1、糖尿病性神经病的生化代谢的障碍糖尿病性神经病的生化代谢的障碍与发病机制与发病机制蒋雨平蒋雨平 复旦大学附属华山医院神经科（复旦大学附属华山医院神经科（200040）糖尿病性神经病的生化代谢异常十分复杂。糖尿病性神经病的生化代谢异常十分复杂。有些生化异常是糖尿病本身生化代谢中的一部有些生化异常是糖尿病本身生化代谢中的一部分。有些是继发于糖尿病代谢紊乱后造成的神分。有些是继发于糖尿病代谢紊乱后造成的神经生化代谢异常。经生化代谢异常。主经叙述与治疗相关的内容主经叙述与治疗相关的内容 神经营养物、轴突转神经营养物、轴突转运和基因表达受损运和基因表达受损蛋白和脂肪氧蛋白和脂肪氧化和亚硝基化化和亚硝基化过
2、氧化物累积过氧化物累积细胞内蛋细胞内蛋白糖基化白糖基化细胞外基质和血细胞外基质和血浆蛋白糖基化浆蛋白糖基化 GSSG还原酶抑制还原酶抑制微小血管阻微小血管阻塞和缺血塞和缺血糖尿病性激素应激和糖尿病性激素应激和非神经元脂肪分解非神经元脂肪分解VEGFTGG-NF-KB基因过表达基因过表达NADPH氧化酶过多氧化酶过多血流减少，动脉硬化血流减少，动脉硬化血管阻塞和周围炎症反应血管阻塞和周围炎症反应受其介导的反应受其介导的反应半衰期延长半衰期延长腺粒体呼吸腺粒体呼吸NADPHNADP+山梨醇山梨醇葡萄糖葡萄糖自身氧化自身氧化醛糖还原酶醛糖还原酶三羧酸三羧酸6磷酸果糖磷酸果糖已糖通路已糖通路糖分解糖分
3、解糖基化前体糖基化前体DecreasedGlycogen synthase二酰基甘油二酰基甘油pkcNADHNAD+NADHoxidasePAI-1TGF-AGEreceptoractivationPAI-1血浆原性激活抑制因子血浆原性激活抑制因子-1氧化应激和糖尿病神经病氧化应激和糖尿病神经病 大量氧化物或活性氧累积大量氧化物或活性氧累积 (ROS)(ROS)包括包括(O O-)、（OHOH-）、H H2 2O O2 2、一氧化氮一氧化氮结果抑制重要的糖酵结果抑制重要的糖酵解中磷酸甘油醛脱氢酶解中磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDHGAPDH）。然后使葡萄糖、然后使葡萄糖、6 6磷酸果糖磷酸果糖 2
4、-2-磷酸甘油醛磷酸甘油醛（AGEAGE）前体大量增加造成恶性循环。前体大量增加造成恶性循环。线粒体功能紊乱线粒体功能紊乱 由于氧化应激、神经生长因子和胰岛素缺乏。由于氧化应激、神经生长因子和胰岛素缺乏。损害线粒体导致神经元能量代谢障碍；膜通透性增损害线粒体导致神经元能量代谢障碍；膜通透性增加，膜小孔开放释放出细胞色素加，膜小孔开放释放出细胞色素C C，诱发凋亡因子；，诱发凋亡因子；改变线粒体膜去极化和钙浓度；影响感觉神经元中改变线粒体膜去极化和钙浓度；影响感觉神经元中位于线粒体的胰岛素受体。位于线粒体的胰岛素受体。神经营养因子（神经营养因子（NGF）、）、neurotrophin-3（NT-
5、3）、睫状神经营养因子和）、睫状神经营养因子和IGF-1等营养因等营养因子减少造成神经病子减少造成神经病。神经生长因子通过逆向轴索转运进入细胞神经生长因子通过逆向轴索转运进入细胞体，促进神经元的生长功能，但由于逆向轴索体，促进神经元的生长功能，但由于逆向轴索转运受累，此作用减少，不利于神经再生。转运受累，此作用减少，不利于神经再生。神经生长因子的缺乏，神经再生障碍神经生长因子的缺乏，神经再生障碍在动物实验中在动物实验中BDNFBDNF影响感觉神经的发育和功能，也影响感觉神经的发育和功能，也营养运动神经元。营养运动神经元。在糖尿病鼠坐骨神经中在糖尿病鼠坐骨神经中BDNFBDNF和和TrKBTrK
6、B均减少。均减少。BDNFBDNF与与TrKBTrKB有高度亲和力。有高度亲和力。在失神经支配的传入神经纤维肌梭上有在失神经支配的传入神经纤维肌梭上有TrKATrKA、TrKBTrKB、TrKCTrKC受体。受体。TrKBTrKB受体与其它受体与其它 2 2 受体重叠。受体重叠。SinicropiSinicropi等（等（20012001）亚临床神经病患者皮肤中）亚临床神经病患者皮肤中NGFmRNANGFmRNA、BDNFmRNABDNFmRNA、NT-3mRNANT-3mRNA、GDNFmRNAGDNFmRNA减少。减少。在糖尿病鼠的后根神经节细胞中核素标记在糖尿病鼠的后根神经节细胞中核素标
7、记的亮氨酸变成蛋白减少的亮氨酸变成蛋白减少40。神经蛋白合成减少神经蛋白合成减少 所有的周围神经轴索的结构蛋白和胞浆蛋白的合成是在所有的周围神经轴索的结构蛋白和胞浆蛋白的合成是在核周体中，然后合成的蛋白通过轴浆转运到轴索末端。核周体中，然后合成的蛋白通过轴浆转运到轴索末端。轴突转运（轴突转运（axonal transport）指神经活性物质在胞体）指神经活性物质在胞体和轴突末端之间运输，分为慢转运和快转运。和轴突末端之间运输，分为慢转运和快转运。慢转运指以慢转运指以0.220mm/d 速度，从胞体向轴突终末的单速度，从胞体向轴突终末的单向顺行运输。按运输速度分为三类：慢成份向顺行运输。按运输速
8、度分为三类：慢成份a、慢成份、慢成份b和慢和慢成份成份c。转运的物质主要是细胞骨架蛋白包括：微管蛋白、神经丝转运的物质主要是细胞骨架蛋白包括：微管蛋白、神经丝蛋白和肌动蛋白，以及一些与细胞骨架和成份有关的蛋白等。蛋白和肌动蛋白，以及一些与细胞骨架和成份有关的蛋白等。快转运转运速度为快转运转运速度为20400 mm/d，包括从胞体内轴突末，包括从胞体内轴突末端的顺行转运和从轴突末端向胞体的逆行转运。端的顺行转运和从轴突末端向胞体的逆行转运。按运输物质不同也有快慢之分：按运输物质不同也有快慢之分：转运的物质包括：膜和膜相关物质、神经递质、神经肽、转运的物质包括：膜和膜相关物质、神经递质、神经肽、酶
9、、营养因子等。酶、营养因子等。轴浆转运的障轴浆转运的障碍碍糖尿病神经病中的轴浆转运损害糖尿病神经病中的轴浆转运损害1.慢转运延迟慢转运延迟肌动蛋白、微量蛋白肌动蛋白、微量蛋白()神经丝三聚体等延缓神经丝三聚体等延缓慢成份慢成份a比慢成份比慢成份b损害损害更严重。慢成份更严重。慢成份a可减慢可减慢60%实验动物的坐骨神实验动物的坐骨神经视神经中受损经视神经中受损2.2.逆向快转运减慢逆向快转运减慢疾病早期有逆向快转运减慢疾病早期有逆向快转运减慢后期并不影响，损害有自限性后期并不影响，损害有自限性顺行快转运不影响顺行快转运不影响乙酰胆碱脂转移酶，各种神经生长因子，乙酰胆碱脂转移酶，各种神经生长因子
10、，6-6-磷酸果糖激酶减慢磷酸果糖激酶减慢不影响的物质：乙酰胆碱酯酶不影响的物质：乙酰胆碱酯酶去甲肾上腺素：去甲肾上腺素：DA-DA-羧化酶羧化酶NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶增速物质：增速物质：P P物质生长抑素物质生长抑素神经递质作用神经递质作用疼痛性糖尿病神经病疼痛性糖尿病神经病:血浆中去甲肾上腺素增血浆中去甲肾上腺素增多与疼痛的程度呈正相关。多与疼痛的程度呈正相关。高血糖抑制高血糖抑制Ach能转递，抑制能转递，抑制AchE、AchTE。给予胰岛素可改善。给予胰岛素可改善。疼痛性糖尿病神经病疼痛性糖尿病神经病CSF中中-内啡肽下降，与内啡肽下降，与疼痛程度无关。鸦片样肽疼痛程度
11、无关。鸦片样肽-促黑素促黑素-促皮质原无促皮质原无变化。变化。神经肌醇代谢障碍神经肌醇代谢障碍 实验鼠坐骨神经肌醇含量减少约实验鼠坐骨神经肌醇含量减少约22%，肌醇，肌醇的磷酸化减少的磷酸化减少40%。肌醇减少使运动传导速度延。肌醇减少使运动传导速度延迟，神经损害。长期给予肌醇神经传导改善。迟，神经损害。长期给予肌醇神经传导改善。髓鞘损害和髓鞘成分合成的异常髓鞘损害和髓鞘成分合成的异常1 髓鞘损害：髓鞘损害：实验鼠中发现周围神经髓鞘总量减少蛋实验鼠中发现周围神经髓鞘总量减少蛋白组成无变化白组成无变化 Schwann细胞合成蛋白受累，给予胰岛细胞合成蛋白受累，给予胰岛素髓鞘蛋白的合成率增加。素髓
12、鞘蛋白的合成率增加。结间部髓鞘膜内颗粒减少。结间部髓鞘膜内颗粒减少。二二.高同型半胱氨酸血症：高同型半胱氨酸血症：影响甲基影响甲基B12和叶酸的转甲基通路，使和叶酸的转甲基通路，使MBP合成所需的甲基化精氨酸不足。合成所需的甲基化精氨酸不足。半乳糖半乳糖半乳糖神经酰氨半乳糖神经酰氨半乳糖神经酰氨半乳糖神经酰氨神经酰氨神经酰氨转移酶（转移酶（CGT）三三.实验鼠中坐骨神经中实验鼠中坐骨神经中CGTmRNA表达明显表达明显增高，造成神经形态异常和神经传导减慢，摆增高，造成神经形态异常和神经传导减慢，摆尾功能阈值增加。尾功能阈值增加。神经酰氨神经酰氨四四.中性半胱氨酸蛋白酶家系中的中性半胱氨酸蛋白酶
13、家系中的CalpainCalpain和和,前前者存在于神经之中，后者存在于膜质细胞。者存在于神经之中，后者存在于膜质细胞。静息时静息时Calpain Calpain 是酶原异二聚体形式存在。与是酶原异二聚体形式存在。与CaCa和和CaCa调节蛋白结合时，引起构象变化异二聚体解离调节蛋白结合时，引起构象变化异二聚体解离蛋白活化，活化的蛋白活化，活化的Calpain Calpain 降解神经丝，细胞骨架降解神经丝，细胞骨架蛋白、生长激酶等，在细胞凋亡分化，信号传导，细蛋白、生长激酶等，在细胞凋亡分化，信号传导，细胞骨架重建中十分重要。胞骨架重建中十分重要。正常坐骨神经正常坐骨神经Calpain 极
14、少量激活，但极少量激活，但 DPN DPN 模模型鼠中型鼠中Calpain 的的mRNA和蛋白减少与变性病一样造和蛋白减少与变性病一样造成神经损害。成神经损害。用神经生长因子后实验鼠坐骨神经中的用神经生长因子后实验鼠坐骨神经中的Calpain 的的mRNA和蛋白增加、神经传导、超微结构摆和蛋白增加、神经传导、超微结构摆尾阈值下降。尾阈值下降。疼痛性疼痛性DPN离子通道变化离子通道变化实验鼠中神经的实验鼠中神经的T型型Ca2+功能上调，功能上调，Ca2+内流内流入细胞，造成损害。入细胞，造成损害。实验鼠中神经的实验鼠中神经的Na+通道变化，造成疼痛，调通道变化，造成疼痛，调控控Na+通道的药物可
15、改善疼痛。通道的药物可改善疼痛。糖尿病神经病的分类与临床表现糖尿病神经病的分类与临床表现蒋雨平蒋雨平复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院 神经科（神经科（200040200040）一一.糖尿病性神经病的重要性糖尿病性神经病的重要性糖尿病发生并发症很多包括：糖尿病性周围神经病、糖尿病发生并发症很多包括：糖尿病性周围神经病、糖尿病性脊髓病和糖尿病性脑病。糖尿病性骨骼肌病糖尿病性脊髓病和糖尿病性脑病。糖尿病性骨骼肌病十分罕见。十分罕见。其中糖尿病神经病尤为多见。其中糖尿病神经病尤为多见。依赖胰岛素型糖尿病，非依赖胰岛素性糖尿病和继发依赖胰岛素型糖尿病，非依赖胰岛素性糖尿病和继发性糖尿病均可引起糖
16、尿病性周围神经病。性糖尿病均可引起糖尿病性周围神经病。Bansal等（等（2006）糖尿病的流行率随糖尿病的病程增）糖尿病的流行率随糖尿病的病程增长而增加。糖尿病患者经长而增加。糖尿病患者经25年的随访，其周围神经的年的随访，其周围神经的发病率从发病率从7.5%增加到增加到25%。糖尿病神经病依其诊断方法不同，其患病率也不尽相同。糖尿病神经病依其诊断方法不同，其患病率也不尽相同。临床症状分析和评估最多达临床症状分析和评估最多达47%。从电生理评估可达。从电生理评估可达90%之多。之多。钟学礼等（钟学礼等（1982）报道糖尿病在糖尿病患者中占）报道糖尿病在糖尿病患者中占90%，其中周，其中周围神
17、经病为围神经病为85%、自主神经病为、自主神经病为56%。印度南部印度南部19.1%的的型糖尿病中有周围神经病。型糖尿病中有周围神经病。有糖尿病后心脏自主神经病患者易发生隐源性心肌硬死、而且有糖尿病后心脏自主神经病患者易发生隐源性心肌硬死、而且生存期短。有自主神经病患者生存期短。有自主神经病患者510年中有年中有2550%死亡死亡。二二.病理分类和表现病理分类和表现按损害神经的不同解剖部位：按损害神经的不同解剖部位：糖尿病性单根周围神经病、多根周围神经病、神经丛、糖尿病性单根周围神经病、多根周围神经病、神经丛、神经根、末梢神经和自主神经病等神经根、末梢神经和自主神经病等 从组织学各角看可累及周
18、围神经中的髓鞘的小纤维和从组织学各角看可累及周围神经中的髓鞘的小纤维和大纤维，呈现不同的临床表现。大纤维，呈现不同的临床表现。糖尿病周围神经病理上有早期的节段性脱髓鞘，轴索糖尿病周围神经病理上有早期的节段性脱髓鞘，轴索损害十分轻。到晚期才有轴索损害，晚期才称为髓鞘损害十分轻。到晚期才有轴索损害，晚期才称为髓鞘轴索性神经病。轴索性神经病。也有单以轴索损害为主的神经病。也有单以轴索损害为主的神经病。累及不同的周围神经中的不同纤维。累及不同的周围神经中的不同纤维。从临床上糖尿病性神经病可以仅有感觉损害的感觉性从临床上糖尿病性神经病可以仅有感觉损害的感觉性神经病；以感觉神经病；以感觉-运动障碍性神经病
19、或以运动障碍症状运动障碍性神经病或以运动障碍症状的运动性神经病。的运动性神经病。表表1 糖尿病周围神经病的临床分类（糖尿病周围神经病的临床分类（Bansal 2006）一。对称性多发性神经病一。对称性多发性神经病糖尿病多发性神经病糖尿病多发性神经病疼痛性植物神经病疼痛性植物神经病恶病质消瘦性疼痛性神经病恶病质消瘦性疼痛性神经病（painful distal neuropathy with weigh loss“dibelic cachexia”）胰岛素性神经炎胰岛素性神经炎酮症酸中毒后多发性神经病酮症酸中毒后多发性神经病葡萄糖耐量异常性多发性神经病葡萄糖耐量异常性多发性神经病糖尿病性慢性炎性脱
20、髓性多发性糖尿病性慢性炎性脱髓性多发性神经病神经病二非对称性周围神经病二非对称性周围神经病神经根和丛性周围神经病神经根和丛性周围神经病（Radiculoplexo neuropathies）腰骶段腰骶段胸段胸段颈段颈段单根周围神经病单根周围神经病腕部神经病腕部神经病肘部尺神经病肘部尺神经病腓骨小头腓神经病腓骨小头腓神经病颅神经病颅神经病糖尿病性近端神经病糖尿病性近端神经病表表2 糖尿病植物神经病的临床表现糖尿病植物神经病的临床表现心血管系统：心血管系统：胃肠道系统胃肠道系统泌尿生殖系统泌尿生殖系统其它：其它：心动过速、心率变异、疼痛性心肌梗心动过速、心率变异、疼痛性心肌梗死、直立性低血压等死、
21、直立性低血压等胃肠功能紊乱、胃张力低和排空时间胃肠功能紊乱、胃张力低和排空时间延长、便泌延长、便泌/腹泻、腹胀等腹泻、腹胀等神经源性膀胱、阳萎、性欲减退、尿神经源性膀胱、阳萎、性欲减退、尿失禁等失禁等出汗障碍、关节痛、瞳孔缩小、怕热、出汗障碍、关节痛、瞳孔缩小、怕热、阿罗氏瞳孔等阿罗氏瞳孔等糖尿病性神经病的临床表现糖尿病性神经病的临床表现糖尿病性远端型对称性多发性表现四肢肢远端对称糖尿病性远端型对称性多发性表现四肢肢远端对称 Distal symmetrical pdyneuropathy。平均发病年龄平均发病年龄599岁，男岁，男:女约为女约为2:1，糖尿病程为，糖尿病程为127年。年。手套
22、、袜子样感觉障碍，四肢腱反射减低右消失，其中以髁反手套、袜子样感觉障碍，四肢腱反射减低右消失，其中以髁反射几乎均消失或明显减退，下肢振动觉障碍或消失。在糖尿病射几乎均消失或明显减退，下肢振动觉障碍或消失。在糖尿病性感觉性多发性神经病有感觉性共济失调，出现共济失调步态性感觉性多发性神经病有感觉性共济失调，出现共济失调步态和和Romberg征阳性。征阳性。合并有四肢远端的肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失或明显减合并有四肢远端的肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失或明显减退。退。病程长久者四肢远端常有皮肤发冷、色素沉着、干燥等营养障病程长久者四肢远端常有皮肤发冷、色素沉着、干燥等营养障碍。晚期严重病例有神经
23、源性关节、缺血性坏疽和足部溃疡。碍。晚期严重病例有神经源性关节、缺血性坏疽和足部溃疡。足部溃疡和坏疽可以致死，这种坏疽发生率仅为足部溃疡和坏疽可以致死，这种坏疽发生率仅为0.3%。一旦损害轴索后，分为大纤维神经病（一旦损害轴索后，分为大纤维神经病（large fiber neuropathy）和小纤维神经病（）和小纤维神经病（Small fiber neu-ropathy）。）。大纤维神经病大纤维神经病的临床特点是痛觉、触觉、压觉、振的临床特点是痛觉、触觉、压觉、振动觉和关节位置觉均消失。晚期出现感觉性共济失动觉和关节位置觉均消失。晚期出现感觉性共济失调。神经传导速度缓慢。可影响肌力，日常活动
24、能调。神经传导速度缓慢。可影响肌力，日常活动能力下降、生活质量降低。力下降、生活质量降低。小纤维神经病小纤维神经病有烧灼样疼痛，痛温觉减退。常伴有有烧灼样疼痛，痛温觉减退。常伴有明显自主神经损害的表现。神经传导速度正常。明显自主神经损害的表现。神经传导速度正常。疼痛性多发性神经病疼痛性多发性神经病5.6%10%糖尿病患者有强烈的持续性疼痛。在大腿糖尿病患者有强烈的持续性疼痛。在大腿小腿或远端有闪电样疼痛。在活动、抚摸、接触衣服小腿或远端有闪电样疼痛。在活动、抚摸、接触衣服等使疼痛加重，十分难受。诉述犹如闪电痛。夜上加等使疼痛加重，十分难受。诉述犹如闪电痛。夜上加重。重。不对称性近端糖尿病性神经
25、病又称糖尿病性近端不对称性近端糖尿病性神经病又称糖尿病性近端神经病。神经病。均发生于老年患者（均发生于老年患者（50岁以上）大多发病前并不岁以上）大多发病前并不知道有糖尿病，神经疾病发现后才确诊为糖尿病。知道有糖尿病，神经疾病发现后才确诊为糖尿病。型糖尿病合并本征比型糖尿病合并本征比-型多见。型多见。糖尿病性肌萎缩糖尿病性肌萎缩 44例糖尿病性近端神经病的临床表现（例糖尿病性近端神经病的临床表现（Melinda.1997）临床表现临床表现 例数例数 临床表现临床表现 例数例数临床表现临床表现 例数例数男男:女女平均年龄平均年龄(岁岁)糖尿病类型糖尿病类型 T1DM T1DM T2DM T2DM
26、平均糖尿病平均糖尿病(6(6月月)的病的病程程治疗病例数和治疗时治疗病例数和治疗时程程(月月)胰岛素胰岛素 口服降糖药口服降糖药 胰岛素胰岛素+口服降糖口服降糖 药药 无治疗和不明无治疗和不明25:1925:1963.163.19.69.6 4 4 40 40132.4132.4125.4125.410(132.310(132.312125.5)5.5)16(80.616(80.680.80.6)6)9 99 9视网膜病视网膜病肾病肾病脑血管病脑血管病周围的脑病周围的脑病病前患有糖尿病神病前患有糖尿病神经病经病疼痛疼痛临床有周围神经病临床有周围神经病依据依据10107 74 45 519192
27、8284444膝反射：双侧消失膝反射：双侧消失或减退或减退单侧消失单侧消失正常正常髁反射：双侧消失髁反射：双侧消失或减退或减退单侧消失或减退单侧消失或减退异常的感觉体症异常的感觉体症神经损害评分神经损害评分（NISNIS）植物神经损害评分植物神经损害评分(CASS)(CASS)糖化血红蛋白糖化血红蛋白(%)(%)42 42 1 1 1 1 42 42 2 24040（下肢（下肢2424，上下肢上下肢1616）46.246.220.620.67.787.782.152.154.44.42.92.9注注:CASS为为Composite autonomic scoring scals(Low.199
28、3)NIS为为neurologic imparimeut score.(DYCK 1993)单侧糖尿病性肌萎缩单侧糖尿病性肌萎缩 表现的糖尿病性神经根神经丛病急性起病。表现的糖尿病性神经根神经丛病急性起病。以单侧下肢为多见。出现一侧下肢近端无力。以单侧下肢为多见。出现一侧下肢近端无力。逐渐加重，严重时有肌萎缩。累及的下肢的膝髁逐渐加重，严重时有肌萎缩。累及的下肢的膝髁反射可消失或减退。无反射可消失或减退。无Babinski征。征。脑脊液中蛋白含量可以增高。脑脊液中蛋白含量可以增高。周围神经活检有轴索变性。周围神经活检有轴索变性。肌电图示神经根或丛的损害。肌电图示神经根或丛的损害。病情可自限，预
29、后较好。病情可自限，预后较好。Krendel等（等（1995）报道的）报道的5例病例，而且认为也例病例，而且认为也是以脱髓鞘的周围神经病的表现是以脱髓鞘的周围神经病的表现9。但是。但是Melinda 等等并没有发现此类病例，故认为是一种十分罕见的糖尿并没有发现此类病例，故认为是一种十分罕见的糖尿病性周围神经病的临床类型。病性周围神经病的临床类型。慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经炎慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经炎 6胰岛素性神经炎（胰岛素性神经炎（insulin neuritis）又称急速控制血糖后的急性疼痛性神经病（又称急速控制血糖后的急性疼痛性神经病（acute painful neuro
30、pathy）。发病于血糖高达）。发病于血糖高达18mmol/L以上的依赖胰岛素型或非依赖胰岛素型的糖尿病。患者以上的依赖胰岛素型或非依赖胰岛素型的糖尿病。患者用胰岛素治疗血糖迅速恢复正常范围后约用胰岛素治疗血糖迅速恢复正常范围后约5周（周（28周）周）,出现肢体疼痛。出现肢体疼痛。疼痛以下肢为主，十分严重。呈烧灼样疼痛，可伴其疼痛以下肢为主，十分严重。呈烧灼样疼痛，可伴其它异常不适感觉，晚上或衣被触摸后疼痛加重。体检时感它异常不适感觉，晚上或衣被触摸后疼痛加重。体检时感觉可正常或有轻微的下肢远端触觉、温觉等浅感觉减退。除觉可正常或有轻微的下肢远端触觉、温觉等浅感觉减退。除髁反射消失外，无肌力减
31、退，肌萎缩表现。周围神经传导速髁反射消失外，无肌力减退，肌萎缩表现。周围神经传导速度正常。度正常。周围神经活检有慢性神经损害和再生；也可有神经周围神经活检有慢性神经损害和再生；也可有神经外膜的血管病变的表现如小动脉减少、扭曲或动静脉瘘外膜的血管病变的表现如小动脉减少、扭曲或动静脉瘘和新生血管。和新生血管。7葡萄糖耐量异常性多发性神经病葡萄糖耐量异常性多发性神经病 Singleton等（等（2001）报道）报道89例原因不明的多例原因不明的多发性神经病患者均同时伴有空腹血糖、糖化血红蛋发性神经病患者均同时伴有空腹血糖、糖化血红蛋白（白（Alc）或）或 OGTT 的糖耐量异常的三项中一项。的糖耐量
32、异常的三项中一项。其中其中28例（例（31%）最后证实为糖尿病。）最后证实为糖尿病。15例糖例糖耐量异常的患者中肯定有疼痛性感觉性神经病耐量异常的患者中肯定有疼痛性感觉性神经病7例，例，感觉运动性神经病感觉运动性神经病8例。例。89例中的例中的46例最后否定患例最后否定患有糖尿病。有糖尿病。糖耐量异常伴有的周围神经病是早期轻型的糖尿糖耐量异常伴有的周围神经病是早期轻型的糖尿病神经病。因为病神经病。因为OGTT异常是糖尿病的十分危险因素，异常是糖尿病的十分危险因素，OGTT异常的患者必须做周围神经检查。患者腓浅异常的患者必须做周围神经检查。患者腓浅神经传导速度，波幅变化以及症状的变化均比糖尿病神
33、经传导速度，波幅变化以及症状的变化均比糖尿病神经病轻。神经病轻。OGTT异常伴发的周围神经病的中以小纤维损害异常伴发的周围神经病的中以小纤维损害为主的感觉性神经病和感觉运动性神经闰为主。糖尿为主的感觉性神经病和感觉运动性神经闰为主。糖尿病周围神经病中以大纤维感觉神经病为主。见表病周围神经病中以大纤维感觉神经病为主。见表4。OGTT周围神经病和糖尿病神经病理关系周围神经病和糖尿病神经病理关系OGTTOGTT情况情况糖耐量异常糖耐量异常n=26(%)n=26(%)糖尿病糖尿病n=15(%)n=15(%)小纤维损害为主的小纤维损害为主的感觉神经病感觉神经病11(42.3)11(42.3)1 1（6.
34、676.67）大纤维感觉神经病大纤维感觉神经病4(15.3)4(15.3)5(33.3)5(33.3)感觉运动性神经病感觉运动性神经病11(42.3)11(42.3)9(60)9(60)8非对称性单根或多根周围神经病非对称性单根或多根周围神经病下肢以坐骨神经及股神经为多见。上肢以臂丛神经、下肢以坐骨神经及股神经为多见。上肢以臂丛神经、正中神经损害为多见。正中神经损害为多见。腓神经、尺神经、冈上神经、胸长神经和闭孔神经腓神经、尺神经、冈上神经、胸长神经和闭孔神经等处均可累及等处均可累及 脑神经病变：多见于老年人起病急骤。以单侧动眼神脑神经病变：多见于老年人起病急骤。以单侧动眼神经损害为多见。其次
35、为展神经、面神经、三叉神经。经损害为多见。其次为展神经、面神经、三叉神经。舌咽神经和迷走神经、副神经障碍十分少见，仅偶尔舌咽神经和迷走神经、副神经障碍十分少见，仅偶尔发生。发生。极少数病人出现两侧性或多数性脑神经损害，甚至多极少数病人出现两侧性或多数性脑神经损害，甚至多次复发。次复发。糖尿病性神经病病人尽管视力和视网膜功能正常，但糖尿病性神经病病人尽管视力和视网膜功能正常，但视觉诱发电位的潜伏期有延迟，视觉诱发电位的潜伏期有延迟，糖尿病性周围神经病的诊断和鉴别诊断糖尿病性周围神经病的诊断和鉴别诊断蒋雨平蒋雨平复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院 神经科神经科糖尿病性周围神经病的诊断条件糖尿
36、病性周围神经病的诊断条件糖尿病的存在糖尿病的存在确定的周围神经损害确定的周围神经损害（临床症状和体症、肌电图、神经病理、生化）（临床症状和体症、肌电图、神经病理、生化）长期随访长期随访从神经科角度看糖尿病从神经科角度看糖尿病诊断糖尿病性神经病时，确诊糖尿病的存在是十分重诊断糖尿病性神经病时，确诊糖尿病的存在是十分重要的依据之一。要的依据之一。必须空腹口服必须空腹口服75克葡萄糖耐量试验来决定（克葡萄糖耐量试验来决定（75g oral glucose tolerance test,OGTT）。）。Singleton等已提等已提出出OGTT试验的敏感性和重要性。试验的敏感性和重要性。糖尿病的诊断不
37、能仅依据糖化血红蛋白和空腹血糖来判糖尿病的诊断不能仅依据糖化血红蛋白和空腹血糖来判断。断。必须要用典型的必须要用典型的OGTT方法。方法。Singleton等和等和Sumner等提出糖耐量异常性多发性神经等提出糖耐量异常性多发性神经病。这是一种早期的糖尿病性多发性神经病。临床症状，病。这是一种早期的糖尿病性多发性神经病。临床症状，神经传导度和波幅影响等均比糖尿病性多发性神经病轻。神经传导度和波幅影响等均比糖尿病性多发性神经病轻。如果不进行如果不进行OGTT试验就无法评价这类糖尿病，更无法试验就无法评价这类糖尿病，更无法诊断糖尿病性神经病。诊断糖尿病性神经病。所以对有糖耐量异常的多发病糖尿病需要
38、随访，才不致所以对有糖耐量异常的多发病糖尿病需要随访，才不致于误诊。可见于误诊。可见OGTT的多次随访的重要性。的多次随访的重要性。Singleton等（等（2001）报道）报道121例原因不明的多发性神经例原因不明的多发性神经病的分析结果。病的分析结果。89例有空腹血糖、糖化血红蛋白（例有空腹血糖、糖化血红蛋白（Alc）或）或OGTT的糖耐量异常三项中的一项不正常。的糖耐量异常三项中的一项不正常。通过研究通过研究89例中有例中有28例（例（31%）最后确为糖尿病病因。另）最后确为糖尿病病因。另外外15例糖耐量异常患者中，肯定患疼痛性感觉性神经病例糖耐量异常患者中，肯定患疼痛性感觉性神经病7例
39、，感例，感觉运动性神经病觉运动性神经病8例。例。89例中的例中的46例最后否定患糖尿病例最后否定患糖尿病 糖尿病周围神经中神经损害的依据糖尿病周围神经中神经损害的依据在糖尿病神经病的诊断中临床症状、体症是重要的诊断依在糖尿病神经病的诊断中临床症状、体症是重要的诊断依据，肌电图和病理检查尢其重要。但不能完全轻临床，重据，肌电图和病理检查尢其重要。但不能完全轻临床，重检查。检查。四肢四肢/或下肢有疼痛的糖耐量异常患者不能轻易用肌电图检或下肢有疼痛的糖耐量异常患者不能轻易用肌电图检查否定其周围神经病的存在。肌电图不是唯一诊断神经病查否定其周围神经病的存在。肌电图不是唯一诊断神经病存在与否条件。存在与
40、否条件。Singleton等报道中提到等报道中提到15例糖耐量试验异常性疼痛性感觉例糖耐量试验异常性疼痛性感觉性多发性神经病中有性多发性神经病中有4例肌电图和传导速度均正常。其周围例肌电图和传导速度均正常。其周围神经病的诊断依据是靠双侧远端的麻木神经病的诊断依据是靠双侧远端的麻木-疼痛，最后皮肤活疼痛，最后皮肤活检中发现小纤维轴索缺失。检中发现小纤维轴索缺失。周围神经由感觉、运动和自主神经纤维及其它结缔组织、血周围神经由感觉、运动和自主神经纤维及其它结缔组织、血管等组成。所以从临床、电生理、病理、生化等方面了解这管等组成。所以从临床、电生理、病理、生化等方面了解这此结构的直接或间接损害的依据，
41、是一个完整的诊断步骤，此结构的直接或间接损害的依据，是一个完整的诊断步骤，尢其早期诊断神经病的重要方法。尢其早期诊断神经病的重要方法。神经病的临床指标神经病的临床指标 在糖尿病多发性神经病的症状和体症评估中我们（在糖尿病多发性神经病的症状和体症评估中我们（2003，1993）报道）报道60例和例和22例例DPN患者的各项指标患者的各项指标 糖尿病多发性神糖尿病多发性神经病（经病（DPN）中感觉，第一趾振动觉、踝反射三项具有十重要意）中感觉，第一趾振动觉、踝反射三项具有十重要意义。义。60例例DPN有有39例（例（65%）患者有疼痛和）患者有疼痛和(或或)麻木，麻木，69.2患者有第一趾振动觉异
42、常出现，患者有第一趾振动觉异常出现，75患者有踝反射消失出现。患者有踝反射消失出现。这是这是3个异常率最高的临床情况，在诊断和观察本病中有重要个异常率最高的临床情况，在诊断和观察本病中有重要意义。比较意义。比较6个月随访前后的双侧二头肌、桡骨膜反射、肌力个月随访前后的双侧二头肌、桡骨膜反射、肌力等体征均无统计学意义。等体征均无统计学意义。60例患者在例患者在6个月观察中临床情况的变动个月观察中临床情况的变动 临床情况临床情况疼痛和疼痛和(或或)麻木麻木*第一趾振动觉第一趾振动觉*内踝振动觉内踝振动觉踝反射踝反射*膝反射膝反射持续正常持续正常例数和例数和%9 15.09 15.031 25.83
43、1 25.831 25.831 25.826 21.726 21.765 54.165 54.1持续异常持续异常例数和例数和%30 50.030 50.071 59.271 59.266 55.066 55.070 58.370 58.334 28.3 34 28.3 正常转为异常正常转为异常例数和例数和%9 15.0 9 15.012 10.012 10.017 14.117 14.120 16.720 16.712 10.012 10.0异常转为正常异常转为正常例数和例数和%12 20.012 20.06 5.06 5.0 6 5.0 6 5.0 4 3.3 4 3.3 9 7.5 9 7
44、.5 在多根周围神经感觉和运动传导速度随访中最初和随访在多根周围神经感觉和运动传导速度随访中最初和随访6个个月材料的比较时发现他们的数值变化较大，但主侧腓总神经感月材料的比较时发现他们的数值变化较大，但主侧腓总神经感觉传导速度觉传导速度(SSNC)变化相对最小，且也比较恒定。在变化相对最小，且也比较恒定。在 SSNC值值小于各研究中心的同一年龄组均值以下小于各研究中心的同一年龄组均值以下2SD时，时，SSNC的异常率的异常率相当稳定和有意义，它几乎占相当稳定和有意义，它几乎占93.75。在各研究组中的肌电图。在各研究组中的肌电图的其他项指标不敏感，无特异性，干涉大而不易判断。的其他项指标不敏感
45、，无特异性，干涉大而不易判断。主侧主侧SSNO为为329.9m/s,辅侧为辅侧为41.7土土10.9m/s。主侧。主侧SSN0比辅侧明显异常，这说明主侧比辅侧明显异常，这说明主侧SSNO是一个可靠指标。主是一个可靠指标。主侧侧SSNO较第较第1期和第期和第2期明显变坏，说明病程长期明显变坏，说明病程长,主侧主侧SSNC更更能反映疾病的的严重度能反映疾病的的严重度.神经病的电生理神经病的电生理 6个月观察中腓总神经感觉传导速度的变化（个月观察中腓总神经感觉传导速度的变化（WHONTF）伊巴丹伊巴丹马德里马德里上海上海持续正常持续正常例数例数0 00 00 0持续异常持续异常例数例数9 93 31
46、111正常转为异常正常转为异常1 11 15 5异常转为正常异常转为正常例数例数0 00 02 2临床资料在诊断糖尿病神经病中的应用临床资料在诊断糖尿病神经病中的应用 一一.单神经病单神经病1.尺神经损害可出现运动障碍（屈腕时手向桡侧偏斜。各手指不尺神经损害可出现运动障碍（屈腕时手向桡侧偏斜。各手指不 能分开，小指不能运动，拇指不能内收。大小鱼际肌和骨间肌能分开，小指不能运动，拇指不能内收。大小鱼际肌和骨间肌 萎缩，呈爪形手）。萎缩，呈爪形手）。感觉障碍分布在手掌和手背尺侧。小指和无名指的尺侧一半。感觉障碍分布在手掌和手背尺侧。小指和无名指的尺侧一半。通过分段的神经运动传速度测定可区分出损害局
47、限手肘管等处。通过分段的神经运动传速度测定可区分出损害局限手肘管等处。2.桡神经主要表现为伸腕伸脂障碍，（在肩部附损害时可有伸肘桡神经主要表现为伸腕伸脂障碍，（在肩部附损害时可有伸肘 困难。）表现为腕下垂、腕和手指不能伸直，拇指不能伸直外困难。）表现为腕下垂、腕和手指不能伸直，拇指不能伸直外 展。展。感觉障碍分布手背（拇、食、中指末节及其至腕背范围）感觉障碍分布手背（拇、食、中指末节及其至腕背范围）3正中神经是糖尿病神经病中多见的损害，如可造成腕管正中神经是糖尿病神经病中多见的损害，如可造成腕管综合征。运动障碍（腕不能外展和屈曲，拇、食、中指不能综合征。运动障碍（腕不能外展和屈曲，拇、食、中指
48、不能屈曲、拇指不对掌、外展及屈曲。大鱼际明显萎缩、拇指紧屈曲、拇指不对掌、外展及屈曲。大鱼际明显萎缩、拇指紧靠食指）。靠食指）。感觉障碍为手掌桡侧、桡侧三指和无名指桡一半感觉障感觉障碍为手掌桡侧、桡侧三指和无名指桡一半感觉障碍。肌电图的分段测定神经运动速度可区分出损害部位碍。肌电图的分段测定神经运动速度可区分出损害部位,如如局限在腕骨或其它部位。局限在腕骨或其它部位。4腓总神经损害的运动障碍造成痛足不能背屈和腓总神经损害的运动障碍造成痛足不能背屈和 趾、伸足趾、伸足外翻困难。呈足下垂。胫前肌群、腓骨肌萎缩。腓总神经感外翻困难。呈足下垂。胫前肌群、腓骨肌萎缩。腓总神经感觉传导速度测定在糖尿病多发
49、性神经病有诊断意义。觉传导速度测定在糖尿病多发性神经病有诊断意义。5.颅神经颅神经:动眼神经麻痹造成损害侧眼球上、下、内收困难。动眼神经麻痹造成损害侧眼球上、下、内收困难。出现复视和早期眼眶疼痛。受损侧瞳孔不一定散大出现复视和早期眼眶疼痛。受损侧瞳孔不一定散大 但对光反应差。这一点切勿误解。但对光反应差。这一点切勿误解。外展神经损害造成受累侧眼球外展困难、复视。外展神经损害造成受累侧眼球外展困难、复视。末稍神经损害的临床表现为四肢远端呈手套和末稍神经损害的临床表现为四肢远端呈手套和/或或袜子样对称感觉障碍，伴肌萎缩无力。末梢神经损害袜子样对称感觉障碍，伴肌萎缩无力。末梢神经损害也称为多发性神经
50、病损害，也称为多发性神经病损害，末梢神经损害可单纯感觉，称之为感觉性多发性末梢神经损害可单纯感觉，称之为感觉性多发性神经病，其中可专累及疼痛，也可专累及深感觉，也神经病，其中可专累及疼痛，也可专累及深感觉，也可深浅感觉同时受累。如单累及运动称之为运动性多可深浅感觉同时受累。如单累及运动称之为运动性多发性神经病。发性神经病。电生理和病理的诊断意义电生理和病理的诊断意义 电生理的肌电图检查可帮判定周围神经损害，部电生理的肌电图检查可帮判定周围神经损害，部位、范围、髓鞘和位、范围、髓鞘和/或轴索等，应作为常规可靠的资料。或轴索等，应作为常规可靠的资料。神经组织的病理活检在鉴别诊断的诊断也具有一神经组
