1、6.3.3 6.3.3 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导一、一、特点：特点：不需要信号偶联蛋白不需要信号偶联蛋白(G-(G-蛋白蛋白),),而是通过受体自而是通过受体自身的酶活性或受体与酶耦联来完成信号跨膜转换；身的酶活性或受体与酶耦联来完成信号跨膜转换；该通路对信号的反应比较慢该通路对信号的反应比较慢(通常要几小时通常要几小时)，并，并且需要许多细胞内的转换步骤；且需要许多细胞内的转换步骤；通常与细胞分裂相关。通常与细胞分裂相关。二、酶连二、酶连受体的种类受体的种类 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase)(Receptor tyrosin
2、e kinase)；受 体 丝 氨 酸受 体 丝 氨 酸/苏 氨 酸 激 酶苏 氨 酸 激 酶(R e c e p t o r(R e c e p t o r serine/threonine kinase)serine/threonine kinase)。受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶(Receptor of tyrosine (Receptor of tyrosine phophatase);phophatase);受体鸟苷环化酶受体鸟苷环化酶(Receptor guanylyl cyclase)(Receptor guanylyl cyclase)；酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋
3、白激酶联系的受体(tyrosine kinase-(tyrosine kinase-linked receptors)linked receptors)三、三、酶偶联受体与内源酶促活性受体酶偶联受体与内源酶促活性受体酶耦联受体：酶耦联受体：胞内结构域并没有催化活性胞内结构域并没有催化活性,受体与酶是两种不同的蛋受体与酶是两种不同的蛋白。信号分子与受体结合后，使两个单体形成二聚体，然后，白。信号分子与受体结合后，使两个单体形成二聚体，然后，每个受体单体结合一个酶，并将之激活。如每个受体单体结合一个酶，并将之激活。如酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶联系的受体联系的受体。内源酶促活性受体：内源酶促活性受
4、体：胞内结构域具有催化活性胞内结构域具有催化活性,受体与酶是同一种蛋白。信受体与酶是同一种蛋白。信号分子与受体结合后，激活受体细胞内结构域中的酶活性。号分子与受体结合后，激活受体细胞内结构域中的酶活性。如如受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷酸酯酶、受体鸟苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷酸酯酶、受体鸟苷酸环化酶、苷酸环化酶、受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶。Tyrosine kinase-linked receptor酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体Receptors with intrinsic enzymatic activitya:受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶b:受体酪
5、氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶c:受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶d:受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶四、四、受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（RTKsRTKs）及）及RTK-RasRTK-Ras蛋白蛋白信号通路信号通路 受体酪氨酸激酶，简称受体酪氨酸激酶，简称RTK，具有酪氨酸激酶，具有酪氨酸激酶活性的受体，又称酪氨酸蛋白激酶受体；活性的受体，又称酪氨酸蛋白激酶受体；RTKs主要功能是控制细胞生长、分化。主要功能是控制细胞生长、分化。结构：结构：跨膜区、细胞外结构域、细胞内结构域跨膜区、细胞外结构域、细胞内结构域胞外信号分子类型：胞外信号分子类型：多种生长因子多种生长因子 胰岛素胰岛素
6、(insulin)(insulin)受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶的的结结构构受体酪氨酸激酶的激活受体酪氨酸激酶的激活配体与受体配体与受体 受体二聚化受体二聚化 激活受体酪氨酸激酶活性激活受体酪氨酸激酶活性 受体的自磷酸化受体的自磷酸化受体酪氨酸激酶激活后启动胞内信号传递机制受体酪氨酸激酶激活后启动胞内信号传递机制受体磷酸化的酪氨酸部位与细胞内含有受体磷酸化的酪氨酸部位与细胞内含有SH2SH2、SH3SH3结构域的结结构域的结合蛋白或信号蛋白的结合，导致二聚体受体的细胞内结构域合蛋白或信号蛋白的结合，导致二聚体受体的细胞内结构域装配成一个信号传导复合物，由此启动信号转导。目前研究装配成一个信号传
7、导复合物，由此启动信号转导。目前研究认为可能有认为可能有10102020种不同的细胞内信号蛋白同受体结合后被种不同的细胞内信号蛋白同受体结合后被激活激活。细胞内不同的受体酪氨酸激酶形成不同的细胞内信号蛋白集细胞内不同的受体酪氨酸激酶形成不同的细胞内信号蛋白集群，产生不同的效应。群，产生不同的效应。研究发现该信号途径通常作用于细胞核，并与癌症的发生有研究发现该信号途径通常作用于细胞核，并与癌症的发生有关。关。激活后的激活后的RTKRTK所结合的带有所结合的带有SH2SH2和和SH3SH3结构域的结合蛋结构域的结合蛋白或信号蛋白白或信号蛋白n接头蛋白接头蛋白n信号通路中有关的酶信号通路中有关的酶
8、Ras Ras蛋白蛋白 一种单体一种单体GTPGTP结合蛋白，具有结合蛋白，具有GTPGTP酶活性，分布于质膜胞质一酶活性，分布于质膜胞质一侧，是侧，是RTK-RasRTK-Ras蛋白信号通路中的分子开关；蛋白信号通路中的分子开关；结合结合GTPGTP时为活化态，结合时为活化态，结合GDPGDP时为失活态；时为失活态；从从失活态到活化态失活态到活化态的转变需要的转变需要鸟苷酸交换因子（鸟苷酸交换因子（GRFGRF）参与；参与；从从活化态到失活态活化态到失活态的转变需要的转变需要GTPGTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAPGAP）的促进；的促进；RasRas蛋白蛋白GTP-GDPGTP-GDP转换
9、机制转换机制活化的活化的RTKRTK激活激活RasRas蛋白的机制蛋白的机制 以生长因子受体为例以生长因子受体为例 RasRas蛋白活化后的细胞应答反应蛋白活化后的细胞应答反应 RasRas的活化对诱导不同类型细胞的分化或的活化对诱导不同类型细胞的分化或增殖是充分必要的。增殖是充分必要的。30%30%的人类恶性肿瘤的发生与的人类恶性肿瘤的发生与rasras基因突变基因突变有关，突变的有关，突变的RasRas蛋白被永远蛋白被永远“锁定锁定”在活在活化状态，导致赘生性细胞增殖。化状态，导致赘生性细胞增殖。RTK-Ras RTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路 胞外信号分子胞外信号分子RTKRTK活
10、化活化接头蛋白接头蛋白 GEF(GEF(鸟苷鸟苷酸交换因子，即酸交换因子，即RasRas激活蛋白）激活蛋白）RasRas激活激活RafRaf（MAPKKKMAPKKK）活化）活化MAPKK(MEK)MAPKK(MEK)活化活化MAPKMAPK活化活化进入进入细胞核细胞核其它激酶其它激酶/基因调控蛋白（转录因子）磷酸基因调控蛋白（转录因子）磷酸化修饰化修饰基因表达。基因表达。RTK-RTK-RasRas信号通路具有广泛的功能。信号通路具有广泛的功能。6.3.4 6.3.4 细胞细胞信号的整合与控制信号的整合与控制一、细胞对信号的整合一、细胞对信号的整合n细胞信号传递是多通路、多环节、多层次细胞信
11、号传递是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控过程。和高度复杂的可控过程。n细胞的反应依赖于靶细胞对多种信号的整细胞的反应依赖于靶细胞对多种信号的整合能力及控制信号起作用的有效性。合能力及控制信号起作用的有效性。（一）细胞对信号的反应表现出发散性或收敛性特征（一）细胞对信号的反应表现出发散性或收敛性特征n细胞对特定胞外信号产生多样性反应的机制细胞对特定胞外信号产生多样性反应的机制 利用信号的强度和持续时间的长短控制细胞反应利用信号的强度和持续时间的长短控制细胞反应的性质；的性质；（例：（例：NGFNGF与与EGFEGF比较比较）由于不同细胞中存在不同的转录因子，即使受体由于不同细胞中存在不同的转录因子，即使受体相同，其下游通路也是不同的，即相同，其下游通路也是不同的，即RTK通路下游具通路下游具有细胞特异性；（例：有细胞特异性；（例：EGF受体）受体）整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细胞整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。对信号的反应。细胞内信号的收敛细胞内信号的收敛细胞内信号的发散细胞内信号的发散（二）蛋白激酶的网络整合信息（二）蛋白激酶的网络整合信息思考题：思考题：n教材教材 p261
