防治骨
13、质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收 促进骨形成促进骨形成 其它其它药物药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐 氟制剂氟制剂 钙、维生素钙、维生素D D SERMS PTH 及其衍生物及其衍生物 降钙素降钙素 雌激素雌激素 钙和维生素Dn是预防骨质疏松的主要药物是预防骨质疏松的主要药物n是治疗骨质疏松的基本药物是治疗骨质疏松的基本药物阿仑膦酸钠的药理作用方式n阿仑膦酸钠定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取n被摄取后，阿仑膦酸钠通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层细胞表层细胞源于成骨细胞源于成骨细胞活性破骨细胞活性破骨细胞无
14、活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞凋亡的破骨细胞能使尿钙排出增加，能使尿钙排出增加，同时也促进尿钠、钾、同时也促进尿钠、钾、镁、氯等的排泄镁、氯等的排泄调钙调钙的作用主要是的作用主要是通过抑制骨的溶解通过抑制骨的溶解，使骨钙释放减少，使骨钙释放减少还是一种重要的神经递还是一种重要的神经递质，控制疼痛，并可改质，控制疼痛，并可改善情绪、缓解紧张善情绪、缓解紧张降钙素与降钙素与1.25-(OH)1.25-(OH)2 2 D D3 3和和PTHPTH是调钙激素是调钙激素，维持血钙平衡，维持血钙平衡降钙素的生理作用降钙素的生理作用降钙素与破骨细胞降钙素与破骨细胞降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙
15、素受体雌激素维持骨量的作用机制雌激素维持骨量的作用机制n降低骨对甲状旁腺的反应降低骨对甲状旁腺的反应,减少骨吸收减少骨吸收n增加增加1羟化酶的活性，羟化酶的活性，1.25(OH)D3生生成增多成增多,促进肠钙的吸收促进肠钙的吸收n促进降钙素的分泌促进降钙素的分泌,抑制破骨细胞分泌抑制破骨细胞分泌n成骨细胞和破骨细胞均有雌激素受体成骨细胞和破骨细胞均有雌激素受体,可可使成骨细胞形成功能增强使成骨细胞形成功能增强,并抑制破骨细并抑制破骨细胞功能胞功能n通过胰岛素样生长因子、转化生长因子通过胰岛素样生长因子、转化生长因子等增加骨形成等增加骨形成中国GIOP诊治指南中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.
16、糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2019年5月.对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测月检测BMD一般措施：一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：基础药物治疗：钙剂和维生素钙剂和维生素D联合使用联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂
17、：双膦酸盐、骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素、降钙素美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议n治疗治疗3个月个月n改善生活方式（禁烟、减少饮改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）酒量）n适当负重体育运动适当负重体育运动n补充钙剂和维生素补充钙剂和维生素Dn处方二膦酸盐（绝经前妇女慎处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）用）长期治疗 改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动 补充钙剂和维生素D 性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征）检测腰椎和/或髋部BMD BMD异常（T值-1），处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用），禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素 BMD正常，随访并每年或每两年
18、检测BMDAmerican College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.Arthritis Rheum,2019,44:14961503.正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松5mg/d）治疗的患者）治疗的患者ACR和Hoc委员会建议n开始接受长期糖皮质激素治疗的患者开始接受长期糖皮质激素治疗的患者 测基础骨密度，测基础骨密度，以后每以后每6个月复查一次个月复查一次 接受预防骨丢失治疗的患者，每一年接受预防骨丢失治疗的患者，每一年 复查一次复查一
19、次钙和维生素Dn所有接受糖皮质激素治疗的患者必须补充钙剂所有接受糖皮质激素治疗的患者必须补充钙剂(10001500mg/d)和维生素和维生素D（普通和活性形式）（普通和活性形式）n对接受中、小剂量对接受中、小剂量GC治疗，性腺功能正常的患者，钙治疗，性腺功能正常的患者，钙和维生素和维生素D能维持骨质能维持骨质n对接受中、大剂量对接受中、大剂量GC治疗，补充钙和普通治疗，补充钙和普通VitD不能预不能预防骨质丢失，补充钙和活性防骨质丢失，补充钙和活性VitD预防骨质丢失预防骨质丢失n没有任何证据表明钙剂和活性没有任何证据表明钙剂和活性VitD能对抗骨折发生能对抗骨折发生n在刚开始接受在刚开始接受
20、GC治疗，同时补充活性治疗，同时补充活性VitD时，要警惕时，要警惕高血钙和高尿钙高血钙和高尿钙激素替代疗法(HRT)n有性腺功能减退又接受长期糖皮质激素有性腺功能减退又接受长期糖皮质激素治疗的患者给予治疗的患者给予HRTn没有证据证明激素替代疗法对于预防糖没有证据证明激素替代疗法对于预防糖皮质激素性骨质丢失和椎体骨折有效皮质激素性骨质丢失和椎体骨折有效n没有实验证实没有实验证实SERMS在预防和治疗在预防和治疗GIOP中的有效性中的有效性二磷酸盐类药物n二磷酸盐预防和治疗糖皮质激素性骨量丢失有二磷酸盐预防和治疗糖皮质激素性骨量丢失有效效n二磷酸盐能降低绝经后妇女二磷酸盐能降低绝经后妇女GIO
21、P所致骨折所致骨折n推荐：所有男性和绝经后女性接受每天推荐：所有男性和绝经后女性接受每天5mg/d GC开始或开始或BMD T-值小于正常时即值小于正常时即给予二磷酸盐预防骨量丢失给予二磷酸盐预防骨量丢失降钙素n用降钙素治疗用降钙素治疗612月，与单独补充钙剂月，与单独补充钙剂比，能更有效的维持长期应用比，能更有效的维持长期应用GC治疗患治疗患者的腰椎骨密度者的腰椎骨密度n不能降低发生腰椎和股骨颈骨折的危险不能降低发生腰椎和股骨颈骨折的危险性性n是长期用是长期用GC治疗伴低治疗伴低BMD病人的二线药病人的二线药物物n不主张在不主张在GC应用之初使用应用之初使用氟化物组别腰椎BMD股骨颈BMD骨
22、折氟化钠（50mg/d）2.2%3.8%NSCa+VitD3.0%3.0%NS氟化钠+依替磷酸盐9.3%2.4 依替磷酸盐0.3%4.0 甲状旁腺激素n采用间断小剂量采用间断小剂量rhPTH（134），），rhPTH（184）治疗）治疗GIOP有效，很少有效，很少引起高钙血症引起高钙血症nPTH治疗能否降低治疗能否降低GIOP患者骨折发生还患者骨折发生还不明确。不明确。ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则 （1）n刚开始用激素治疗（强的松或相当与强的松刚开始用激素治疗（强的松或相当与强的松剂量剂量5md/d）并且预计疗程）并且预计疗程3月月 1 改变生活习惯，去除骨质疏松发生的危险改变生活
23、习惯，去除骨质疏松发生的危险因素；戒烟和限制饮酒因素；戒烟和限制饮酒 2 参加负重锻炼参加负重锻炼 3 开始补钙开始补钙 4 开始补充维生素开始补充维生素D（活性或无活性形式）（活性或无活性形式）5 在医师指导下用二磷酸盐（在医师指导下用二磷酸盐（慎用于绝经前妇女）慎用于绝经前妇女）ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则（2）n长期接受激素治疗（强的松或相当与强的松剂量长期接受激素治疗（强的松或相当与强的松剂量5md/d）的患者）的患者 14同前同前 5 如果性激素不足或临床需要，可进行性激素替代如果性激素不足或临床需要，可进行性激素替代治疗治疗 6 测量腰椎和测量腰椎和/或髋骨或髋骨BMD
24、 BMD不正常者（不正常者（T值值-1）应在医师指导下应用）应在医师指导下应用二磷酸盐；不能耐受或有禁忌者可用降钙素作为二二磷酸盐；不能耐受或有禁忌者可用降钙素作为二线药线药 BMD正常者，每年或每正常者，每年或每2年测量一次年测量一次BMD总 结n长期应用糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因长期应用糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因n糖皮质激素应用导致骨量迅速流失，骨折发生率明显上升糖皮质激素应用导致骨量迅速流失，骨折发生率明显上升nGIOP发病涉及多个环节、多种机制发病涉及多个环节、多种机制nGIOP的有效诊断和治疗率较低的有效诊断和治疗率较低n钙钙/维生素维生素D：GIOP防治基础药物防治基础药物nGIOP治疗的一线药物是双膦酸盐，降钙素可作为二线药物治疗的一线药物是双膦酸盐，降钙素可作为二线药物谢 谢！困死了!
