1、精准医学精确诊断、个体化治疗时代：如何精确基因诊断 如何最大延长每一个患者的总生存？如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？如何最大发挥每一种药物的疗效？Precision medicine is a phrase that is often used to describe how genetic information about a persons disease is being used to diagnose or treat their disease.NCI The Cancer Genome Atlas精准医学的前提：精准医学的前提：Maheswaran S.et al.N
2、EJM 2008;24;359(4):366-377NSCLC的精准个体化治疗时代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET 未知2010以致癌驱动基因为靶点*以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR 野生型EGFR 突变鳞癌MET+EGFR 突变KRAS 突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Figure:Massachusetts General Hospital,data on file.Horn L,Pao W.J Clin Oncol.2009;26:42324235.Natural Histor
3、y of Lung Cancer:Importance of biopsy Advanced Stage IVUntreatedBoneBrainLiverAdrenalAdvanced-Stage IVRefractory to ChemotherapyBoneBrainLiverAdrenalStages I-IIISurgically ResectedBoneBrainLiverAdrenalLungTissues AvailableFrequentInfrequentRareAdapted from Herbst and wistuba N Engl J Med 359:1367,20
4、082009200420141984-2003No known genotypeNo known genotypeLung Adenocarcinoma2012Lung squamous cell cancer精确诊断 Identification of Genomic Alterations for NSCLCIOM ReportEGFR-mu从组织学到外周血从组织学到外周血cf-DNA 地理覆盖情况地理覆盖情况IGNITE 亚亚太地区太地区和和俄俄罗罗斯斯研究研究 90个中心个中心:n=3500 名患者 来自亚太地区n=2500名患者来自俄罗斯n=1000名患者 8IGNITE-RWS(现
5、实世界研究）现实世界研究）NSCLC肿瘤组织与外周血肿瘤组织与外周血EGFR突变分子流行病学研究突变分子流行病学研究地方实验室中心实验室EGFR检测生物标志物样本（可选）肿瘤样本血液样本地区中心实验室EGFR 检测9进展期进展期NSCLC（aNSCLC）的）的亚洲和俄罗斯亚洲和俄罗斯患者中患者中EGFR 突变发生率的诊断性研究突变发生率的诊断性研究：IGNITE 研究研究 IGNITE Study:EGFR mutation frequencyADC952/2249(42.3%)non-ADC89/927(9.6%)ADC862/1749(49.3%)non-ADC75/525(14.1%)A
6、DC90/500(18.0%)non-ADC15/402(3.7%)Overall AsiaPacRussiaTissue/cytology samples Plasma samples ADC397/1814(21.9%)non-ADC60/854(7.0%)ADC342/1301(26.3%)non-ADC31/445(6.9%)ADC55/513(10.7%)non-ADC29/409(7.1%)突变突变类型类型19-DelL858R G719XS768IL861Q阳性阳性数数野生型野生型阳性率阳性率备注备注组织组织样本样本48451229513341.67%1例例L858R/S768I
7、1例例19Del/L861Q1例例G719X/S768I血浆血浆样本样本25281115517324.12%1例例L858R/S768IRWS-外周血与组织外周血与组织 阳性一致率阳性一致率 58%OS:组织组织/细胞细胞 VS 血浆血浆EGFR mutation 组织/细胞学血浆样本两组大样本研究显示cfDNA EGFR突变特异性 90%以上敏感性76%-82%OSBai,et al.J.Clin.Oncol:2009Mok T,et al.2013 Lancet Oncology，Mok T,et al.2013 ASCO Abstract 8021.敏感性为敏感性为82%82%;特异性为
8、特异性为92%92%，血浆、组织检测的一致性血浆、组织检测的一致性78%78%敏感性为敏感性为76%；特异性为特异性为96%，组织、血浆检测一致性组织、血浆检测一致性88%EGFR突变突变+(血浆血浆)EGFR突变突变-(血浆血浆)总数总数EGFR突变+(组织)692190EGFR突变-(组织)5129134总数74150224 TumorCase numberEGFR+EGFR-plasmaEGFR+63 16 79EGFR-14137151Case number77153230*13作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，预测耐药及复发 提高全程管理水
9、平指导用药指导用药实时监测实时监测循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性匀质标本匀质标本未来可用未来可用ctDNA血液检测进行突变状态血液检测进行突变状态的动态耐药复发监测的动态耐药复发监测站在 全程 的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC 患者的全程管理全线思索患者分类优化药物精准医学精确诊断、个体化治疗时代：如何精确基因诊断 如何最大延长每一个患者的总生存？如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？如何最大发挥每一种药物的疗效？策略：精准治疗，靶向先行策略：精准治疗，靶向先行肺癌精准治疗，驱动基因阳性靶向先行肺癌精准治疗，驱动基因阳性靶向先行ALK:Crizotinib,Ceriti
10、nib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Afatinib,DacomitinibROS1:CrizotinibRET:CabozantinibMET:CrizotinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibAdenocarcinomaASCO 2014,Education BookMinuti G,et al.Expert Opin Biol Ther.2013;13:1401-12Squamous cell carcinoma EGFR 敏感
11、突变敏感突变 从PFS和缓解率看，随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012研究研究 RR 中位中位PFS IPASS 71.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6%vs 37.5%8.4
12、vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1%vs 32.2%9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58%vs 15%9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61%vs 22%11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67%vs 23%11.0 vs5.6 月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR基因敏
13、感突变患者，吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗客观缓解率(%)一线二线一线二线Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.NEJ002研究Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860 EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：OS 35.9个月 EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS 45.4个月 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)WJTOG3405研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使
14、用会直接影响患者总生存WJTOG 3405研究显示：对于EGFR敏感突变患者，TKI都是不可缺少的首先应保证不错失最有效的治疗手段首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,et al.Lung Cancer 2011EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFR TKI一线 EGFR TKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展WJTOG3405 研究最终研究最终 OS结果分析结果分析5年随访证实吉非替尼治疗年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期突变晚期NSCLC
15、患者的生存获益超过患者的生存获益超过3年年顺铂顺铂/多西他赛组中，多西他赛组中，8例患者例患者(9%)在其治疗过程中从未接受在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而治疗；而吉非替尼组吉非替尼组31例例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和和44.5个月个月Yoshioka H,et al.2014 ASCO Abstract 8117.吉非替尼组无化疗(36%)吉西他滨+顺铂组无EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5 对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！新策略新策略 EGFR敏感突变敏感突变
16、 与化疗联合与化疗联合 同步还是序贯？同步还是序贯？NEJ005/TCOG0902/试验设计试验设计Sugarawa et al Annals of Oncology 00:17,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/试验设计试验设计:ORR随机随机II 期期EGFR m+n=8088%85%Sugarawa et al Annals of Oncology 00:17,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/试验设计试验设计:PFS 和和OSSugarawa et al Annals of Oncology
17、 00:17,doi:10.1093/annonc/mdv063如何改善如何改善EGFR-TKI一线治疗一线治疗EGFR突变肺癌患者的效果突变肺癌患者的效果?联合化疗联合化疗 NEJ005/TCOG0902 表明表明TKI/化疗同步进行比化疗同步进行比TKI/化疗序贯交化疗序贯交替有优势替有优势 下一个临床试验应该是下一个临床试验应该是:对照组对照组:TKI 一线治疗直至病情进展，然后化疗作为二线治疗一线治疗直至病情进展，然后化疗作为二线治疗 实验组实验组:TKI/化疗同步进行化疗同步进行 IIIB或或IV期肺期肺腺癌腺癌 既往未经治疗既往未经治疗 EGFR敏感突变敏感突变 ECOG PS 0
18、-2 培美曲塞培美曲塞(500mg/m2 d1)+厄洛替尼厄洛替尼(150mg d5-28)或吉非替尼或吉非替尼 (250mg d5-28),q28d 厄洛替尼厄洛替尼(150mg d1-28)或吉非替尼或吉非替尼(250mg d1-28),q28d 培美曲塞培美曲塞(500mg/m2 d1)+顺铂顺铂(75mg/m2 d1）,q28dR治疗持续直至发生中止治疗条件之一治疗持续直至发生中止治疗条件之一培美曲塞的两组同时补充维生素培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松、叶酸与地塞米松上海市胸科医院上海市胸科医院 科委课题科委课题 Our study design IIIB或或IV期肺
19、期肺腺癌腺癌 既往未经治疗既往未经治疗 EGFR敏感突变敏感突变 ECOG PS 0-2 培美曲塞培美曲塞(500mg/m2 d1)+厄洛替尼厄洛替尼(150mg d5-28)或吉非替尼或吉非替尼 (250mg d5-28),q28d 厄洛替尼厄洛替尼(150mg d1-28)或吉非替尼或吉非替尼(250mg d1-28),q28d 培美曲塞培美曲塞(500mg/m2 d1)+顺铂顺铂(75mg/m2 d1）,q28d治疗持续直至发生中止治疗条件之一治疗持续直至发生中止治疗条件之一培美曲塞的两组同时补充维生素培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松、叶酸与地塞米松 主要终点：主要终点
20、：PFSPFS 次要终点：次要终点：O ORRRR、DCRDCR、安全性、安全性、OSOS、动态监测外周血、动态监测外周血EGFREGFR突变状态突变状态 分层因素：性别；年龄；吸烟史；临床分期；分层因素：性别；年龄；吸烟史；临床分期；ECOG PSECOG PS评分评分贝伐单抗联合贝伐单抗联合EGFR TKI 作为一线治疗作为一线治疗 A+T吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期激活突变的晚期NSCLC的临床的临床期试验期试验:冈山肺癌研究试验冈山肺癌研究试验1001Ichihara,Eiki MD,PhD*;Hotta,Katsuyu
21、ki MD,PhD*;Nogami,Naoyuki MD,PhD;Kuyama,Shoichi MDJournal of Thoracic Oncology:March 2015-Volume 10-Issue 3-p 486491 厄洛替尼单独或联合贝伐单抗作为一线药物治疗厄洛替尼单独或联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR突变的非鳞状突变的非鳞状NSCLC(JO25567):一个开放的，随机，多中心，一个开放的，随机，多中心，期试验期试验Takashi Seto,Terufumi Kato,Makoto Nishio,Koichi Goto,Shinji Atagi,Yukio Hosomi
22、,Noboru Yamamoto,Toyoaki Hida,Makoto Maemondo,The Lancet Oncology 2015;15:1236-1244表2.缓解率和疾病控制率Copyright 2015 Journal of Thoracic Oncology.Published by Lippincott Williams&Wilkins.33吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期激活突变的晚期NSCLC的临床的临床期试验期试验:冈山肺冈山肺癌研究试验癌研究试验1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuy
23、uki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournal of Thoracic Oncol
24、ogy.10(3):486-491,March 2015.doi:10.1097/JTO.0000000000000434图表图表1图表1.A.42个患者的无进展生存期曲线.B.不同EGFR突变状态的无进展生存期曲线.实线,EGFR 19外显子缺失;虚线,21外显子L858R突变.灰线代表95%可信区间Copyright 2015 Journal of Thoracic Oncology.Published by Lippincott Williams&Wilkins.34吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期激活突变的晚期NSCLC的临
25、床的临床期试验期试验:冈山肺癌研究试验冈山肺癌研究试验1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;
26、Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournal of Thoracic Oncology.10(3):486-491,March 2015.doi:10.1097/JTO.0000000000000434图表图表2图表2.42个患者的总生存期曲线.灰线代表 95%可信区间.Copyright 2015 Journal of Thoracic Oncology.Published by Lippincott Williams&Wilkins.35吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗疗EGFR激活突变的晚期激活突变的晚期NSCLC的
27、临床的临床期试验期试验:冈山肺癌研究试验冈山肺癌研究试验1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio
28、;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournal of Thoracic Oncology.10(3):486-491,March 2015.doi:10.1097/JTO.0000000000000434Takashi Seto,Terufumi Kato,Makoto Nishio,Koichi Goto,Shinji Atagi,Yukio Hosomi,Noboru Yamamoto,Toyoaki Hida,Makoto Maemondo,The Lancet Oncologie 2015;15:1236-1244TKI治疗治疗EGFR突变患者疾病进展
29、后突变患者疾病进展后该怎么办该怎么办?-III代代 EGFR-TKI ALK ALKOMA 克唑替尼在克唑替尼在ALK 阳性晚期阳性晚期非鳞非小细非鳞非小细胞胞肺癌肺癌中中一线治疗与化疗对比一线治疗与化疗对比PROFILE 1014Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677739研究设计研究设计主要入组标准 FISH法测定ALK阳性a 局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC 无既往治疗的晚期患者 ECOG PS 02 病灶可测量 经治稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼克唑替尼 250 mg BID PO,连续用药连续用药(N=172)培美曲塞培美
30、曲塞 500 mg/m2+顺铂顺铂 75 mg/m2 或卡或卡铂铂 AUC 56 q3w,6个周期个周期(N=171)研究终点 主要终点 PFS(RECIST v1.1,IRR审核)次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分层因素：ECOG PS(0/1 vs.2)，亚洲人 vs.非亚洲人，脑转移（有 vs.无）cIRR审核b 研究时间：2011-01 2013-07So
31、lomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677740基线临床特征基线临床特征（ITT人群）人群）a特征特征克唑替尼克唑替尼 组组(N=172)化疗组化疗组 (N=171)年龄年龄,岁岁中位（范围）中位（范围）52(2276)54(1978)性别性别,n(%)男男68(40)63(37)种族种族,n(%)b高加索人高加索人亚洲人亚洲人其他其他91(53)77(45)4(2)85(50)80(47)6(4)吸烟吸烟,n(%)无吸烟史无吸烟史既往吸烟既往吸烟目前吸烟目前吸烟106(62)56(33)10(6)112(65)54(32)5(3)组织学组织学,n(%
32、)腺癌腺癌大细胞癌大细胞癌腺鳞癌腺鳞癌其他其他158(92)3(2)5(3)6(3)159(93)8(5)1(1)3(2)ECOG PS,n(%)c0/12161(94)10(6)163(95)8(5)疾病范疾病范围围,n(%)局部晚期局部晚期转移转移 4(2)168(98)3(2)168(98)距离首次距离首次诊诊断的断的时间时间,月月中位（范中位（范围围）1.2(0.0114.0)1.2(0.093.6)脑转移脑转移,n(%)存在存在45(26)47(27)a两组间特征比较均无统计学意义b种族由患者自行报告C筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告Solomon BJ,et al.N Engl
33、 J Med 2014;371:21677741 克克唑唑替尼替尼组组(N=172)化化疗组疗组(N=171)事件事件,n(%)100(58)137(80)中位中位,月月10.97.0HR(95%CI)0.45 (0.350.60)Pa0.001PFS率(%)10080604020005101520253035时间（月）17212065381971017110536122100风险人数克唑替尼组化疗组Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777主要终点：主要终点：PFS（IRR审核，审核，ITT人群）人群）a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验4
34、2OS（ITT 人群）人群）数据截止时数据截止时26%的患者死亡，两组中位的患者死亡，两组中位OS均未达到均未达到未对交叉导致的混杂效应进行校正未对交叉导致的混杂效应进行校正120个化疗组患者（个化疗组患者（171人，人，70%）在疾病进展后接受克唑替尼治疗在疾病进展后接受克唑替尼治疗21个个克唑替克唑替尼组患者（尼组患者（172人，人，12%）在疾病进展后接受含铂化疗）在疾病进展后接受含铂化疗数据截止：2013-11-30；NR,未达到a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验生存率生存率(%)10080604020005101520253035时间（月）时间（月）17215212380442
35、43017114611274472140风险人数风险人数 克唑替尼组克唑替尼组化疗组化疗组 克克唑唑替尼替尼组组(N=172)化化疗组疗组(N=171)中位中位OS,月月NRNRHR(95%CI)0.82(0.541.26)Pa0.36Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777对于明确的突变阳性患者，均首选推荐的应为TKI治疗策略策略:精准治疗，需全程管理精准治疗，需全程管理站在站在 全程全程 的角度看待疾病的角度看待疾病确诊患者：晚期肺癌的全程管理确诊患者：晚期肺癌的全程管理全线思索患者分类优化药物一线治疗二线治疗维持治疗一线B维持A全线思索：
36、延长患者总生存一线C维持一线二线D维持一线二线后续让患者接受更多线治疗让患者接受更多线治疗后续治疗一线维持二线PDPD三线PDPDPD制定考虑让患者接受更多线治疗让患者接受更多线治疗Sun JM,et al.Journal of Thoracic Cancer.2010;5(4):540-545.1线治疗只1线回顾分析维持治疗维持治疗维持组让更多患者接受有效治疗不维持力比泰(n=359)：中位6.90个月安慰剂(n=180):中位5.59个月未调整HR:0.59 95%CI=0.47-0.74)p0.00001时间(月)03691215180.00.10.20.30.40.50.60.70.8
37、0.91.0PFS1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191PFSPaz-Ares LG,et al.J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.OS维持组不维持驱动基因阳性患者尤其应接受更多线治疗驱动基因阳性患者尤其应接受更多线治疗Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化
38、疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗 vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI vs.仅化疗：P=0.057Log-rank P值0.0001靶向精准治疗带来显著的生存获益靶向精准治疗带来显著的生存获益Kris MG,et al.WCLC 2013 PL03.07;Johnson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.1.00.80.60.40.20.001345313200109644523361255123614427264233146804025
39、2时间(年)有驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率3.5y2.12.4LCMC 1.0:数据完整患者的生存随访数据完整患者的生存随访(n=938)建议：伴有已确定驱动突变的患者，接受靶向治疗是延长生存时间必须选择 动态基因组检测有助于临床医生选择正确的个体化治疗策略2015NCCN指南：晚期指南：晚期NSCLC治疗路径治疗路径晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测；ALK突变EGFR突变(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因
40、(-)EGFR突变未知ALK基因未知不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型NCCN guideline NSCLC 2014.V.2站在站在 全程全程 的角度看待疾病的角度看待疾病新角度：晚期新角度：晚期NSCLC 患者的个体化精准治疗患者的个体化精准治疗全线思索患者分类优化药物晚期晚期NSCLC治疗药物治疗药物化疗顺铂卡铂健择紫杉醇多西他赛长春瑞滨力比泰TKI贝伐单抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼 单抗及免疫靶向药物CTL-A4 PD
41、-1 PDL-1 无疾病进展生存无疾病进展生存(PFS)ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001EGFR突变阳性突变阳性吉非替尼吉非替尼(n=132)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率 无进展生存患者：无进展生存患者：月月EGFR突变阴性突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.000191421008514
42、10002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼吉非替尼(n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=85)月月Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.EGFR突变：突变：EGFR-TKI药物疗效的预测因子药物疗效的预测因子 克唑替尼(n=172a)力比泰(n=99a)多西他赛(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43 to 0.80)0.30(0.21 to 0.43)P0.00040.0001PFS(%
43、)1008060402000510152025Time(months)17293381120 993612310 7213 310No.at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxelPFSShaw AT,et al.2012 ESMO Abstact LBA1.a:治疗人群 克唑替尼组1例患者因未接受治疗而排除，化疗组3例患者因未接受治疗而排除;b vs.克唑替尼ALK基因重排：克唑替尼疗效的预测因子PD-L1 状态a(n=53)RECIST 1.1 ORRbPD 率c IHC 3(n=6)83%(5/6)17%(1/6)IHC 2 及 3(n=13)46%(6/13
44、)23%(3/13)IHC 1/2/3(n=26)31%(8/26)38%(10/26)所有患者(IHC 0/1/2/3 及7例PD-L1状态不明的患者;n=53)23%(12/53)40%(21/53)036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 78 81 84Time in Study(Weeks)1 mg/kg IV q3wk20 mg/kg IV q3wk 10 mg/kg IV q3wk15 mg/kg IV q3wk15 mg/kg IV q3wk15 mg/kg IV q3wk20 m
45、g/kg IV q3wk20 mg/kg IV q3wk20 mg/kg IV q3wk20 mg/kg IV q3wk15 mg/kg IV q3wk 20 mg/kg IV q3wk Figure 1.Duration of treatment and response for NSCLC patients with responsedosed by 1 October 2012 in Study PCD4989gOn study,on treatmentTreatment discontinuedFirst responseFirst PDOn study,post treatmentO
46、ngoing responseNSCLC=Non-small cell lung cancerOn treatment=Last Dose+3 weeks治疗及缓解持续时间时间,周组织组织学学 IHCNS IHC 0S IHC 3NS IHC 0NS IHC 1NS IHC 0S IHC 2NS IHC 3S IHC 3NS IHC 3NS IHC 0NS IHC 3NS IHC 1ea IHC 3:10%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性(IC+);IHC 2 及 3:5%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性;IHC 1/2/3:1%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性;IHC 0/1/2/3:所有肿
47、瘤免疫浸润细胞PD-L1状态可评价.b ORR 包括研究者按照RECIST1.1标准判断的确认及未确认的PRc 最佳反应是PD.d 在治疗期间，患者由于个体剂量从1mg/kg爬升到20mg/kg接受了超过一年的MPDL3280Ae 根据研究者判断，患者任能从继续治疗中获益.截止2012年10月1日，患者初始剂量为1-20 mg/kg Data cutoff April 30,2013.Soria et al.ECC,2013.NS,非鳞癌S,鳞癌12例治疗缓解中的例治疗缓解中的11例例 NSCLC患者在治疗期间及结束后保持缓解的状态患者在治疗期间及结束后保持缓解的状态d临床指南推荐TKI用于突
48、变未知的复治NSCLC患者总总 结结“循证医学循证医学”时代进入时代进入“精准医学精准医学”的时代的时代 肺癌精准治疗的策略：肺癌精准治疗的策略：一所有患者，精确诊断二突变患者，精准治疗三治疗患者，全程管理共 创 共 享 共赢 计划计划准备准备运行运行分析分析国家肺癌精准医学大数据中心欢迎各位专家莅临上海市胸科医院指导！欢迎各位专家莅临上海市胸科医院指导！617月月16日日 肺癌精准医学新技术培训班。中国医师学会肺癌新技术肺癌精准医学新技术培训班。中国医师学会肺癌新技术培训基地，上海市肿瘤靶分子专委会、上海市胸科医院举办培训基地，上海市肿瘤靶分子专委会、上海市胸科医院举办LUX-Lung 3&
49、LUX-Lung 6 研究设计研究设计Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.IIIB/IV期肺腺癌 肿瘤组织EGFR突变 既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂 ECOG PS 0或1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔RLUX-Lung 3&6合并分析显示，合并分析显示，TKI治疗组
50、总生存显著优于化疗组治疗组总生存显著优于化疗组Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945 48化疗(n=212)：中位24.3个月阿法替尼(n=419)：中位27.3个月HR=0.81;95%CI:0.66-0.99P=0.0374时间(月)OS(ITT)分析原因可能是由于分析原因可能是由于LUX-Lung 3&6后续治疗更为均衡后续治疗更为均衡Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.AF(n=203)PC(n=104)AF(n=
