1、骨的内分泌作用肾性骨营养不良与血管钙化的内在联系及干预第1页，共37页。o 骨的内分泌作用o 肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)的内在联系o ROD与VC的干预第2页，共37页。骨的内分泌作用o 骨的内分泌功能的结构基础o 成纤维细胞生长因子(FGF)23的产生、作用与调节o 小结第3页，共37页。结构基础（一）:成骨细胞与骨细胞第4页，共37页。结构基础（二）:骨组织的血管第5页，共37页。FGF23的产生o FGF23由成骨细胞与骨细胞分泌，作用于肾、甲旁腺等靶器官，增加尿磷排泄；并抑制1-羟化酶，减少1,25-(OH)D3合成 第6页，共37页。FGF23的作用：调节磷稳态（一）
2、FGF23FASEB J,2009第7页，共37页。FASEB J,2009第8页，共37页。FGF23调节磷稳态（二）：CKD患者血清Pi异位钙化健康人CKD患者肾功能Pi排泄第9页，共37页。FGF23调节磷稳态（三）：骨矿化Am J Physiol 2006 第10页，共37页。Am J Physiol 2006 第11页，共37页。NEJM 2008第12页，共37页。FGF23的作用：抑制1-羟化酶Clin J Am Soc Nephrol 2010第13页，共37页。FGF23的作用：抑制PTH合成与分泌J Clin Invest 2007第14页，共37页。FGF23的调节（一）
3、：磷摄入J Clin Endocrinol Metab 2005第15页，共37页。FGF23的调节（二）：calcitrolJ Clin Invest 2007第16页，共37页。小结J Clin Invest 2007第17页，共37页。Clin J Am Soc Nephrol 2010FGF23调节磷稳态（三）：骨矿化肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)的内在联系闫铁昆，林珊，中华肾脏病杂志，2010由于ROD对血管钙化的影响，尤其是低转化骨病与血管钙化的密切联系，对CKD患者的干预需要针对患者具体情况进行个体化处理，争取兼顾骨与血管两个组织Circulation.FGF23的调
4、节（二）：calcitrol明显改善去势大鼠的骨质疏松不含金属和钙、不可吸收、有多价阳离子，副作用较少闫铁昆，林珊，中华内科杂志，2010骨FGF23上调，使活性D3合成减少，钙磷代谢进一步紊乱补充1,25-(OH)D3Am J Physiol 2006VC与RANK/RANL/OPG信号通路激活J Clin Invest 2007抑制氧化应激，减轻内膜斑块损害o 骨的内分泌作用o 肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)的内在联系o ROD与VC的干预第18页，共37页。肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)o ROD病理类型及意义o CKD患者VC的特点o ROD与VC的内在联系：骨
5、的内分泌作用第19页，共37页。ROD病理类型（一）：TMV分类系统骨转化骨转化Turnover骨矿化骨矿化Mineralization骨含量骨含量Volume低转化低转化矿化不良矿化不良低骨量低骨量正常转化正常转化正常矿化正常矿化正常骨量正常骨量高转化高转化高骨量高骨量第20页，共37页。各型ROD发生率的演变情况第21页，共37页。CKD患者VC的特点闫铁昆，林珊，中华内科杂志，2010第22页，共37页。CKD患者VC的机制o VC是一个血管VSMC主动的、向成骨细胞转分化过程oCKD患者血清钙磷、VD、PTH的异常，骨密度与骨转化的异常异常均参与了VC的发生发展oBMPs、基质Gla蛋
6、白、胎球蛋白A等骨调节分子也参与了VSMC向成骨细胞转分化的调节o VC过程存在RANK/RANL/OPG信号通路的激活第23页，共37页。VC是一个主动的、成骨样过程Circulation.2008闫铁昆，林珊，中华肾脏病杂志，2010Cbfa-1OPNCol-1第24页，共37页。VC与RANK/RANL/OPG信号通路激活Circulation.2008von KossaHERANKL第25页，共37页。ROD与VC的内在联系CKD“骨-血管轴”假说（一）o 骨是机体最大的“钙磷库”，骨通过FGF23调节血磷，或在D3、PTH、降钙素等作用下释放或摄取钙磷，调节血清钙磷稳定o 在CKD患
7、者，肾排泄钙磷的能力受损，使骨对钙磷的缓冲作用变得更为重要；骨FGF23上调，使活性D3合成减少，钙磷代谢进一步紊乱o 血管壁因此成为病理性“钙磷库”第26页，共37页。ROD与VC的内在联系CKD“骨-血管轴”假说（二）o 血管钙化并非钙磷被动沉积，而是VSMC主动摄取钙磷、合成骨基质的过程o 低转化骨病患者，骨组织对钙磷缓冲能力下降，导致高钙血症及血管钙化的发生o 高转化骨病患者骨组织与血清磷、钙的交换过程明显加速，促进钙、磷在血管壁钙沉积 第27页，共37页。o 骨的内分泌作用o 肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)的内在联系o ROD与VC的干预第28页，共37页。ROD与VC的
8、干预o 针对ROD与VC的干预o ROD与VC干预措施的“同”与“异”o 小结第29页，共37页。针对ROD与VC的干预：降低血磷o 靶目标o 低磷饮食o 磷结合剂 司维拉姆的多效性o 透析液钙磷浓度、磷清除第30页，共37页。司维拉姆的多效性o 不含金属和钙、不可吸收、有多价阳离子，副作用较少o 抑制甲旁亢，改善纤维性骨炎o 不抑制PTH，可增加低转化性骨病患者骨形成率o 明显改善去势大鼠的骨质疏松o 可螯合胆酸，调节脂代谢o 抑制氧化应激，减轻内膜斑块损害第31页，共37页。其它措施o 治疗甲旁亢o 补充1,25-(OH)D3o 二磷酸盐o 雌激素o OPGo RANKL单克隆抗体第32页
9、，共37页。二膦酸盐o 为焦磷酸类似物，可牢固结合羟基磷灰石，干扰骨形成与矿化o 与破骨细胞接触后被吞噬，诱发破骨细胞凋亡，抑制骨吸收 o 在各期CKD(包括透析)及肾移植患者中小样本研究中发现，可明显延缓甚至阻断血管钙化的进展，并改善CKD患者骨密度o 对于存在低转化骨病风险的晚期CKD患者，建议在使用前行骨活检第33页，共37页。RANKL单克隆抗体2009 CGS Annual Scientific Meeting第34页，共37页。ROD与VC干预措施的“同”与“异”o ROD与VC干预措施的“同”与“异”o 硬性终点与替代终点 FGF23是否可作为替代终点？第35页，共37页。小结o 血管钙化是心血管事件与死亡率的重要预测因子，积极纠正血管钙化对于CKD患者的预后有重要意义o 由于ROD对血管钙化的影响，尤其是低转化骨病与血管钙化的密切联系，对CKD患者的干预需要针对患者具体情况进行个体化处理，争取兼顾骨与血管两个组织oFGF23能否作为ROD与VC的干预的替代终点，尚须等待更多、更优质的循证医学证据的指导第36页，共37页。谢谢！第37页，共37页。
