1、胃癌的内科治疗胃癌的内科治疗 齐鲁医院肿瘤中心齐鲁医院肿瘤中心 于学军于学军020406080100South AfricaWestern EuropeEastern EuropeNorth AmericaChinaJapanKoreaMaleFemaleGLOBOCAN 2000:Cancer incidence,mortality and prevalence worldwide,IARC CancerBase No 5,IARCPress,2001(/100,000 population)胃癌是威胁东亚人的主要癌症胃癌是威胁东亚人的主要癌症胃癌常用化疗药物及晚期胃癌的化疗传统药物的有效率
2、低“新药新药”方案方案卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂替吉奥胶囊替吉奥胶囊(S-1)依立替康依立替康多西紫杉醇多西紫杉醇/紫杉醇紫杉醇胃癌化疗新药胃癌化疗新药单药有效率为单药有效率为17%17%30%30%，生存期有所延长。，生存期有所延长。口服氟脲嘧啶类 CAPE S-1小肠小肠肝肝卡培他滨卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤 正常组织正常组织卡培他滨卡培他滨CyDCE5-DFCR=5-脱氧脱氧-5-氟胞嘧啶核苷氟胞嘧啶核苷;5-DFUR=5-脱氧脱氧-5氟嘧啶氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶羧酸脂酶 卡培他滨的作用机理胸苷磷
3、酸化酶胸苷磷酸化酶(TP)随随机机分分组组进展期胃癌进展期胃癌 n=1 002EpirubicinCisplatinXelodaEpirubicinOxaliplatin XelodaEpirubicinCisplatinFluorouracilEpirubicinOxaliplatinFluorouracill主要研究目的:总生存率lECF 最为标准组1.Sumpter K et al.Br J Cancer 2005;92:1976 832.Cunningham D et al.J Clin Oncol 2006;24(Suppl.18S):934s(Abst LBA4017)n=250n
4、=244n=263n=245PP analysisMonths1.00.80.60.40.20.0Estimated probabilityXeloda-based triplets(n=480)5-FU-based triplets(n=484)0244872123660Cunningham D et al.J Clin Oncol 2006;24(Suppl.18S):934s(Abst LBA4017)HR 0.86(95%CI 0.8 0.99)Compared with HR upper limit 1.23,p5%)(5%)研究中心研究中心 需要充分的水化和抗呕吐需要充分的水化和抗
5、呕吐无论治疗方案，每无论治疗方案，每8 8周评估疗效周评估疗效 随随机机化化CDDP 100 mg/mCDDP 100 mg/m2 2/IV over 1-3 hrs/IV over 1-3 hrs 每每4 4周重复周重复DTX 75 mg/mDTX 75 mg/m2 2 IV over 1 hr IV over 1 hr CDDP 75 mg/mCDDP 75 mg/m2 2 IV over 1-3 hrs IV over 1-3 hrs Day 1 Day 1 5-5-FU 750 mg/mFU 750 mg/m2 2/day by CIV over/day by CIV over 5 d
6、ays Days 1-5 5 days Days 1-5 每每3 3周重复周重复5-5-FU 1000 mg/m2/day by CIV overFU 1000 mg/m2/day by CIV over 5 days Days 1-5 5 days Days 1-5AjaniAjani JA.JA.,et al.Proc.ASCO 2003(abs,et al.Proc.ASCO 2003(abs 999)999)Number(%)of patientsDCFCFN=221N=224Complete response(CR)4(1.8)3(1.3)疾病进展疾病进展(PD)37(16.7)58
7、(25.9)总有效率总有效率(CR+PR)81(36.7)57(25.4)95%CI(30.3-43.4)(19.9-31.7)All tumor responses were determined by ERRC,except for 8 patientsAll PR or CR were confirmed at least 4 weeks after the occurrence of responsep-value 0.0106治疗有效持续时间（治疗有效持续时间（from onset of PR/CR）6.1(5.0-8.3)5.6(4.2-6.4)Logrank 0.3175中位数中
8、位数,months(95%CI)持续有效超过持续有效超过9个月以上者（）个月以上者（）21/81(25.9%)8/57(14.0%)治疗有效率治疗有效率p=0.0004HR:1.473(95%CI:1.189-1.825)Risk reduction:32.1%0 3 6 9 12 15 18 21 24 Patients at riskTCF:221 148 71 40 17 10 7 6 CF:224 119 42 18 10 5monthsProbability(%)0102030405060708090100TCFCF TCF CFMedian(months)5.6 3.7(95%CI
9、)(4.86-5.91)(3.45-4.47)Any TTP event 167(75.6%)174(77.7%)疾病进展时间（疾病进展时间（TTPTTP）Cut-off May 20033-4级非血液学毒性反应 Data ordered by frequency of grade 3-4 in the TCF armNumber(%)of patientsTCF(N=221)CF(N=224)乏力乏力47(21.3)40(17.9)口炎口炎46(20.8)61(27.2)腹泻腹泻45(20.4)18(8.0)感染感染36(16.3)23(10.3)恶心恶心35(15.8)42(18.8)呕吐
10、呕吐33(14.9)42(18.8)厌食厌食29(13.1)26(11.6)感觉神经异常感觉神经异常17(7.7)7(3.1)静脉炎静脉炎17(7.7)13(5.8)脱发脱发11(5.0)3(1.3)180(81.4)169(75.4)Number(%*)of patientsTCFCF 血液学异常血液学异常(3-4度度)中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血贫血血小板减少血小板减少粒缺性发热或粒细胞减少性感染粒缺性发热或粒细胞减少性感染181(82.3)40(18.2)17(7.7)66(30.0)126(56.8)57(25.6)30(13.5)30(13.5)N=221N=22462(28.3
11、)5(12.2)29(13.1)3(15.0)2194122220可评价的病人数可评价的病人数G-CSF预处理预处理Febrile neutropenia:grade 2 fever concomitant with grade 4 neutropeniaNeutropenic infection:grade 2 infection concomitant with grade 3-4 neutropenia3-4度血液学毒性无无无无有有有有29不考虑预防处理粒缺性发热或粒细胞减少性感染粒缺性发热或粒细胞减少性感染Number(%)of patientsTCFCF N=221治疗过程中死亡治疗
12、过程中死亡(末次治疗后的末次治疗后的30天内）天内）因毒性反应导致的死亡因毒性反应导致的死亡感染感染肝功能衰竭肝功能衰竭23(10.4)8(3.6)7(3.1)1(0.5)19(8.5)12(5.4)7(3.1)-N=224严重不良事件和死亡至少一项至少一项SAE*137(62.0)101(45.1)*Regardless of relationshipp=0.0201HR:1.293(95%CI:1.041-1.606)Risk reduction:22.7%0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Patients at riskTCF:221 199 149
13、93 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF:224 195 136 87 54 35 17 11 8monthsSurvival Probability(%)0102030405060708090100 TCF CFMedian(months)9.2 8.6(95%CI)(8.38-10.58)(7.16-9.46)Death 162(73.3%)172(76.8%)总生存期31One year survival 40.2%31.6%Two year survival 18.4%8.8%TCFCFV325V325结论结论 1.1.TAX V325 TAX V325 是用紫杉类
14、药物一线治疗晚期胃癌的最是用紫杉类药物一线治疗晚期胃癌的最大规模随机大规模随机IIIIII期临床试验期临床试验;DCFDCF方案应该用于晚期方案应该用于晚期胃癌的一线治疗胃癌的一线治疗.2.2.各项参数都证明含多西他赛更为有效各项参数都证明含多西他赛更为有效 RR(37%RR(37%vs.25%),OS(9.2m vs.8.6m),TTP(5.6m vs.vs.25%),OS(9.2m vs.8.6m),TTP(5.6m vs.3.7m)3.7m)，死亡危险性下降，死亡危险性下降2323,2,2年生存率明显提高年生存率明显提高（18.4%vs.8.8%);18.4%vs.8.8%);3.3.尽
15、管观察到尽管观察到DCFDCF方案的血液学毒性方案的血液学毒性,但但可以预期且易可以预期且易于处理于处理,QOL QOL能保持更长的时间能保持更长的时间.32V325总结20062006年年4 4月，月，美国美国FDAFDA对新药上市补充申请（对新药上市补充申请（sNDAsNDA）进行优先审核后，进行优先审核后，批准了多西他赛联合批准了多西他赛联合PDDPDD和和5-5-FuFu治疗（治疗（DCFDCF方案方案）以前未接受过化疗的晚期胃）以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，包括胃食管交界处癌癌患者，包括胃食管交界处癌(GE(GE，贲门，贲门)患者。患者。这是这是FDAFDA近近1010多年来第一次
16、批准一种已证实可延多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师长生存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师和患者提供了一个重要的新选择和患者提供了一个重要的新选择lDCFDCF方案可以在我国引进应用，方案可以在我国引进应用，但需要进行适当的改良但需要进行适当的改良。应该适应该适当调整其给药强度、密度和给药当调整其给药强度、密度和给药方法，并且积极应用造血刺激因方法，并且积极应用造血刺激因子子(G-CSF)G-CSF)支持，预防和降低中支持，预防和降低中性粒细胞减少的发生率，保证疗性粒细胞减少的发生率，保证疗效的同时提高安全性。效的同时提高安全性。CPT-11CPT-1
17、1化疗化疗RANDOMIZEDLV5FU2(A组组)(n=45)PDD/LV5FU2(B组组)(n=44)FFCD 9803:CPT-11CPT-11/LV5FU2,LV5FU2,PDDPDD/LV5FU2LV5FU2 对照对照LV5FU2LV5FU2治疗转移性胃癌治疗转移性胃癌Bouche Oet al,JCO,2004,22(21):4319/LV5FU2(C组组)(n=45)LV5FU2(n=45)P/LV5FU2 I/LV5FU2 (n=44)(n=45)有效率有效率(%)13.0 27.0 40.0无进展生存期无进展生存期(月月)3.2 4.9 6.7中位生存期中位生存期(月月)6.
18、8 9.5 11.3 Bouche Oet al,JCO,2004,22(21):4319LV5FU2(n=45)P/LV5FU2 I/LV5FU2 (n=44)(n=45)粒细胞减少粒细胞减少(%)11 61 40贫血贫血(%)16 30 16恶心恶心/呕吐呕吐(%)11 23 9腹泻腹泻(%)2 2 22 Bouche Oet al,JCO,2004,22(21):4319n=170CPT-11 80mg/m2CF 500mg/m25FU 2000mg/m2 civ1/w x 6w n=163PDD 100mg/m2 d15FU 1000mg/m2/d d1-5q4wN=333 AGCRR
19、 31.8%25.8%TTP 5.0m 4.2m (P=0.05)AEs 10.0%21.5%(P=0.004)OS 9.0m 8.7m (P=0.530)M.Dank 2005 ASCO abs 4003（1 1）CPT-11CPT-11是治疗胃癌新的有效药物是治疗胃癌新的有效药物（2 2）只要剂量强度和密度适当）只要剂量强度和密度适当 ，CPT-CPT-11/PDD,CPT-11/5-Fu/CF(11/PDD,CPT-11/5-Fu/CF(尤其是尤其是FOLFIRIFOLFIRI方案方案)以及以及CPT-11/MMCCPT-11/MMC方案的疗效和安全方案的疗效和安全性均较好，患者可以耐受
20、。性均较好，患者可以耐受。MetaMeta分析包括分析包括2424随机研究，共随机研究，共33043304例晚期胃癌。例晚期胃癌。1：与：与BSC相比，化疗对总生存期有肯定的益处相比，化疗对总生存期有肯定的益处(HR 0.39,95%CI 0.28-0.52).2：与单药化疗相比，联合化疗使得生存期方面更加受益：与单药化疗相比，联合化疗使得生存期方面更加受益(HR 0.83,95%CI 0.74-0.93),但毒性反应增大。但毒性反应增大。3：5-FU/DDP联合蒽环类药物与不含蒽环类联合蒽环类药物与不含蒽环类5-FU/DDP组合相比，组合相比，生存期具有显著的优势性生存期具有显著的优势性(H
21、R 0.77,95%CI 0.62-0.95)4：5-FU/蒽环类组合联合蒽环类组合联合DDP与不联合与不联合DDP的的5-FU/蒽环类组合相比，蒽环类组合相比，生存期具有显著的优势性生存期具有显著的优势性(HR 0.83,95%CI 0.76-0.91)5：5-FU,anthracyclines and DDP组合具有显著优势性组合具有显著优势性。6：5-FU,anthracyclines and DDP联合方案中，联合方案中，5-FU civ 治疗相关死亡率显著低于静脉注射治疗相关死亡率显著低于静脉注射(0.6 versus 3.3%)7：5-FU,anthracyclines and D
22、DP组合方案中，以组合方案中，以ECF(epirubicin,cisplatin,5-FU)耐受性最好。耐受性最好。Citation:European Journal of Cancer Supplements Volume 3,No.2,October 2005,Page 210 胃癌全身治疗原则（2013年NCCN指南）转移性或局部晚期一线治疗曲妥珠单抗化疗用于HER2过表达的腺癌患者与顺铂、氟尿嘧啶类联合（1类推荐，用于1线治疗）与其他化疗方案联合（2B类推荐）不推荐与蒽环类联合一线治疗DCF（1类）DCF改良方案ECF方案（1类）ECF改良方案（1类）氟脲嘧啶类顺铂（1类）氟脲嘧啶类草
23、酸铂5-FU 伊立替康紫杉醇顺铂或卡铂多西他塞顺铂多西他塞伊立替康（2B类）氟脲嘧啶类（5-FU或卡培他滨或替吉奥）用于年老体弱者多西他塞或紫杉醇DCF的改良方案。DCF方案有效性的同时也暴露了严重不良反应,尤其是3/4级粒细胞减少。近年，有多个改良方案（DC或DF）或以卡培他滨或奥沙利铂替代5-FU或顺铂，或改为每周给药。初步结果显示：改良方案不良反应明显降低，生存期似有延长的趋势，但疗效并无明显差异。紫杉醇替代多西他赛也是DCF的一种可选的改良方案。卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂替吉奥胶囊替吉奥胶囊(S-1)依立替康依立替康多西紫杉醇多西紫杉醇/紫杉醇紫杉醇胃癌化疗新药胃癌化疗新药单药有
24、效率为单药有效率为17%17%30%30%，生存期有所延长。，生存期有所延长。胃癌全身治疗原则（2013年NCCN指南）二线治疗多西他塞或紫杉醇（2B类）伊立替康（2B类）伊立替康顺铂（2B类）伊立替康氟脲嘧啶类（2B类）伊立替康多西他塞（2B类）伊立替康丝裂霉素（2B类）丝裂霉素氟脲嘧啶（2B类）足叶乙甙（2B类）术后辅助化疗 小弯侧胃周淋巴结（1、3、5组）和大弯侧胃周淋巴结（2、4、6组）归为N1站淋巴结。胃左动脉旁淋巴结（7组）、肝总动脉旁淋巴结（8组）、腹腔动脉旁淋巴结（9组）、和脾动脉旁淋巴结（10、11组）归为N2站淋巴结。D0切除指N1淋巴结没有清扫。D1切除是指将受累的近端胃
25、、远端胃或全胃切除，并包括大、小网膜淋巴结。D2切除还要求切除网膜囊与横结肠系膜前叶，同时要彻底清扫相应的动脉旁淋巴结。对于近端胃，D2切除还要求行脾脏切除（切除10、11组淋巴结）日本已证实D3手术不能获益手术技术D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲INT-0116 和MAGIC试验未强制进行D2切除许多专家认为D2切除术并不需要联合术后放疗和围手术期化疗病例病例:23 trials，4919 pts方法方法:术后辅助化疗组术后辅助化疗组:2441 术后观察组术后观察组(单纯手术单纯手术):2478 分析结果分析结果:3年总生存率年总生存率:化疗组化疗组60.6%,单纯手术组
26、单纯手术组 53.4%(RR:0.85,95%CI:0.800.90)DFS:化疗组更优化疗组更优 (RR:0.88,95%CI:0.770.99)复发率复发率:化疗组复发率更低化疗组复发率更低 (RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)34级毒副反应级毒副反应(骨髓抑制、胃肠道反应骨髓抑制、胃肠道反应):化疗组更多化疗组更多 其中有其中有1010个试验出现化疗相关性死亡，共个试验出现化疗相关性死亡，共1515人，发生率人，发生率1.58%1.58%胃癌根治术后进行辅助化疗胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率能提高生存率和无病生存期，减少复发率08年辅助化疗年
27、辅助化疗Meta分析分析European Journal of Surgical Oncology(EJSO)2008.02.-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002Patients：3809 ptsMethods:12 RCT from Jan.1998 to Dec.20074 from Japan,4 from Italy,2 from France,1from Spain or PolandT1 was excluded,only
28、 D1 or more was includedSurgery alone group(1913 pts)vs CT+surgery group(1896 pts)British Journal of Surgery,Jan,2009;96:26-33Results:The pooled HR for OS was 078(95 CI 071 to 085)in favour of chemotherapy.Subgroup analysis showed that the advantage of chemotherapy was not influenced by depth of tum
29、our infiltration status of lymph node metastasis type of lymphadenectomy geographical distribution of patients route of drug administrationMeta-analysis shows survival benefit of adjuvant chemotherapy group.Favours chemotherapy+surgeryFavours surgery alone2010年年5月发表在月发表在JAMA上的上的Meta分析分析入组入组17项随机对照临床
30、研究（项随机对照临床研究（3838例患者），例患者），中位随访超过中位随访超过7年，化疗组年，化疗组1924例患者中有例患者中有1000 例死亡，而对照组例死亡，而对照组1857患者中有患者中有1067例死亡。术后辅助化疗与单纯手术比较有显例死亡。术后辅助化疗与单纯手术比较有显著的统计学差异（著的统计学差异（OS：HR=0.82，P=0.001；DFS：HR=0.82，P=0.001）。）。5年生存率从年生存率从49.6%增加到增加到55.3%。该项。该项Meta分析并未包分析并未包括日本的括日本的ACTS-GC研究。研究。术后辅助化疗 S1 单药ACTS-GC1059 例例(stage II
31、/III，D2)随访随访3年年 S-1 单药组单药组529 casesOS:80.1%72.2%OS:70.1%单纯手术组单纯手术组530 casesS-1治疗治疗12个月，个月，80 mg/m2/d x 4 周周,休息休息2周周78%的病例完成了的病例完成了6个月治疗，个月治疗，71%完成了完成了12个月个月3/4度毒性反应少见度毒性反应少见(恶心、腹泻恶心、腹泻3-4%)Sakuramoto S et al.N Engl J Med 2007;357:1810-1820 新型口服氟尿嘧啶类药物:Tegafur(5FU前体药物)吉美嘧啶奥替拉西三药复合制剂DFS:72.2%DFS:59.6%
32、2011ASCO会议发表 CLASSIC临床研究CLASSIC临床研究共计纳入1035例患者，全部为D2术后的、期胃癌患者，术后6周内随机分为单纯观察组或接受XELOX方案化疗8个周期，随访34.4个月。结果显示，XELOX方案术后辅助化疗使患者的3年无病生存（DFS）率从60%提高到74%，术后复发风险降低了44%（HR=0.56，P70%。胃癌患者根治术后2年内腹腔转移发生率为50%。尽管晚期胃癌手术时肉眼未见转移，但腹腔内癌细胞阳性率可达50%；阴性者5年生存率51.4%,阳性者仅为18.7%。腹腔内给药可直接杀灭腹腔内肿瘤，并且腹腔内维持较高浓度，药物经门静脉回流入肝可预防或治疗肝转移
33、。热灌注化疗可提高疗效。腹腔灌注化疗腹腔灌注化疗晚期胃癌减瘤术后早期腹腔灌注化疗，可明显改善生存。韩国：154例（5-FU=+DDP），中位生存期12.2月 R0 37例，R1 56例,R2 61例 25.6月 16.6月 7.2月 (P0.0001)84例II-IV期胃癌术后 腹腔+静脉（46例）静脉（36例）1年生存率 97.8%94.1%2年生存率 82.6%61.1%(P0.05)近年认为腹腔脱落细胞学检查阳性是独立的预后因素，日本建议腹腔脱落细胞学检查阳性的患者术后应接受腹腔温热 灌注化疗。胃癌的靶向治疗ToGA 试验设计HER2-positiveadvanced GC(n=594)
34、5-FU or capecitabinea+cisplatin(n=290)RaChosen at investigators discretion GEJ,gastroesophageal junction5-FU or capecitabinea+cisplatin+trastuzumab(n=294)l Stratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FUPhase III,randomized,open-
35、label,international,multicenter study1Bang et al;Abstract 4556,ASCO 2009 3807 patients screened1 810 HER2-positive(22.1%)Primary end point:OSTime(months)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000No.at risk11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16
36、 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36EventFC+TFCEvents167182HR0.7495%CI0.60,0.91p value0.0046MedianOS13.811.1T,trastuzumab亚组分析显示，在HER-2高表达组，曲妥珠单抗联合化疗的中位OS为16个月，单纯化疗组为11.8个月（HR为0.65）HER2表达地区分布及预后关系台湾地区：18个中心，180患者 FISH结果阳性26.1%；日本：181个II、III期，20%阳性者；IV期22%阳性，OS均与阴性者无差别日本：ACTS研究，829/1059 IHC+PCR检测，生存与HER2无关。
37、欧美联合：338例，IHC+FISH,阳性率20%单因素似乎阳性预后好，多因素分析与生存无关。2011 ASCO.Abstract HER2在世界各地胃癌的表达相似，约20%左右；HER2高表达与胃癌预后可能无关；2011 ASCO.Abstract2012年8月，赫赛汀联合化疗正式被中国国家食品药品监督管理局批准用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗 展望：进展期胃癌的化疗靶向药物与化疗联合使用试验名称研究设计目标人群AVAGASTXP+/-贝伐单抗转移性胃癌REAL-3EOX+/-帕尼单抗进展期胃食管癌FFCD03-07ECX序贯FOLFIRIVs.FOLFIRI序贯ECX进展期胃食管癌EXPANDXP+/-西妥昔单抗进展期/转移性胃癌胃癌分子靶向治疗：II期初步结果Lapatinib:联合希罗达用于AGC有一定效果Telatinib:联合希罗达和顺铂用于AGC效果很好Sorafenib:单药用于E和GEJ效果较好Cetuximab:联合多西紫杉醇和草酸铂无获益 2011 ASCO.Abstract
