1、第1页，共30页。载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)是一类能与血浆脂质(主要是指胆固醇、甘油三酯和磷脂)结合的蛋白质,为构成血浆脂蛋白的主要成份。第2页，共30页。l -载脂蛋白在体内具有许多重要的生理功能,如作为配基与脂蛋白受体结合、激活多种脂蛋白代谢酶等。现已认识到载脂蛋白不仅对血浆脂蛋白的代谢起着决定性的作用,而且对动脉粥样硬化的发生和发展亦有很大的影响。l -载脂蛋白有二十余种 临床意义较为重要且认识比较清楚的有Apo AI、Apo AII、Apo IV、Apo B100、Apo B48 Apo CII、Apo CIII、Apo E、Apo H、Apo J和Apo(a)。
2、l -此外,胆固醇酯转移蛋白(CETP),与血浆脂蛋白代谢的关系非常密切,亦属于载脂蛋白之列。第3页，共30页。l载脂蛋白AI(Apo AI)主要分布于血浆CM、HDL2和HDL3中,约占这三类脂蛋白中的蛋白含量的33%、65%和62%。第4页，共30页。(1)成熟的人Apo AI分子为单一的多肽链。经电泳发现有6种分子量大致相等而等电点各异的异构体。分别命名为Apo AI1至Apo AI6,(2)Apo AI主要由小肠和肝脏合成。-小肠合成的Apo AI随CM进入血流,经LPL水解后,被迅速转入肝脏。-肝细胞合成的Apo AI随新生的碟形HDL进入血流。(3)HDL中的Apo AI不断地与血
3、浆中游离的 Apo AI 或其他脂蛋白中的Apo AI或其他载脂蛋白进行交换。这种交换与 HDL 的代谢及功能密切相关。(4)人类Apo AI的生物半衰期为5.8天,平均分解速率为0.113天。第5页，共30页。l载脂蛋白AI(Apo AI)主要分布于血浆CM、HDL2和HDL3中,约占这三类脂蛋白中的蛋白含量的33%、65%和62%。l成熟的人Apo AI为单一的多肽链。经电泳发现Apo AI有6种异构体。分别命名为Apo AI1至Apo AI6,lApo AI主要由小肠和肝脏合成。-小肠合成的Apo AI随CM进入血流,在经LPL水解过程中,Apo AI 被迅速转入肝脏中。-肝细胞合成的A
4、po AI随新生的碟形HDL进入血流。第6页，共30页。l载脂蛋白AII(Apo AII)是人HDL颗粒中第二种主要的载脂蛋白,约占HDL中蛋白质总量的20%;在HDL2中占15%,而在HDL3中占25%。在乳糜微粒中它的含量可达总载脂蛋白的710%。在VLDL中也有少量Apo AII存在。血浆中Apo AII 的浓度为 0.350.50g/L。第7页，共30页。lApo AII是由两条各含77个氨基酸的肽链组成,分子量为17kD。lApo AII的生理功能,除了作为HDL的结构成份外,还具有抑制胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性的作用。l有人认为,Apo AII是肝酯酶的激活因子。lApo A
5、II与IV、V型高脂蛋白血症密切相关。第8页，共30页。l 载脂蛋白AIV(Apo AIV)是一种酸性糖蛋白,空腹血浆Apo AIV浓度平均值为0.130.16g/L。血浆中Apo AIV以3种方式存在:l-与Apo AI和少量的Apo E一起组成HDL;l-作为单一的载脂蛋白构成HDL;l-与少量的胆固醇和磷脂结合,以游离状态存在于脂蛋白缺乏的血浆中。l 有研究表明,在不同条件下Apo AIV可在多种脂蛋白间重新分布,并调节脂质代谢。第9页，共30页。l-Apo AIV具有与脂质(主要是磷脂)结合的特性,但由于其结构上的特点,表现出与众不同的低亲脂性。l 一方面,Apo AIV 中有一半以上
6、的氨基酸残基参与构成多个重复-螺旋结构,这种结构具有与脂质结合的能力,l 另一方面,Apo AIV与脂质结合并不十分稳定而且对环境因素的影响特别敏感。l-有研究表明,Apo AIV与富含甘油三酯的人工双层脂质体的结合是一种浓度依赖性、可逆性、非协同性的结合。当Apo AIV的浓度在10mmol/L以上时,即达饱和,而且这种结合对pH值的变化很敏感。第10页，共30页。l(一)、激活卵磷脂胆固醇酰基移换酶(LCAT):虽然Apo AIV和Apo AI都能激活LCAT,但底物不同,其激活效率不一样。当用胆固醇和一种饱和脂肪酸作底物时,Apo AI激活LCAT的活性比Apo AIV高;而以胆固醇和二
7、种饱和脂肪酸作底物时,Apo AIV激活LCAT活性明显高于Apo AI。正常血浆中Apo AIV激活LCAT比Apo AI更为有效。l(二)、参与胆固醇逆转运 Apo AIV几乎参与了胆固醇逆转运的每个步骤,它协助组织间液的脂质运送到血管内;激活LCAT,促进胆固醇酯化,有利于HDL 的携带和与肝细胞结合。第11页，共30页。l(三)、Apo AIV能与细胞特异结合:这是由于肝细胞膜上有Apo AIV的结合位点。有人认为Apo AIV和Apo AI都能介导HDL 与细胞的结合,并很可能作用于同一结合位点,但作用途径很可能不一样,似乎Apo AIV 更利于介导HDL与细胞结合。l(四)、辅助激
8、活脂蛋白脂酶(LPL):Apo AIV能辅助Apo CII从HDL或VLDL离解下来与CM或VLDL结合,促使Apo CII激活LPL。但是在缺乏Apo CII的条件下,Apo AIV无法单独激活LPL。l(五)、调节食欲:有研究表明Apo AIV还具重要的调节食欲的生理功能。第12页，共30页。l-载脂蛋白B(Apo B)是一类在分子量、免疫性和代谢上具有多态性的蛋白质,l-依其分子量及所占百分比可分为B100、B48、B74、B26及少量B50。在正常情况下,以Apo B100和Apo B48较为得重要。l-Apo B100主要分布于血浆VLDL、IDL和LDL中,占这三类脂蛋白中蛋白含量
9、的25%、60%、95%。-Apo B48则分布于CM中,占其蛋白含量的5%。第13页，共30页。lApo B100是其基因的全序列转录产物.是迄今所知最大的哺乳类蛋白分子。lApo B 100分子呈网状包绕整个LDL分子。每一分子LDL颗粒只含有一分子Apo B100。蛋白质仅能覆盖颗 粒表面的1/3至1/2。lApo B100与LDL结合的区域位于C端。能够与单层极性脂牢固结合,在VLDL和LDL从分泌到清除的整个过程中有不与其他脂蛋白颗粒发生交换的特点。第14页，共30页。lApo B100具有能与LDL受体和血管内皮糖胺多糖(如肝素)结合的性质。Apo B100有7个结合肝素的碱性氨基
10、酸结构域,这些碱性氨基酸结构还可帮助富含甘油三酯的脂蛋白与毛细血管内皮细胞结合,便于脂蛋白脂酶发挥作用。l同时,Apo B100的肝素结合区还可与主动脉壁的糖胺多糖相互作用,这可能与含Apo B100脂蛋白具有致动脉粥样硬化作用有着密切的关系。第15页，共30页。l(一)、参与VLDL的合成、装配和分泌。l(二)、Apo B100是肝脏合成和分泌富含甘油三酯的VLDL所必需的载脂蛋白。l(三)、Apo B100是VLDL、IDL和LDL的结构蛋白,参与脂质转运。l(四)、80%的LDL经受体途径清除,Apo B100是介导LDL与相应受体结合必不可少的配体。l(五)、Apo B48为CM合成和
11、分泌所必需,参与外源性脂质的消化吸收和运输。第16页，共30页。l载脂蛋白C(Apo CII)是CM、VLDL和HDL的结构蛋白之一,分别占其蛋白成份的14%、7%10%及1%3%。lApo CII在血浆中的浓度为0.03-0.05g/L 第17页，共30页。l(一)、脂蛋白脂酶(LPL)是CM和VLDL水解的关键酶。研究表明:Apo CII是LPL不可缺少的激活剂,Apo CII缺乏时,LPL 活性极低;apo CII存在时,LPL活性可增加10-50倍,因此apo CII具有促进CM和VLDL降解的作用。l(二)、Apo CII还具有抑制肝脏对CM和VLDL摄取的作用。l(三)、试验中发现
12、,Apo CII还可抑制肝甘油三酯脂酶(HTGL)活性,抑制程度与Apo CII浓度呈线性关系。Apo CII亦可能参与血浆中脂蛋白残粒的清除过程。l(四)、Apo CII能激活胆固醇酰基转移酶(LCAT),但其作用远弱于Apo AI和Apo CI等。第18页，共30页。l载脂蛋白CIII(Apo CIII)是一种水溶性低分子蛋白质,主要分布于血浆HDL、VLDL和CM中。l正常人血浆中Apo CIII的浓度为0.12-0.14g/L,分别占前述三类脂蛋白中的蛋白含量的2%、40%、和36%。第19页，共30页。l(一)、抑制LPL活性。Apo CIII抑制LPL活性的机理是因 Apo CII
13、I能阻碍LPL与其底物的结合。有人观察到Apo AI-Apo CIII缺乏患者VLDL-甘油三酯分解代谢加快,加入纯化的Apo CIII于血清中则可使LPL活性减少20%50%。此外,Apo CIII能竟争性抑制Apo E与肝脏Apo E受体结合,因而阻碍肝脏对CM和VLDL残粒的摄取;Apo CIII还能抑制HL的活性,从而抑制VLDL的转化和进一步代谢。l(二)、使HDL特别是HDL2的部分分解代谢率降低。这可能与其能增加HL的活性有关;Apo CIII能竞争性与肝细胞膜受体结合,抑制肝脏对HDL的摄取。因此,HDL中Apo CIII含量增加,可使肝脏对 HDL的清除减慢,反之,HDL中A
14、po CIII含量减少则可造成HDL的清除加快。l(三)、Apo CIII调节脂蛋白的代谢,继而影响动脉粥样硬化的发生。有研究观察到,心肌梗塞患者血浆中含Apo B的脂蛋白中ApoCIII 比例明显高于对照组。第20页，共30页。l载脂蛋白E(Apo E)主要存在于CM、VLDL、IDL和部分HDL中,正常人血浆Apo E浓度为0.030.05g/L。Apo E的浓度与血浆甘油三酯含量呈正相关。lApo E可以在各种组织中合成,但以肝脏为主。lApo E分泌入血后即转移到脂蛋白中,并同它们一起代谢。第21页，共30页。l (一)、组成脂蛋白,是CM、VLDL、IDL和部分HDL的结构蛋白;l
15、(二)、作为配体与LDL受体和Apo E受体结合;l (三)、具有某种免疫调节作用,这是因为在淋巴细胞表面有Apo E免疫调节受体,而含Apo E的脂蛋白能与淋巴细胞免疫调节受体结合,可使淋巴细胞对促进细胞分裂的刺激发生对抗,这可能是脂蛋白和受体的结合抑制了淋巴细胞活化所需要的早期转化过程,如对钙的摄取、磷脂酰肌醇循环和环核苷酸代谢等。这些观察提示Apo E在免疫反应中可能有一定的调节作用。l (四)、参与神经细胞的修复。第22页，共30页。l载脂蛋白J（ApoJ）是1989年研究人血浆HDL所含胆固醇酯转移蛋白的过程中，发现的一种载脂蛋白，并称其为ApoJ.lApoJ存在于血浆HDL和极高密
16、度脂蛋白（vHDL）中，在血浆中的浓度约为0.08-0.12g/L第23页，共30页。l作为血浆中HDL的一种载脂蛋白，ApoJ有溶解和转运脂质的功能。由于ApoJ-HDL颗粒结构上的特点，其在胆固醇的逆转运方面起重要作用。lApoJ还参与体内许多生理过程。-它可以调节补体的功能，抑制补体化，-调节精子的成熟，调控细胞的死亡和细胞膜的更新。-ApoJ对某些粘膜上皮和其他屏障细胞具有特别的保护作用。J 第24页，共30页。l载脂蛋白H(ApoH)血浆中的ApoH正常含量为0.150.30g/L。l目前已知ApoH的生理功能有：l1。构成脂蛋白。在人血浆中占总量60的ApoH存在于离心后d1.21
17、g/ml底层的无脂蛋白部分中，余下部分则主要存在于富含甘油三酯的脂蛋白如乳糜微粒中。l2.激活脂蛋白酶:在ApoC存在时，ApoH能使LDL的活性增加45%。l3.参与血凝过程的调节。ApoH与血小板结合，使磷脂带负电荷，从而 降低凝血因子Xa、Va，Ca2+与凝血酶原的结合能力；也能特异地结合到血小板膜上，通过调节腺苷酸环化酶的活性而 抑制二磷酸腺苷介导的血小板凝集。此外，ApoH作为一种血浆抑制因子，抑制内源性凝血旁路的接触激活l.第25页，共30页。载脂蛋白(a)（Apo(a)）是构成脂蛋白（a）Lp(a)的重要蛋白质。lLp(a)是一独立存在的脂蛋白系统，其脂质成分和LDL极为相似，而
18、其蛋白质部分由ApoB100和一富含神经氨酸的糖蛋白即Apo(a)组成，标准的Lp(a)颗粒中含有一分子量645k的Apo(a)分子。第26页，共30页。lApo(a)的生理功能目前尚不十分清楚。已有许多研究均提示血浆中Lp(a)水平升高是冠心病的独立危险因素。第27页，共30页。l70年代有人发现血浆无脂蛋白部分含有一种特殊的转运蛋白，能促进血浆各脂蛋白间胆固醇、甘油三酯和磷脂的单向或双向转运和交换，这类转运蛋白称脂质转运蛋白(LTP)。lLTP包括三种成分：胆固醇酯转运蛋白(CETP)，磷脂转运蛋白(PTP)和甘油三酯转运蛋白(tTTP)。第28页，共30页。l血浆中CETP的主要生理功能是介导脂蛋白中各种中性脂质的转移和交换。l1.介导HDL中的胆固醇与VLDL中的甘油三酯等交换，亦促进HDL中的胆固醇净转运；同时在HDL颗粒之间的胆固醇酯转运中也起作用。l2.促进胆固醇酯在细胞与血浆脂蛋白间的转运，参与胆固醇的逆转运过程。l有关CETP与动脉粥样硬化的关系尚不明确。第29页，共30页。祝大家愉快!第30页，共30页。
