1、毛恩强毛恩强上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海交通大学医学院附属瑞金医院外科ICU 外源性血管活性物质在外源性血管活性物质在Sepsis微循环障碍微循环障碍中的作用与地位中的作用与地位H H E E I I第1页，共36页。微循环的构成，见下图微循环的构成，见下图H H E E I I 微循环的构成，见下图微循环的构成，见下图第2页，共36页。脓毒血症时微循环特点脓毒血症时微循环特点微小动脉血管节律异常，成低反应性微小动脉血管节律异常，成低反应性压力压力-血流自动调节丧失血流自动调节丧失儿茶酚胺和血管紧张素儿茶酚胺和血管紧张素的缩血管作用降低的缩血管作用降低(主导主导)依赖内皮的扩血管作用
2、丧失依赖内皮的扩血管作用丧失(大脑除外大脑除外)80m 的微动脉扩张，的微动脉扩张，80m 的微动脉收缩的微动脉收缩H H E E I I【Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:97539758】【Baker CH,Sutton ET.(1993).Arteriolar endothelium-dependent vasodilation occurs during endotoxin.shock.Am J Physiol 264:H1118H1123.】第3页，共36页。毛细血管灌注数量降低毛细血管灌注数量降低 微血栓形成微血栓形成红细胞、白细胞变形降低、内皮肿胀
3、红细胞、白细胞变形降低、内皮肿胀毛细血管表面积毛细血管表面积微静脉内皮屏障功能障碍微静脉内皮屏障功能障碍G 毛细血管渗漏毛细血管渗漏(蛋白、液体蛋白、液体)GPMN组织内浸润组织内浸润Aird WC.Blood 2003;101:376577第4页，共36页。不同时间点微循环状态不同时间点微循环状态 不不一一 相同时间点不同器官微循环相同时间点不同器官微循环状态不一状态不一微循环障碍表现形式：时间微循环障碍表现形式：时间-空间上的异常空间上的异常 第5页，共36页。调整血管节律的活性物质调整血管节律的活性物质第6页，共36页。受体激动剂受体激动剂去甲肾上腺素去甲肾上腺素:收缩阻力血管收缩阻力血
4、管随着剂量增加，随着剂量增加，MAP升高，但升高，但FCD(vessels/mm2,)降低降低0.48g/kg/min 0.65g/kg/min 0.74g/kg/min【Arnaldo Dubin.Increasing arterial blood pressure with norepinephrine does not improve microcirculatory blood flow:a prospective study.Critical Care 2009,13:R92(doi:10.1186/cc7922)】收缩血管的活性物质收缩血管的活性物质第7页，共36页。毛细血管流量指
5、数毛细血管流量指数第8页，共36页。MAP逐渐由逐渐由60、70、80升至升至90mmHg，去甲肾由，去甲肾由0.18 g/kg/min逐渐加至逐渐加至0.41 g/kg/minG 全身氧输送、皮肤全身氧输送、皮肤PtO2、皮肤微血管红细胞流量显著升高、皮肤微血管红细胞流量显著升高G MAP升高并不增加升高并不增加FCD和舌下微循环血流指数和舌下微循环血流指数G 大鼠小肠肌层大鼠小肠肌层FCD下降至下降至25-60%，联合多巴酚丁胺，联合多巴酚丁胺，FCD正常正常G 乳酸有升高趋势乳酸有升高趋势【The effects of vasoactive drugs on intestinal fun
6、ctional capillary density in endotoxemic rats:intravital video-microscopy analysis.Anesthesia and analgesia 2010 110:2(547-554)】【The effect of increasing doses of norepinephrine on tissue oxygenation and microvascular flow in patients with septic shock.Critical care medicine 2009 37:6(1961-1966)】。第9
7、页，共36页。去甲肾的应用去甲肾的应用G改善微循环灌注呈剂量依赖性改善微循环灌注呈剂量依赖性;建议建议65mmHg后，再增加后，再增加MAP，可导致微循环障，可导致微循环障碍碍SB:125ml/h逐渐增加至逐渐增加至500ml/h第10页，共36页。去氧肾上腺素去氧肾上腺素大鼠小肠肌层大鼠小肠肌层FCD下降至下降至25-60%肾、内脏、皮肤及肢体血流减少肾、内脏、皮肤及肢体血流减少肠系膜上静脉内的血乳酸显著升高肠系膜上静脉内的血乳酸显著升高【The effects of vasoactive drugs on intestinal functional capillary density in
8、 endotoxemic rats:intravital video-microscopy analysis.Anesthesia and analgesia 2010 110:2(547-554)】第11页，共36页。和和受体兴奋剂受体兴奋剂肾上腺素肾上腺素大样本大样本RCT，与去甲肾对，与去甲肾对MAP影响无差异，影响无差异，28-d和和90-d死死亡率无差异亡率无差异第一个第一个24h，见，见心动过速、乳酸酸中毒和增加胰岛素用量心动过速、乳酸酸中毒和增加胰岛素用量 严重收缩小肠肌层血管，加剧微循环障碍！严重收缩小肠肌层血管，加剧微循环障碍！不建议应用不建议应用【The effects o
9、f vasoactive drugs on intestinal functional capillary density in endotoxemic rats:intravital video-microscopy analysis.Anesthesia and analgesia 2010 110:2(547-554)】【Myburgh JA,Higgins A,Jovanovska A,et al.,CAT Study investigators.A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patie
10、nts.Intensive Care Med 2008;34:22262234.】第12页，共36页。多巴胺：多巴胺：中等以上剂量，中等以上剂量，受体和受体和1 激动剂激动剂多巴胺提高多巴胺提高MAP可保护肠道粘膜微循环可保护肠道粘膜微循环大鼠小肠肌层大鼠小肠肌层FCD无显著改变无显著改变显著增加显著增加SMA血流；其乳酸浓度不高血流；其乳酸浓度不高 增加心率以及心脏负性事件发生率高于去增加心率以及心脏负性事件发生率高于去甲肾甲肾【The effects of vasoactive drugs on intestinal functional capillary density in endo
11、toxemic rats:intravital video-microscopy analysis.Anesthesia and analgesia 2010 110:2(547-554)】第13页，共36页。V1、V2受体激动剂受体激动剂垂体后叶素垂体后叶素收缩全身和局部微循环收缩全身和局部微循环G 消除低血压、降低液体积聚和逆转毛细血管渗漏消除低血压、降低液体积聚和逆转毛细血管渗漏G 冠脉血管收缩致心排量降低等冠脉血管收缩致心排量降低等G 内脏血管过度收缩引起缺血坏死内脏血管过度收缩引起缺血坏死【Torgersen C,et al.Comparing two different argin
12、ine vasopressin doses in advanced vasodilatory shock:a randomized,controlled,open-label trial.Intensive Care Med.2010;36:5765.】第14页，共36页。脓毒血症时状态脓毒血症时状态G 机体缺乏机体缺乏AVPG 感染性休克需感染性休克需0.067 U/min(4IU/h)方恢复至近正常水平方恢复至近正常水平特点特点G 激动两个受体的作用相似，选择性差激动两个受体的作用相似，选择性差G 半衰期是半衰期是6min、作用维持、作用维持30-60min【Torgersen C,et
13、al.Comparing two different arginine vasopressin doses in advanced vasodilatory shock:a randomized,controlled,open-label trial.Intensive Care Med.2010;36:5765.】第15页，共36页。特利加压素特利加压素(Terlipressin)V1a收缩血管为主要作用收缩血管为主要作用降低毛细血管渗漏、逆转低血压降低毛细血管渗漏、逆转低血压半衰期半衰期6小时，疗效小时，疗效2-10小时小时持续缓慢静推持续缓慢静推(1.3g/kg/h)，最大剂量是，最大剂
14、量是2g/kg/h 负性心血管作用，需多巴酚丁胺抵消负性心血管作用，需多巴酚丁胺抵消【Ertmer C.Current place of vasopressin analogues in the treatment of septic shock.Curr Infect Dis Rep 2008;10:362367.】【Ryckwaert F.Terlipressin,a provasopressin drug exhibits direct vasoconstrictor properties:consequences on heart perfusion and performance.C
15、rit Care Med 2009;37:876881.】第16页，共36页。血管加压素的应用血管加压素的应用建议在儿茶酚胺抵抗时再给予应用建议在儿茶酚胺抵抗时再给予应用剂量：恢复生理水平剂量：恢复生理水平s 精氨酸加压素的剂量精氨酸加压素的剂量 0.03 0.067 U/min(4IU/h)s 特利加压素，特利加压素，1.3g/kg/h，最大剂量是，最大剂量是2g/kg/h 第17页，共36页。缩血管物质的作用缩血管物质的作用 提高提高MAP，储备毛细血管前灌注压力，储备毛细血管前灌注压力 降低体液积聚和逆转毛细血管渗漏降低体液积聚和逆转毛细血管渗漏 恢复毛细血管灌注恢复毛细血管灌注 负性作
16、用负性作用皮肤、内脏阻力血管和微循环过度收缩皮肤、内脏阻力血管和微循环过度收缩心脏负性作用心脏负性作用 第18页，共36页。扩张血管的活性物质扩张血管的活性物质 NO供体供体 硝酸甘油硝酸甘油(NTG)：改善微循环灌注，但褒贬不一：改善微循环灌注，但褒贬不一主要扩张静脉和微小动脉主要扩张静脉和微小动脉降低肺动脉压、恢复组织灌注和提高生存率降低肺动脉压、恢复组织灌注和提高生存率扩容稳定后，硝酸甘油并不能改善微循环，甚扩容稳定后，硝酸甘油并不能改善微循环，甚至对存活率有负性作用至对存活率有负性作用【Lamontagne F,Meade M,Ondiveeran HK,et al.Nitric ox
17、ide donors in sepsis:a systematic review of clinical and in vivo preclinical data.Shock 2008;30:653659.】第19页，共36页。【Effects of nitroglycerin on sublingual microcirculatory blood flow in patients with severe sepsis/septic shock after a strict resuscitation protocol:A double-blind randomized placebo co
18、ntrolled trial.Crit Care Med 2010;38:93100.】60天存活率也显著降低天存活率也显著降低P=0.08P=0.09NTG,2mg 持续静推持续静推30分钟，然后分钟，然后23.5h持续持续2mg/h。维持。维持MAP60mmHg第20页，共36页。死亡率升高的原因死亡率升高的原因G NTG不是不是NO前体前体G 长期应用，血管收缩占主导长期应用，血管收缩占主导(儿茶酚胺、加压素、醛固酮和儿茶酚胺、加压素、醛固酮和肾素水平升高肾素水平升高)G NTG打开线粒体的渗透转运孔致其产生的氧自由基漏出打开线粒体的渗透转运孔致其产生的氧自由基漏出G 线粒体的衰竭与线粒
19、体的衰竭与NTG的高死亡率相关的高死亡率相关【Parker JD,Farrell B,Fenton T,et al:Counter-regulatory responses to continuous and intermittent therapy with nitroglycerin.Circulation 1991;84:23362345.】【Gori T,Daiber A,Di Stolfo G,et al:Nitroglycerin causes mitochondrial reactive oxygen species production:In vitro mechanistic
20、 insights.Can J Cardiol 2007;23:990992】第21页，共36页。L-精氨酸精氨酸大循环稳定后应用改善微循环血流大循环稳定后应用改善微循环血流单用即可改善微循环紊乱单用即可改善微循环紊乱联合血管加压素对改善微循环有叠加效应联合血管加压素对改善微循环有叠加效应Nakajima Y,Baudry N,Duranteau J,et al.Effects of vasopressin,norepinephrine and L-arginine on intestinal microcirculation in endotoxemia.Crit Care Med 2006
21、;34:17521757】【De Backer D.L-arginine and vasopressor agents:when antagonists have unexpected synergistic effects.Crit Care Med 2006;34:18471849.】第22页，共36页。受体兴奋剂受体兴奋剂多培沙明多培沙明 有很强有很强2-受体兴奋作用，受体兴奋作用，1和和DA1、DA2较弱较弱显著扩张动脉血管，能增加心肌、肾脏、肝脏、骨骼肌的血流显著扩张动脉血管，能增加心肌、肾脏、肝脏、骨骼肌的血流量，降低心脏后负荷量，降低心脏后负荷心肌收缩力加强，心率加快，并有轻微排
22、钠利尿作用；心肌收缩力加强，心率加快，并有轻微排钠利尿作用；0.5ug/kg/min开始应用开始应用Effects of Dopamine,Dobutamine,and Dopexamine on Microcirculatory Blood Flow in the Gastrointestinal Tract during Sepsis and Anesthesia.Anesthesiology 2004;100:118897第23页，共36页。受体阻断药物受体阻断药物受体阻断药，酚妥拉明和酚苄明受体阻断药，酚妥拉明和酚苄明解除去甲肾导致的微血管过度收缩解除去甲肾导致的微血管过度收缩M受体阻
23、断药受体阻断药:山莨菪碱、东崀菪碱、盐酸戊乙喹醚山莨菪碱、东崀菪碱、盐酸戊乙喹醚(阻断阻断M1、M3)解除毛细血管前括约肌痉挛解除毛细血管前括约肌痉挛抑制抑制PAF-1和和TF的激活的激活【Effects of penehyclidine hydrochloride on the splanchnic perfusion of patients with septic shock.Chinese Critical Care Medicine 2008 20:3(183-186)】【Anisodamine counteracts lipopolysaccharide-induced tissue
24、 factor and plasminogen activator inhibitor-1 expression in human endothelial cells:Contribution of the NF-B pathway.J Vas Res 2001 38:1(13-19)第24页，共36页。抗氧化剂：抗氧化剂：Vit C恢复依赖内皮的血管节律恢复依赖内皮的血管节律(舒张和收缩舒张和收缩)血管舒张作用血管舒张作用(NO)G 抑制抑制iNOS活性增加活性增加eNOS的活性的活性G 抑制内皮细胞内的抑制内皮细胞内的NADPH酶活性阻止酶活性阻止NO氧化氧化【Septic impairm
25、ent of capillary blood flow requires nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase but not nitric oxide synthase and is rapidly reversed by ascorbate through an endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanism.Crit Care Med 2008;36:23552362】【Delayed ascorbate bolus protects against maldis
26、tribution of microvascular blood flow in septic rat skeletal muscle.Crit Care Med 2005;33:18231828.】同时收缩与扩张血管的活性物质同时收缩与扩张血管的活性物质第25页，共36页。收缩血管作用收缩血管作用G 提高儿茶酚胺的敏感提高儿茶酚胺的敏感性性G 去甲肾上腺素和血管紧去甲肾上腺素和血管紧张素张素【Lehr1 HA.Eur J Med Res 2006;11:516-526】【Nualart FJ.J Biol Chem 2003;278:10128101331】15例感染性休克病人例感染性休克病
27、人(肺部感染和腹腔感染肺部感染和腹腔感染)去甲肾去甲肾0.3g/kg/min第26页，共36页。增加氧摄取的活性物质增加氧摄取的活性物质第27页，共36页。降低降低PMN与内皮的粘附与内皮的粘附多巴酚丁胺多巴酚丁胺主要兴奋主要兴奋1、对、对2及及受体作用相对弱受体作用相对弱增加心脏指数和全身血流增加心脏指数和全身血流抑制抑制PMN粘附到血管内皮或促进内皮完整性增加微粘附到血管内皮或促进内皮完整性增加微循环血流循环血流【Secchi A,Ortanderl JM,Schmidt W,et al.Effects of dobutamine and dopexamine on hepatic mic
28、ro-and macrocirculation during experimental endotoxemia:an intravital microscopic study in the rat.Crit Care Med 2001;29:597600.】【Birnbaum J,Klotz E,Spies CD,et al.Effects of dopexamine on the intestinal microvascular blood flow and leukocyte activation in a sepsis model in rats.Crit Care 2006;10:R1
29、17.】第28页，共36页。Vit C封闭内皮细胞、降低封闭内皮细胞、降低PMN粘附、降低微血栓粘附、降低微血栓形成形成降低毛细血管渗漏降低毛细血管渗漏G 减少液体复苏的液体量减少液体复苏的液体量G 改善组织水肿改善组织水肿G 缩短毛管和细胞的距离缩短毛管和细胞的距离Crit Care Med.2005;33(8):1823-8.第29页，共36页。抗凝抗凝 降低微血栓形成增加降低微血栓形成增加FCD人重组活化蛋白人重组活化蛋白C不能降低不能降低28天死亡率天死亡率显著增加出血率显著增加出血率APC用于脓毒血症的疗效仍不确定用于脓毒血症的疗效仍不确定AT，显著出血显著出血Human recom
30、binant activated protein C for severe sepsis.Cochrane database of systematic reviews(Online)2011;4(CD004388)第30页，共36页。肝素肝素降低微血栓降低微血栓抑制抑制PMN激活和粘附激活和粘附早期治疗剂量应用可显早期治疗剂量应用可显著提高生存率著提高生存率5-15IU/kg/h，INR控制控制1.5 Early intravenous unfractionated heparin and mortality in septic shock.Crit Care Med 2008;36(11)
31、:2973-2979第31页，共36页。如何应用外源性血管活性物质如何应用外源性血管活性物质 感染性休克早期部分微循环关闭是机体自我保护感染性休克早期部分微循环关闭是机体自我保护(代代偿机制偿机制)液体复苏为主要措施液体复苏为主要措施避免应用扩张微循环物质避免应用扩张微循环物质第32页，共36页。微循环关闭失代偿，微循环关闭失代偿，阻力血管扩张和微循环持续关闭可转阻力血管扩张和微循环持续关闭可转为微循环障碍为微循环障碍感染性休克感染性休克 应用缩血管药物保证大循环稳定，即达到微循环前灌注压应用缩血管药物保证大循环稳定，即达到微循环前灌注压同时应用保护内皮物质同时应用保护内皮物质抗凝药物，早期采取普通肝素抗凝药物，早期采取普通肝素第33页，共36页。恢复接近生理状态的血管节律恢复接近生理状态的血管节律(平衡点平衡点)一旦出现不能自行打开的微循环则加用扩血一旦出现不能自行打开的微循环则加用扩血管药物管药物缩血管和扩血管药物联合应用缩血管和扩血管药物联合应用第34页，共36页。外源性血管活性物质的选择外源性血管活性物质的选择(生理替代生理替代)选择生理状态下存在的类似物选择生理状态下存在的类似物恢复和保持生理状态下的水平恢复和保持生理状态下的水平尽快停止外源性活性物质尽快停止外源性活性物质第35页，共36页。Thanks第36页，共36页。
