1、肾癌的靶向药物治疗肾癌的靶向药物治疗北京大学第三医院泌尿外科田晓军o1.晚期肾癌的治疗现状o2.靶向治疗的药理基础o3.靶向治疗的用药方案o4.靶向治疗药物的副反应o5.靶向药物治疗的实例o局限性肾细胞癌（T1,2N0M0，临床期，早期）o局部进展性肾细胞癌（临床期，局部晚期）o转移性肾细胞癌（临床期，包括T4N0M0)：内科治疗为主的综合治疗，外科手术为辅助性治疗手段。手术治疗手术治疗o肾原发病灶1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的疗效2.缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量o转移病灶 对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或分期手术内科治疗内科治疗o干扰素为治疗转移性肾透明细胞癌的基本用药o
2、分子靶向治疗药物（索拉非尼、舒尼替尼）作为转移性肾癌的一二线治疗o免疫治疗干扰素高剂量白介素-2o分子靶向治疗索拉非尼舒尼替尼索拉非尼索拉非尼Wilhelm S et al.Clin Cancer Res.2004;64:7099-7109.靶向治疗药物作用机理靶向治疗药物作用机理双通道双通道微血管形成微血管形成RAS内皮细胞或周围细胞内皮细胞或周围细胞增殖增殖转移转移血管生成血管生成:PDGF-VEGFVEGFR-2分化分化线粒体线粒体细胞凋亡细胞凋亡肿瘤细胞肿瘤细胞PDGFVEGFEGF增殖增殖存活存活线粒体线粒体EGFHIF-2细胞核细胞核VHL自分泌环自分泌环细胞凋亡细胞凋亡ERKRA
3、SMEKRAF细胞核细胞核ERKMEKRAFPDGFR-抗肿瘤增殖抗血管生成肿瘤细胞增殖选择性信号通路及在肿瘤发生中的肿瘤细胞增殖选择性信号通路及在肿瘤发生中的作用作用o信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制o信号途径出现突变，异常信号将导致细胞获得恶性生长特性o肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有增加肿瘤的血供肿瘤生长肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡o具体信号途径包括：VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、Ras和Raf肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖血管内皮生长因子血管内皮生长因子VEGF信号通信号通路路oVEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子o此通路激活触发介导细
4、胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管渗透性相关配体VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生长因子PlGF 6种，与癌相关的是VEGF-A是血管生成的重要蛋白质，参与许多正常的和病理过程VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有作用VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而发挥其生物学功能VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、迁移和生存VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移和生存oVEGF和肿瘤已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表达肿瘤细胞增殖肿瘤细胞
5、增殖血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子PDGF信信号通路号通路oPDGF信号通路潜在的癌症治疗领域与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相关oPDGF配体与酪氨酸激酶和受体结合产生相互作用oPDGF受体与肿瘤脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃肠道和前列腺肿瘤中PDGF有表达癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如PDGFR-使周围细胞进入毛细血管，在肿瘤脉管系统形成中非常重要 肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖上皮生长因子上皮生长因子EGF信号途径信号途径o本途径影响有丝分裂、细胞活力、蛋白质分泌和细胞分化多个过程o上皮生长因子受体受体家族中研究最多o配体EGF和转化生长因
6、子-与erbB受体结合 正常激活可介导组织中正常细胞的增殖和分化异常激活参与凋亡、细胞周期调节、相关血管生成的肿瘤细胞浸润erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4oEGFR受体与肿瘤乳腺、卵巢、头颈部、膀胱、结肠、食管、子宫颈、前列腺和肺癌EGFR信号转导失调肿瘤细胞增殖其它信号途径肿瘤细胞增殖其它信号途径1 1oKIT属RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活正常时可调节细胞增殖突变时引起配体和受体的过度表达，使染色体易位，受体连续激活胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤出现KIT表达抑制此受体的治疗药是格列卫（伊马替尼)oRET胶质细胞系衍生的神经营养因
7、子GDNF-RET酪氨酸激酶配体可加速肾和周围神经元细胞的存活和分化,诱导生长停滞及相关凋亡神经内分泌肿瘤中有RET表达舒尼替尼获准适应症舒尼替尼获准适应症:RCC，GIST组织获准时间适应症2006年1月o晚期RCCo甲磺酸伊马替尼治疗疾病进展或不耐受的GIST澳大利亚药品评估委员会(ADEC)2006年8月o晚期RCCo甲磺酸伊马替尼治疗失败的GIST欧盟委员会2007年1月o晚期或转移性RCCo因耐药或不耐受导致的伊马替尼治疗失败 的不可切除和/或转移性恶性GIST欧洲肿瘤协会指南(EAU)2007年推荐舒尼替尼作为晚期和/或转移性RCC的一线治疗方案晚期肾癌的治疗流程晚期肾癌的治疗流程
8、SFDA批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼和舒尼替尼国内学者们对索拉非尼的初步研究结果显示：索拉非尼推荐剂量（400 mg,bid）作为一线或二线治疗均能使部分肾癌患者获益；接受索拉非尼增量（600 mg800 mg,bid）或索拉非尼联合IFN 治疗能够提高临床的有效率 绝大多数中国患者接受索拉非尼治疗的耐受性良好。中国治疗经验中国治疗经验索拉非尼：2006年9月中国SFDA批准上市舒尼替尼：2008年5月中国SFDA批准上市治疗方案治疗方案o常规剂量o剂量递增治疗o联合治疗o序贯治疗常规常规索拉非尼索拉非尼 400mg 口服口服 bido索拉非尼增量600 mg，bid 800
9、mg,bido索拉非尼联合IFN 索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗mRCC-前瞻性随机前瞻性随机II 期临床试验期临床试验(Randomized prospective phase II trial of two schedules of sorafenib daily and interferon-2a(IFN)in metastatic renal cell carcinoma,RAPSODY)RAPSODY Phase II Sorafenib+IFN:3 级药物相关毒副反应级药物相关毒副反应Drug-Related Side Effects(Grades 3
10、)Arm A(Sorafenib+IFN 9 MU tiw)(%)Arm B(Sorafenib+IFN3 MU fiw)(%)疲乏疲乏153厌食厌食82手足皮肤反应手足皮肤反应146皮疹皮疹62脱发脱发2口炎口炎62腹泻腹泻35白细胞减少白细胞减少35中性粒细胞减少中性粒细胞减少23贫血贫血2-血小板减少血小板减少3-低磷血症低磷血症1514淀粉酶增加淀粉酶增加53脂肪酶增加脂肪酶增加52Adapted from Bracarda S et al.Presented at ASCO Annual Meeting;June 1-5,2007;Chicago,IL.结论结论索拉非尼联合干扰素可有
11、效治疗索拉非尼联合干扰素可有效治疗mRCC,总体应答总体应答率可达率可达 33.7%,肿瘤控制率达肿瘤控制率达 68.4%，均高于单药，均高于单药治疗治疗索拉非尼与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗索拉非尼与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全性效及安全性(肿瘤控制率肿瘤控制率=75.0%),使这一疗法的抗使这一疗法的抗血管生成的理论基础得到进一步验证血管生成的理论基础得到进一步验证.该研究提示索拉非尼联合干扰素在治疗晚期肾癌该研究提示索拉非尼联合干扰素在治疗晚期肾癌中的良好前景中的良好前景.Adapted from Bracarda S et al.Presented at ASCO An
12、nual Meeting;June 1-5,2007;Chicago,IL.序贯治疗序贯治疗o序贯研究1（IGR研究）一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究o序贯研究2（UnMn研究）一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究序贯治疗研究序贯治疗研究o序贯研究1（IGR研究）一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究o序贯研究2（UnMn研究）一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究序贯治疗研究序贯治疗研究IGR研究：研究设计研究：研究设计N=90法国的4个中心扩大纳入方案中的RCC患者 回顾性研究 mRCC M
13、SKCC 转移灶数目 指标 OS PFS 最好应答 安全性索拉非尼舒尼替尼 n=68舒尼替尼索拉非尼n=22分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究Sablin MP,et al.ASCO 2007,Chicago,IL,USAIGR研究研究:PFSo索拉非尼 舒尼替尼：总体PFS=51周o舒尼替尼 索拉非尼：总体PFS=39周索拉非尼索拉非尼,26 周周舒尼替尼舒尼替尼,25周周索拉非尼索拉非尼,17周周舒尼替尼，舒尼替尼，22周周Sablin MP,et al.ASCO 2007,Chicago,IL,USAv首先接受索拉非尼治疗的患者首先接受索拉非尼治疗的患者可获得较长的总体可获得较长的
14、总体PFSo序贯研究1（IGR研究）一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究o序贯研究2（UnMn研究）一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究序贯治疗研究序贯治疗研究UnMn研究：研究设计研究：研究设计分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究Arkadiusz Z.Dudek,et al.Cancer 2009;115:61-7N=49美国和波兰各1中心索拉非尼舒尼替尼 n=29舒尼替尼索拉非尼n=20观察指标 疗效 安全性A组B组索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼N=29N=20中位TTP78周周36.7周周SD中位时间（范围）20(2-82)周9.
15、5(1-56)周中位OS 102周周45周周中位随访时间 86.9周43.9周(RR 3.0;P=0.016)Arkadiusz Z.Dudek,et al.Cancer 2009;115:61-7.UnMn研究：结果研究：结果v首先接受索拉非尼治疗的患者首先接受索拉非尼治疗的患者可获得较长的总体可获得较长的总体TTP和和OSTTP:time to progress 至疾病进展时间至疾病进展时间索拉非尼与舒尼替尼序贯治疗患者索拉非尼与舒尼替尼序贯治疗患者总总PFS荟萃分析荟萃分析1.Richeter S,et al.Onkologie 2008;31:234,abstr V684.2.Chou
16、eiri TK,et al.ESMO 2008;abstr 593.3.Dudek AZ,et al.Cancer 2009;115:61-7.4.Sablin MP,et al.ASCO 2007,abstr 5038.5.Eichelberg C,et al.Eur Urol 2007;54:1373-78.索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼索拉非尼17.713.4218.618.2911.819Richter1Choueiri2Dudek3Sablin4Eichlberg5051015202517.4索索舒舒PFS=17.57月月舒舒索索PFS=12.1月月索拉非尼
17、索拉非尼舒尼替尼的治疗排序舒尼替尼的治疗排序会获得更长的总体会获得更长的总体PFS和和OS分子靶向药物的治疗排序分子靶向药物的治疗排序多项序贯治疗的结果均提示多项序贯治疗的结果均提示肾癌靶向治疗药物的常见不良反应肾癌靶向治疗药物的常见不良反应o皮肤毒性皮肤毒性 (手足皮肤反应、皮疹手足皮肤反应、皮疹)o胃肠道毒性胃肠道毒性 o高血压和其他心血管毒性高血压和其他心血管毒性 o血液毒性血液毒性o疲乏疲乏如何处理这些不良反应如何处理这些不良反应?手足皮肤反应手足皮肤反应(HFSR)o影响手和足的一些症状影响手和足的一些症状o特征特征:感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮感觉迟钝、感觉异常、红
18、斑、水肿、过度角化、皮肤肤 干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮o主要发生于受压区域主要发生于受压区域oIII期研究中的发生率期研究中的发生率:sunitinib 为 20%;3 索拉非尼索拉非尼 为 30%;4 bevacizumab 和和 temsirolimus 为未观察到未观察到1.Robert C,et al.Lancet Oncol 2005;6:491500 2.Webster-Gandy JD,et al.Eur J Oncol Nurs 2007;11:23846 3.Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2007;356:115244
19、.Escudier B,et al.N Engl J Med 2007;356:12534HFSR分级及治疗调整分级及治疗调整分级分级说明说明治疗调整治疗调整1轻微的皮肤变化或红斑轻微的皮肤变化或红斑 o 无疼痛无疼痛 o 无功能缺失无功能缺失继续原剂量治疗，同时进行支持治疗继续原剂量治疗，同时进行支持治疗2皮肤变化皮肤变化(剥皮、水疱、出血、水肿剥皮、水疱、出血、水肿)o可能会有痛感可能会有痛感o功能未受影响功能未受影响o可能会对患者的活动有轻微影响可能会对患者的活动有轻微影响3皮肤改变皮肤改变 o 痛感强烈痛感强烈 o 功能完全丧失功能完全丧失首次发生首次发生:中断治疗直至毒性缓解到中断治
20、疗直至毒性缓解到01级级,以减量以减量后的剂量重新开始，如果后的剂量重新开始，如果 HFSR1级恢复到原始级恢复到原始剂量，同时进行支持治疗剂量，同时进行支持治疗,如果如果HFSR为为2级则继续级则继续维持减量治疗维持减量治疗第二次发生第二次发生:中断治疗直至恢复，以减量水平开始中断治疗直至恢复，以减量水平开始并维持并维持2级和级和3级级HFSRo角质层增厚角质层增厚o红斑红斑o无液体的假水疱无液体的假水疱o轻微疼痛轻微疼痛,无功无功能丧失能丧失o对某些活动有影对某些活动有影响响o整个脚底的红斑和脱皮整个脚底的红斑和脱皮o疼痛疼痛o功能完全丧失功能完全丧失2级3级HFSR的处理的处理o加强皮肤
21、护理，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜加强皮肤护理，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂或润滑剂o局部使用含尿素、皮质类固醇乳液或润滑剂局部使用含尿素、皮质类固醇乳液或润滑剂o如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗o推荐推荐10%的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯 靶向药物相关皮疹分级靶向药物相关皮疹分级分级分级描述描述1不伴有症状的斑点、丘疹或红斑不伴有症状的斑点、丘疹或红斑2伴有搔痒的斑点、丘疹或红斑伴有搔痒的斑点、丘疹或红斑或或其他症状性皮疹，覆盖体表面积症状性皮疹，覆盖体表面积50%3严重、大范围的红斑或斑丘疹，或在严
22、重、大范围的红斑或斑丘疹，或在50%的体表面积出现小泡状出疹的体表面积出现小泡状出疹4大范围的剥脱性溃疡或大疱性皮炎大范围的剥脱性溃疡或大疱性皮炎皮疹处理皮疹处理o2级皮疹主要出现在躯干上，轻度红级皮疹主要出现在躯干上，轻度红斑，有集中的趋势斑，有集中的趋势o治疗治疗:局部皮质类固醇，全身的抗组局部皮质类固醇，全身的抗组胺剂治疗胺剂治疗o在进行支持治疗的情况下可继续全量在进行支持治疗的情况下可继续全量治疗治疗内科医生应慎重选择减量直至恢内科医生应慎重选择减量直至恢复复在在28天后恢复起始剂量天后恢复起始剂量 o只有在发生只有在发生3级皮疹的时候考虑终止级皮疹的时候考虑终止治疗治疗靶向治疗药物相
23、关的皮肤毒性：总结靶向治疗药物相关的皮肤毒性：总结o不会危及生命，通常是可逆的不会危及生命，通常是可逆的o可能会影响患者的日常生活可能会影响患者的日常生活o与皮肤科医生，护士和患者进行深入的交与皮肤科医生，护士和患者进行深入的交流是必须的流是必须的o推荐局部治疗的预防性使用推荐局部治疗的预防性使用(e.g.油状药膏油状药膏)o治疗几个月后发生率会降低治疗几个月后发生率会降低靶向药物相关腹泻分级和治疗调整靶向药物相关腹泻分级和治疗调整分级分级*描述描述治疗调整治疗调整1与基线相比大便次数增加与基线相比大便次数增加4 次次/天天o继续原剂量治疗同时辅以支持治疗继续原剂量治疗同时辅以支持治疗2与基线
24、相比大便次数增加与基线相比大便次数增加46 次次/天天，需要静脉补液，需要静脉补液20 mmHg或血压增高达或血压增高达150/100 mmHg超过超过24小时，和小时，和/或出现相应症状或出现相应症状3需要需要1种以上的药物进行治疗或需要比以前更强的治种以上的药物进行治疗或需要比以前更强的治疗疗4危及生命危及生命(高血压危象高血压危象)靶向药物相关高血压的监控与处理靶向药物相关高血压的监控与处理o高血压的监测高血压的监测在治疗的前在治疗的前6周每周进行血压监测周每周进行血压监测对先前即存在高血压的患者，每周在家监测血压对先前即存在高血压的患者，每周在家监测血压o药物治疗药物治疗1血管紧张素血
25、管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂和利尿剂受体阻滞剂和利尿剂o优化药物选择优化药物选择(非肝代谢非肝代谢)缬沙坦缬沙坦(代文，代文，80320 mg Qd)阿替洛尔阿替洛尔(氨酰心安，氨酰心安，50100 mg Qd)HCTZ(海捷亚，海捷亚，12.5100 mg Qd)替米沙坦替米沙坦(美卡素，美卡素，2080 mg Qd)o如果血压难以控制如果血压难以控制氨氯地平氨氯地平(络活喜，络活喜，2.510 mg Qd)经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，需考虑减量或经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，需考虑减量或停药停药1.Naeem Bhojani.et al.
26、Eur urol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037靶向药物相关高血压靶向药物相关高血压:总结总结o如果对患者进行常规检查和适当的控制，高血压易于控制如果对患者进行常规检查和适当的控制，高血压易于控制o通常不需要中断治疗或减量通常不需要中断治疗或减量o应根据患者的心血管状态选择抗高血压药物应根据患者的心血管状态选择抗高血压药物o个体化的抗高血压治疗个体化的抗高血压治疗o每天监测血压每天监测血压(sunitinib,在第一个治疗周期在第一个治疗周期)靶向治疗药物潜在的心脏毒性靶向治疗药物潜在的心脏毒性o左心室射血分数下降左心室射血分数下降o显著的显著的E
27、CG变化：包括传导失调，变化：包括传导失调，ST段或段或T波改变波改变 o心脏血清标记物升高心脏血清标记物升高:CK-MB，TNTo显著的临床症状显著的临床症状(心绞痛，呼吸困难，眩晕心绞痛，呼吸困难，眩晕)o心肌梗死心肌梗死Schmidinger M,et al.J Clin Oncol 2007;25(18S):Abstract 5110CK-MB：心肌肌酸激酶同工酶TNT：心肌肌钙蛋白T心脏不良反应的监控和处理心脏不良反应的监控和处理o治疗前治疗前冠状动脉病史冠状动脉病史ECG超声心动图超声心动图部分选择患者进行铊负荷试部分选择患者进行铊负荷试验验心肌血清酶心肌血清酶o治疗中治疗中每月进
28、行每月进行ECG 和血清标记物和血清标记物检查检查每每23月进行超声心动图检查月进行超声心动图检查o发生时发生时如果出现充血性心力衰竭的症状终如果出现充血性心力衰竭的症状终止治疗止治疗如果患者虽未出现充血性心力衰竭如果患者虽未出现充血性心力衰竭的症状但伴有射血分数低于的症状但伴有射血分数低于50%和和或比基线下降或比基线下降20%，则需中断或减，则需中断或减量治疗量治疗根据临床发现进行治疗根据临床发现进行治疗(阿司匹林阿司匹林,ACEI*,-受体阻滞剂受体阻滞剂)恢复后恢复后，根据毒性反应的等级确定，根据毒性反应的等级确定治疗的剂量治疗的剂量12级级:以相同剂量继续治疗以相同剂量继续治疗(心心
29、脏药物治疗和密切监控脏药物治疗和密切监控)3级级:减量继续治疗减量继续治疗(须进行院内须进行院内强制性密切心脏监测强制性密切心脏监测2周周)Schmidinger M,et al.ASCO 2007,Chicago,IL,USA*ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂“癌症相关的疲乏是一种痛苦、持久、与癌症或癌症治疗相关的主观感觉，与日常活动量不成比例且影响日常生活。”可处理的导致疲乏的因素NCCN肿瘤实践指南:癌症相关疲乏2007年第一版疼痛情绪低落贫血睡眠障碍营养(口腔炎,味觉障碍,腹泻)合并症甲状腺机能减退制定合适的医学干预方法以减轻导致疲乏的因素低磷酸盐血症可能与治疗相关疲乏疲乏:导致疲乏的
30、相关因素导致疲乏的相关因素甲状腺机能减退是引起疲乏的潜在原甲状腺机能减退是引起疲乏的潜在原因因分级分级说明说明1无症状，不建议干预无症状，不建议干预2出现症状出现症状,日常生活不受影响，甲状腺激素替代治疗日常生活不受影响，甲状腺激素替代治疗3日常生活受到影响，住院治疗日常生活受到影响，住院治疗4危及生命的粘液水肿危及生命的粘液水肿1.Tamaskar IR,et al.Ann Oncol 2008;19:26582.Tamaskar IR,et al.J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):246s(Abstract 5048)甲状腺功能异常的监控和处理甲状腺
31、功能异常的监控和处理o监控监控1在舒尼替尼治疗期间检查促甲状腺激素在舒尼替尼治疗期间检查促甲状腺激素(TSH)，其他靶向药物在，其他靶向药物在出现临床症状时也需要监测出现临床症状时也需要监测TSHo药物治疗药物治疗左旋甲状腺素左旋甲状腺素对于年龄对于年龄50岁不伴有心脏疾病，或岁不伴有心脏疾病，或50岁伴有心脏疾病患岁伴有心脏疾病患者的起始用药剂量：者的起始用药剂量：2550 ug Qd 对于年龄对于年龄50岁且伴有心脏疾病的患者起始剂量：岁且伴有心脏疾病的患者起始剂量：12.5 ug Qd 每68周根据临床和实验室检查进行剂量调整1.Naeem Bhojani.et al.Eur urol(
32、2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037靶向药物相关血液毒性靶向药物相关血液毒性 o大多数为大多数为12级且可逆级且可逆1o需要间歇性治疗中断或减量治疗需要间歇性治疗中断或减量治疗1o如果中性粒细胞减少是主要的剂量限制性毒性反应，则应考虑如果中性粒细胞减少是主要的剂量限制性毒性反应，则应考虑预防性使用预防性使用G-CSFo贫血无需减量贫血无需减量/中断治疗中断治疗o淋巴细胞减少无需减量淋巴细胞减少无需减量/中断中断o在每个治疗周期前和治疗前在每个治疗周期前和治疗前3个月的第个月的第14天进行血细胞计数天进行血细胞计数1Motzer RJ,et al.N En
33、gl J Med 2007;356:11524G-CSF=粒细胞克隆刺激因子肾癌靶向药物不良反应：总结肾癌靶向药物不良反应：总结o索拉非尼治疗应注意索拉非尼治疗应注意:手足皮肤反应手足皮肤反应高血压高血压o舒尼替尼治疗应注意舒尼替尼治疗应注意:甲状腺功能减退甲状腺功能减退心脏毒性心脏毒性血液毒性血液毒性oTemsirolimus治疗应注意治疗应注意:皮疹皮疹粘膜炎粘膜炎贫血贫血肾癌靶向药物不良反应：总结肾癌靶向药物不良反应：总结o靶向药物相关的不良反应是可控制和可逆的靶向药物相关的不良反应是可控制和可逆的o由于毒性反应引起的治疗中断少见由于毒性反应引起的治疗中断少见o在做治疗决定时应考虑患者的
34、需求在做治疗决定时应考虑患者的需求o对不良反应及其处理的深入理解可促进靶向药物的应用对不良反应及其处理的深入理解可促进靶向药物的应用索拉非尼治疗中国晚期肾癌的成功病例索拉非尼治疗中国晚期肾癌的成功病例治疗前治疗前治疗治疗3个月个月Image courtesy of Laura Wood,RN,MSN,OCN.v肾癌根治术后复发，腹膜后巨大肿瘤（13cm）索拉非尼治疗3个月后缩小到1.5cm治疗前 2006.5.234周期后 2006.9.19v男,77岁,肾癌肺转移，治疗后获得PR索拉非尼治疗中国晚期肾癌的成功病例索拉非尼治疗中国晚期肾癌的成功病例长期索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效分析长期索拉非尼
35、治疗晚期肾癌的疗效分析-多吉美援助项目多吉美援助项目562例肾癌患者的临床资料例肾癌患者的临床资料患者纳入情况患者纳入情况q自2007年4月到2008年11月，符合多吉美患者援助项目要求的562名晚期肾细胞癌病例接受索拉非尼治疗q男性405例，女性157例q中位年龄57岁，范围：1387岁q数据截止日前：2008年11月31日结果结果-总体缓解率总体缓解率 评价指标 CR+PRN N%o562例患者中，经4周或8周确认的CR 5例，PR 105例，o总缓解率（CR+PR）为20%总人群人群(562(562例）例）110 110 20国际研究：国际研究：TARGET:CR+PR 10%；ARCC
36、S:CR+PR 5%中国肾癌研究（中国肾癌研究（IIT）:CR+PR 21%提示：索拉非尼在中国晚期肾癌的疗效更佳，提示：索拉非尼在中国晚期肾癌的疗效更佳，而且实际临床疗效与研究结果吻合而且实际临床疗效与研究结果吻合一年生存率分析一年生存率分析o562例患者服用索拉非尼后一年生存率达75结结 论论o索拉非尼实际临床应用的总体缓解率达20%，中位PFS为达15个月个月，1年生存率达75%o这是迄今为止，在中国纳入最多晚期RCC的报告，而且患者数据均来源于实际的临床实践，具有更高的参考价值o索拉非尼对中国晚期肾癌的实际临床疗效较欧美国家临床研究的报告更佳，缓解率显著提高，PFS和OS显著延长o索拉非尼长期治疗耐受性好，不良反应发生率及严重程度与临床研究结果相符合总总 结结o药物机理o药物种类o用药方案o毒副作用
