1、空调系统及验证空调系统及验证内容介绍：内容介绍：1.新版GMP对HVAC系统的要求；2.HVAC系统的设计；3.HVAC系统的验证和监控。一、新版GMP对HVAC系统的要求法规要求法规要求第四十八条应当根据药品品种、生产操作要 求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区 有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间 的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度 级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适 当的压差梯度。法规要求法规要求口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域
2、及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序 区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要 求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采 取适当的微生物监控措施。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品 的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相 对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交 叉污染并便于清洁。法规要求法规要求静态动态级别0.5 m5.0m0.5 m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000未要求未要求注：以上计数单位为：个/立方米法规要求法规要求法规要
3、求法规要求静态是指生产设备安装完，设备没有运行且没有人员 操作的环境。动态是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数 量的操作人员在现场操作的状态。二、HVAC系统设计HVAC系统控制的内容系统控制的内容室内温度和相对湿度主要影响产品质量，有些工艺要求较低的湿度，湿 度过高可能会影响物料的流动性；细菌的繁殖条件，通常湿度越高越有利于细菌的繁殖；员工的舒适 度带来的对产品质量的影响。换气次数影响洁净度和自净时间。空气流动速度影响洁净度。HVAC系统控制的内容系统控制的内容压差可以有效防止交叉污染。新风量影响人员舒适度。系统自净时间代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”。悬浮粒子和微生物主要影响产
4、品纯度、交叉污染和无菌程度。HVAC机组运行示意图机组运行示意图洁净室运行示意图洁净室运行示意图洁净室排风运行示意图洁净室排风运行示意图HVAC过滤器的作用过滤器的作用去除粒子和微生物HVAC过滤器的作用过滤器的作用通常出去微生物的方法有两类：物理过滤灭菌；细菌、病毒通常都依附在尘埃粒子上，空气中单独 存在的病毒及微生物几乎不存在，用HEPA过滤器 将空气中的颗粒物除去，也就达到了除菌的目的，这也是HVAC系统的理论基础。臭氧、紫外线等化学方法杀菌。通常该类方法包括：臭氧灭菌、紫外线灭菌和化学 灭菌等将细菌蛋白质变形的方法。HVAC系统的设计系统的设计过滤器需要安装压差表用于监控过滤器的性能和
5、更换HVAC系统的设计系统的设计新风口需要安装百叶和丝网，防止鸟及昆虫进入；新风口安装止回阀；新风送风口和空调回风口不能直接相连。HVAC系统的设计系统的设计加湿必须采用洁净蒸汽，工业蒸汽、锅炉 蒸汽需要考虑加药问题。加湿段通常放在高效过滤器的前段。送风机建议采用变频风机以确保总送风量 一致，进而确保换气次数不随着高效过滤 器使用时间的增加而降低。对于北方的制药企业，HVAC的除湿段和 冷却段需要考虑安装防冻短路。HVAC过滤器过滤器初效过滤器中效过滤器高效过滤器HVAC过滤器级别过滤器级别过滤器过滤器 类类型型过滤器级别过滤器级别EN 779EN 779EN 1822EN 1822初效G1G
6、265G380G490中效F540F660F780F890F995高效H1085不适用H1195不适用H1299.5不适用H1399.9599.75H1499.99599.975超高效U1599.999599.9975U1699.9999599.99975U1799.99999599.9999HVAC高效过滤器高效过滤器DOP检测检测气溶胶DOP:邻苯二甲酸二辛酯据有致突变性,在90年代开始被PAO替代,但 高效过滤器检漏现在还是被俗称DOP检测。PAO：聚-烯烃（Ploy-Alpha-Olefin）现在广泛使用的气溶胶发生油品。HVAC高效过滤器高效过滤器DOP检测检测在被检测高效过滤器上风
7、侧发生气溶胶作为 尘源，在下风侧用扫描仪进行采样，采集到 的空气样品通过扫描仪的扩散室，由于粒子 扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强 度由光电效应和线性放大转换为电量，并由 显示表快速显示。扫描仪便可测得气溶胶的 相对浓度；通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及 其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。HVAC高效过滤器高效过滤器DOP检测检测DOP重点检测点过滤器的滤材；过滤器的滤材与其框架内部的连接；过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架 之间。如某点读数的穿透率0.01，说明该点 有泄漏.HVAC高效过滤器高效过滤器DOP检测检测DOP测试：测试：HVAC正常运行；在送风侧采用气溶胶发生器
8、产生0.3m粒子，浓度80-100g/L，待稳定后；在高效过滤器的另一侧，使用光度计探头 距离高效表面2.5-4cm，扫描速度：5cm/s覆盖所有表面。测试频率：A、B级区：每年二次；级区：每年二次；C、D级区：每级区：每年一次。年一次。HVAC高效过滤器高效过滤器DOP检测检测由于光度计检测过滤器法是通过浓度大小 判断过滤效率，而粒子计数器检测过滤器 是通过数量多少判断过滤效率，显然后者 要比光度计法准确的多，因此，最新国标 推荐使用粒子计数器法检测过滤器。粒子计数器检测法上游：用气溶胶发生器发生粒子数量；下游：用激光粒子计数器检测粒子数量，通过粒子数量的变化，检定过滤器的过滤 效果。洁净室
9、空气气流方式洁净室空气气流方式A级和B级区域通常采用顶送底回CeilingSupply AirFloorReturn AirReturn AirSupply Air洁净室空气气流方式洁净室空气气流方式C级和D级区域通常采用以下两种方法：顶送顶回顶送侧回CeilingFloorSupply AirReturn AirWorst Case of Air Flow DistributionCeilingFloorSupply AirReturn AirWorst Case of Air Flow Distribution洁净室气锁介绍洁净室气锁介绍所谓气锁系指一些关键具有双侧通行的走廊，为了 防止污
10、染和交叉污染，双侧门不能同时打开，或者 如果同时打开具有声光报警提示功能。通常，气锁室的空气流向有以下 三种方式：1.从一侧流向另一侧；2.从门的两边流向气锁室；3.从气锁室流向两边。送风阀和回风阀送风阀和回风阀通常，送风阀有以下两种类型：1.只能人进行调节，然后用螺丝固定开度的风量调 节阀；2.设定好送风量后，根据风速大小自动调节开度的 阀门。优点：可以很好的保证换气次数，不会因为偶然的风速改 变，换气次数忽大忽小。送风阀和回风阀送风阀和回风阀同理，回风阀也有两种类型：1.只能人进行调节，然后螺丝固定的开度的风量调 节阀；2.设定好房间压差后，通过房间压差传感器自动调 节开度的阀门优点：可以
11、很好保证房间的压差，不会因为回风机频率 的改变造成房间压差不合格或者某一房间压差过大。送风阀和回风阀送风阀和回风阀送风阀和回风阀通常有以下集中组合方式：洁净室排风洁净室排风对于产尘大、设备散热多、含有易燃易爆挥发 气体的房间不易有回风，需要安装直排，将过 多的粉尘、房间热量和易燃易爆气体排出GMP 区域，防止交叉污染和安全事故的发生。但是 对于产尘大和生产高活性、高毒性产品的车间 需要安装过滤器，防止对环境造成污染。洁净室排风洁净室排风通常，排风设计有以下几种方式：洁净室排风洁净室排风洁净室压差洁净室压差通常为了防止粉尘扩散、避免交叉污染和 并便于清洁，走廊相对于操作间压差不小于 5Pa,走廊
12、相对于室外压差不小于15Pa。对 于包装车间，通常前包车间流向后包车间。对于重要的操作间需要安装 压差表并定期检 查，其他房间可以采用流向测量方法或者采 用手持式压差计进行定期检查。洁净室压差洁净室压差关于压差流向，企业应该具有压差流向图。三、HVAC系统的验证和监控用户需求标准的制定用户需求标准的制定以下几个方面进行介绍：用户需求的目的；起草用户需求的先决条件；用户需求同其他验证活动的关系；对每项用户需求的要求；用户需求标准文件的内容和结构；用户需求的准备和批准。用户需求标准的制定用户需求标准的制定用户需求的目的本文件的目的是描述设备或设施的所有功能需 求、包括技术上、法规上或其他方面的需求
13、，此外为了便于采购公开招标，起草完成的用户 需求标准应能保证供应商理解设备或设施的需 求是什么并且在起草时不应具有针对某供应商 的倾向。本文件不是设计文件，应注意的是它只是描述 设备所需的功能而不是实现这些功能的方法。用户需求标准的制定用户需求标准的制定起草用户需求的先决条件为了制定一个有意义的用户需求标准，用户必 须清晰地理解需求是什么和为什么有这样的需 求。对于工艺或系统关键方面的知识是至关重 要的，例如：某工厂计划替换目前生产用的制 粒干燥机，待新干燥机完成验证后现有生产的 产品和工艺将在该干燥机上使用，如果起草用 户需求的人对现有的工艺不十分了解可能造成 购买干燥机时选取的最大进风量不
14、能满足目前 工艺充分流化干燥的风量，造成物料“趴锅”。用户需求标准的制定用户需求标准的制定用户需求同其他验证活动的关系用户需求标准是生成设计标准的起始依据，为 设计开发提供最初的依据。进而也是安装确认、运行确认、性能确认和工艺验证的基础，因 此一个完善的用户需求标准是一个成功验证的 前提，也可以说一个完善的用户需求标准的是 验证成功完成的开始。用户需求标准的制定用户需求标准的制定对每项用户需求的要求一个完善的用户需求标准通常具有以下特性：确定每个需求的重要性和相关性（强制的或 和期望满足，是GMP要求还是EHS要求）；给与设计充分的基础和空间；每一个需求必须有一个唯一的编号以帮助追 溯提供所有
15、必要的信息来指导设计开发，所有 的用户需求都被提出；用户需求标准的制定用户需求标准的制定对每项用户需求的要求一个完善的用户需求标准通常具有以下特性：需求之间不能存在相互冲突；有清晰的描述，是定量的，不能含糊不清；在测试/验证阶段每一个需求都应可以测试。用户需求标准的制定用户需求标准的制定用户需求标准文件的内容和结构通常用户需求标准包括以下几部分内容：简介部分该部分主要是对待验证的设备和设施进行简要描 述。范围部分该部分主要确认该文件的使用范围。需求部分需求部分是用户需求标准的主要部分，为了清晰用户需求标准的制定用户需求标准的制定而有层次，推荐使用不同的子章节对需求进行分 组描述，如可以分为以下
16、组类：功能需求；操作/控制需求；数据需求；警报需求；环境需求；安全/访问需求；建筑需求；消毒处理需求。用户需求标准的制定用户需求标准的制定用户需求的准备和批准强烈推荐用户需求标准文件由用户直接撰写或者 项目工程师与用户共同合作来撰写或者项目工程 师与用户共同合作来撰写其他团队的代表，如，质量部、工程、技术，应当包含在用户需求文 其他团队的代表，如，质量部、生产部、工程、技术部、维修部，应当包含在用户需求文件的 撰写过程中，来确保用户需求文件的完整性。用户需求标准的制定用户需求标准的制定用户需求文件的作者和批准人通常为：作者通常是设备和设施的所有者或项目工 程师。技术相关方面的技术专家提供专门的
17、技 术支持。质量证明该设备和设施的需求符合法规 要求。验证主计划验证主计划为了便于管理验证项目，对于复杂的验证项 目需要起草验证主计划，来描述待验证的设 备和设施遵守的验证流程、需要的相关验证 文件及验证活动，包括相关联的设备或设施。此外，验证主计划中还包括：项目的范围、每个验证文件或验证活动的责任人及完成 时间。对于复杂的验证项目，验证计划可以 起到管理各项验证活动的作用，以防止在验 证过程中某些验证项目的遗漏，或者某些验 证活动的遗漏。对于简单的项目不需要起草验证主计划验证主计划单独的验证主计划，相关的验证活动可以在 变更控制表中进行规定，或者将设计确认合 并在验证主计划中，不再单独起草。
18、验证主计划同公司验证总计划、用户需求标 准、设计确认、安装确认等文件的关系。设计确认设计确认通常设计确认包括功能标准、设计标准和设 计确认三部分，但是对于标准化的设备，通 常只需要进行设计确认，且该文件通常供应 商不会提供。对于由供应商专门为企业设计 和制造的设备，功能标准和设计标准通常由 供应商负责起草，由购买企业负责批准。因 为绝大部分企业购买都是标准化的设备因此 对于功能标准和设计标准在此不在进行介绍。设计确认是提供书面化的证据证明供应商待 提供的设备和设施能够达到预定的用途并且 符合法规的要求。设计确认需要参照批准的 用户需求标准和设计标准进行从而确保所有 需求和设计活动都已经完成并且
19、满足用户需 求标准和法规要求。质量人员需要批准设计确认报告，报告批准 后，设计就不能随意更改。之后的任何变化 都需要所有相关人员的批准，如：质量部、使用部分和相关的技术部门。设计确认设计确认设计确认设计确认设计确认需要设计确认需要的的HVAC设设计计文文件包件包括括：技术手册；设备和电路图纸；设计说明；房间平面图；洁净区划分图；人流物流图；HVAC系统区域划分图；房间压差分布图；设计确认设计确认设计确认需要设计确认需要的的HVAC设设计计文文件包件包括括：设备和仪表清单；风量平衡计算表；空气处理计算表（机组冷热负荷计算）；HVAC系统流程图；风口布置图（送、回、排风）；风管布置图（送、回、排风
20、）。设计确认设计确认通常设计确认需要确认：设计确认设计确认通常设计确认需要确认：管道截面积满足所需流量吗？必要功能、公用设施齐全吗？运行与用户要求相符吗？风管上仪表的规格与用户要求相符吗？设置了运行时必要的监测装置吗？考虑到风管的密封性了吗？温湿度和风压仪表的选定合理吗？设计确认设计确认设计确认的要点设计文件的确认；房间布局和HVAC系统图的确认；房间参数的确认（风量、温湿度、压差等）设备和组件的确认;仪器仪表的确认;系统风管和风口布置图的确认;空调控制功能的确认。安装确认安装确认安装确认是为设备和设施已经按照设计标准 进行安装或改造提供文件化的证据，通常安 装确认分安装确认草案和安装确认报告
21、。安装确认草案安装确认草案应确认设计与实际安装相一致，安装确认草案必须在执行前得到批准。安装确认的执行安装确认必须有熟悉安装确认方案并且熟悉 相关设备和设施的人员执行，该检查工作通 常包括：安装确认安装确认 技术资料检查归档即资料档案化工作。通常由经过培训的人员 检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各 类证书、说明书或手册（包括维护、操作及 排除故障等）；检查是否有证书、证书是否 准确；检测流量、压力、温度、重量等的关 键仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证明；仔细检查校 验证书的内容，如有效期、范围、结果和校 验证书编号。安装确认安装确认 图纸的核对由经过培训的人员按
22、照批准的图纸检查固定 的管路上是否已明确地标明介质的流向和介 质名称、设备是否贴有唯一的编号、关键仪 表是否贴有校验标签、与公用系统（例如：压缩空气）的连接是否符合图纸要求、主要 部件是否按照图纸进行安装；所有由供应商 提供的图纸必需精确地根据版本号控制和核 实，所有图纸必需反映设备的装配情况。安装确认安装确认 润滑剂确认所有对产品质量有潜在影响的润滑剂符 合用户要求。预防维护应将该设备的预防维护加入到企业预防维护 管理系统中，并确认预防维护管理系统中输 入的设备信息正确无误（例如：型号和规格）。安装确认安装确认 校验应将该设备的校验加入到企业校验管理系统 中，并确认校验管理系统中输入的设备信
23、息 正确无误（例如：型号和规格）。电气由专业技术人员按照电气安装图纸确认现场 实际的电气安装是否符合图纸要求，常见的 做法是对关键设备电路抽检10，如果发现 不一致，应在不一致的图纸上做上醒目的红 色标记，签字并注明日期，直接记录并按 照偏差程序进行调查。安装确认安装确认 清洁在正式安装前的安装确认阶段，应考虑如何 除去设备在制造过程中用到的添加剂并除去 所有设备上的异物。环保与安全检查必须有专业的安全和环保人员对设备的安全 和环保状况进行检查，并且签字确认。安装确认安装确认 风管的泄漏测试通常风管的漏风检查包括三种方法：漏光试验；漏风声音试验；漏风量测试。安装确认安装确认安装确认报告必须包括
24、：根据安装确认草案中定义的接受标准对 每没个确认结果进行回顾；提供符合不符合接受标准的清晰描述 详细阐述所有偏差和必要的补救措施。安装确认报告中应有明确的安装确认是否成 功完成，能否进行性能确认的结论。安装确认安装确认第三方确认目前很多制药企业在验证过程中从供应商处 采购验证包，由于供应商通常对验证的设备 非常了解，这有利于制定充分的和有意义的 测试项目和制定测试标准。但是不管怎样仍 需要确保供应商的验证包得到公司相关人员 审核和批准，确保其能够符合公司标准并且 满足以下要求：安装确认安装确认 审批所有的测试草案（相关的技术组和 质量管理人员）；确保从事测试的第三方人员具有相应资 格接受过培训
25、；在测试结束后对所有结果进行归档。运行确认运行确认运行确认是确认所有可能影响产品质量的设 备的各个方面都在预期的范围之内运行。在进行运行确认前下面的工作必须完成：发生在安装确认过程中影响产品质量的 偏差已经关闭；运行确认方案已经批准；运行确认过程中使用的设备或仪表必须 经过校证，并在校正期内。运行确认运行确认空调系统运行确认通常包括 验证仪器校准的确认；高效过滤器完整性检查（DOP测试）；房间风量和换气次数测试；房间压差测试；房间的流向测试；房间温湿度测试；气流流型测试（A/B级区域）；自净时间测试；洁净度测试。运行确认运行确认运行确认报告至少包括以下内容：依据运行确认方案中的可接受标准对整
26、个设备的运行确认进行总结；提供符合/不符合接受标准的清晰陈述；详细描述任何偏差及采取的相关补救措 施，同时确认该措施已成功完成，所有 SOP已经生效。运行确认运行确认某些情况下供应商可代替用户进行运行确认，在此情况下用户必须：审批所有的测试方案（相关技术人员和质 量管理人员）；确保所有方案符合本企业的要求；确保从事测试的第三方人员具有相应资格接受过培训；运行确认运行确认 若没有测试完成的证据（例如：打印结果 或报告），则应有复核人证实所有测试均依 照运行确认方案完成并在相应的测试位置签 名；在测试结束后获得的所有结果应在项目文 件中归档。在所有运行确认完成后，应由质量管理人员 批准运行确认报告
27、。性能确认性能确认空调系统的性能确认是为证明在正常情况下 空调系统的可靠性提供文件支持。几个重要的SOP压差控制规程；温湿度控制规程；送风量和换气次数的测量规程；高效过滤器检漏试验规程；洁净度检测规程；环境定期回顾规程。性能确认性能确认性能确认的要点：所有检验仪器校准的确认;系统标准操作程序（SOP）的确认）的确认;洁净房间洁净度的测试；房间压差的连续测试；房间温湿度的连续测试；房间微生物的测试。验证报告验证报告所有的验证活动完成后需要撰写验证报告，该文件是一个对所有在验证主计划内提到的 与验证活动相关的验证工作的详细总结。验证报告必需对所有的验证活动进行总结，以便于对验证的完成和结论有清晰的
28、理解。验证报告未批准前不能认为验证工作已经完 成。通常验证报告有质量管理人员人员批准 并且包括但不限于以下内容：验证报告验证报告 起草人、回顾人和批准人；简介；简介部分包括验证项目的简要介绍和定义报 告的范围。设计确认总结该部分用于描述设计确认的主要结论，记录 其相对于验证方案的变化（如果有）。验证报告验证报告 安装确认总结该部分用于描述安装确认的主要结论，记录 其相对于验证方案的变化（如果有）。安装 确认回顾可以和运行确认回顾结合在一起。运行确认总结该部分用于描述运行确认的主要结论，记录 其相对于验证方案的变化（如果有）。运行 确认回顾可以和安装确认回顾结合在一起。验证报告验证报告 性能确认
29、总结该部分用于描述性能确认的主要结论，记录其 相对于验证方案的变化（如果有）。验证批次 的放行（如涉及）必须遵守在性能确认中定义 的放行方法，验证批次要在性能确认报告批准 后才能放行。未完成的行动本部分需要列出在验证方案里规定但没有完成 的工作。这些行动必须是有微小的或没有GMP相关性，同时应将这些行动添加到未完成 的行动列表里并由质量管理人员批准该列验证报告验证报告表。该列表应列出完成所有未完成工作的计 划和这些未完成的工作对目前验证结论没有 影响的理由。偏差/变更本部分需要列出在执行验证方案时提出的所 有偏差和变更情况，并且总结这些偏差和变 更是否已关闭。结论该部分必需清晰的描述按验证方案的要求完 成验证的情况。HVAC系统的监控项目系统的监控项目高效过滤器完整性检查（DOP测试）；房间风量和换气次数测试；房间压差测试；房间的流向测试；房间温湿度测试；风速的测试（A/B级区域）；洁净度测试；微生物环境监控。Question&Answer问与答问与答Thank you！谢谢！谢谢！PMStandard
