1、第二章 碳-氮键的合成 化学合成药物和天然药物中有许多含有胺、酰胺及硫代酰胺等C-N键的化合物。一般而言,有机化合物中的C-N键都是相对比较薄弱的部位,在进行合成路线设计时可以优先考虑C-N键的合成。这些C-N键的形成除通过氰基、硝基还原得到。腈基还原:RCNRCH2NH2PhNO2PhNH2硝基还原:大部分都是通过C-N键生成反应来合成。一般生成C-N键主要有以下三种方法。亲电性碳原子和亲核性氮原子的反应。亲核性碳原子和亲电性氮原子的反应。碳自由基和氮自由基的反应。具体地说主要包括胺化(amination)、酰胺化(amidation)、硝化(nitration)等代表性反应。2.1 氮原子
2、对饱和碳原子的亲核取代反应 一、卤代烃和氨或胺的反应 胺(氨)的氮原子轨道与碳原子的sp3杂化轨道相近,电负性高,氮原子上的非共用电子对容易与质子结合,显示碱性。这种非共用电子对也容易与电荷密度低的饱和碳原子键合,因此能够生成C-N键。N不等性不等性sp3 卤代烃与氨反应容易生成胺,但是这个反应如果不使用大大过量的氨,就会生成仲胺、叔胺和季铵盐的混合物,所以此法一般不适用于伯胺的合成。相反在药物合成工艺中,利用伯胺或仲胺与卤代烃反应可以生成仲胺或叔胺。相应的例子有如下一些。盐酸溴己新:黏液调节剂,有较强的溶解黏痰作用,可使痰中的多糖纤维素裂解,稀化痰 液;抑制杯状细胞和黏液腺体合成糖蛋白,使痰
3、液中唾液酸减少,减低痰黏度。盐酸异丙嗪:1.皮肤粘膜的过敏;2.晕动病;3.镇静、催眠;4.恶心、呕吐的治疗;5.术后疼痛。由于芳香胺的反应性比脂肪族胺弱,故容易发生单烷基化生成芳香族仲胺。不过这个方法不适用于脂肪族仲胺的合成,脂肪族仲胺一般都是用酰胺还原胺化的方法制备。盐酸丁卡因:拨取松动牙,粘膜小肿物或小息肉切除时的麻醉。用卤代烃为原料间接合成伯胺的Gabriel(加布里埃尔)合成、Delepine(德里宾那)反应等方法经常在工艺路线设计中应用,这些反应都是合成伯胺的优良方法。1Gabriel合成 用具有酸性N-H键的邻苯二甲酰亚胺代替氨,卤代烃不会发生过量取代,可以生成伯胺。机理:邻苯二
4、甲酰亚胺与氢氧化钾的乙醇溶液作用转变为邻苯二甲酰亚胺盐,此盐和卤代烷反应生成N-烷基邻苯二甲酰亚胺,然后在酸性或碱性条件下水解得到一级胺和邻苯二甲酸,这是制备纯净的一级胺的一种方法。有些情况下水解很困难,可以用肼解来代替:2Delepine反应 这个反应是将活泼卤代烃和乌洛托品(hexamethylenetetramine,C6H12N4)在氯仿中加热反应,生成季铵盐,再用盐酸进行分解,得到伯胺。机理:NaOH Delepine反应随卤代烃的种类不同,反应性有显著差别,一般烯丙位卤代烃、卤苄等容易反应。Delepine反应的典型应用就是氯霉素(chloramphenicol)中间体的合成。r由
5、烷基叠氮化合物还原合成伯胺卤代烃与叠氮化钠生成烷基叠氮化钠,然后用LiAlH4还原得到伯胺。二、醇和氨或胺的反应 一般醇的碳原子活性较低,对亲核性氮原子的取代比较困难,取代必须在比较强的反应条件下进行。例如甲醇和氨在加压和ZnCI2NH4CI存在下,加热到300得到甲胺。如果把醇羟基转变成磺酸酯或对甲苯磺酸酯,就很容易和胺发生取代反应生成新的胺。三、环氧化合物和胺的反应 虽然醚对于亲核性氮原子取代没有活性,但是具有一定张力的环醚如环氧化合物与胺作用容易发生开裂,且是按照SN2机理反向开裂。氨基攻击立体障碍小的一侧(取代基少的碳原子),羟基在立体障碍大的碳。例如抗心律失常药物盐酸普萘洛尔(pro
6、pranolol)的合成。这是合成芳氧基类丙醇胺类-阻断剂(心血管药物)的经典方法。氨(胺)与环氧乙烷加成,可在氮原子上引入羟乙基,是合成氮芥类(抗肿瘤药物)化合物的重要中间体的重要方法。四、乙烯亚胺和胺的反应 在无水三氯化铝等催化剂存在下,胺可以和乙烯亚胺进行亲核取代反应,生成新的胺(仲胺或叔胺),例如美达西泮(medazepam)中间体的合成。美达西泮:用于治疗神经症的焦虑、紧张、睡眠障碍,减轻酒依赖的戒断反应,也可用于轻度抑郁状态和失眠。乙烯亚胺属于强致癌化学品,在一般工艺中尽量不使用。2.2 氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应一、酸酐和胺的反应 游离的羧酸和胺反应合成酰胺是困难的,但是
7、酸酐和胺反应很容易生成酰胺。二、羧酸酯和氨或胺的反应 羧酸酯和氨或胺反应生成酰胺,也叫酯的氨解(amino1ysis)反应,是合成酰胺最简便的方法。由于a,-不饱和羧酸酯在碱性条件下会发生Michael(迈克)反应,故不能用此法制备酰胺。邻乙氧基苯甲酰胺:解热镇痛,用于发热、头痛、神经痛、关节痛、牙痛及痛经。Michael反应历史背景简介反应历史背景简介 Michael反应是美国化学家Arthur Michael于1887年发现的。早在1883年,Komnenos等人已经报道了第一例碳负离子与,-不饱和酯的共轭加成反应。但是,直到1887年Michael发现使用乙醇钠可以催化丙二酸二乙酯与肉桂
8、酸乙酯的1,4-共轭加成,对该类反应的研究才得以真正发展。此后 Michael又系统地研究了各稳定的碳负离子与,-不饱和体系进行的共轭加成反应,并在1849年报道了缺电子炔烃也可以与碳负离子发生类似的反应。Michael反应的定义 Michael反应是指在强碱作用下稳定的碳负离子与,-不饱和羰基化合物共轭加成反应。因此该反应也可以被称为Michael加成反应或者Michael缩合反应,在该反应中可以生成碳负离子的底物被称为Michael 给体,带有与拉电子基团共轭的烯烃或炔烃底物被称为Michael受体,反应产物也被称为Michael加成产物。现在人们把任何带有活泼氢的亲核试剂与活性-体系发生
9、共轭加成的过程统称为Michael反应。Michael反应的机理 碳碳双键上有吸引电子的取代基时,其亲电性减弱而亲核性加强,能够接受亲核试剂的进攻。在强碱作用下稳定的碳负离子与,-不饱和羰基化合物共轭加成反应。反应式:反应机理 Michael反应的机理Micheal反应举例 碱只作为催化剂,反应是可逆的。活碱只作为催化剂,反应是可逆的。活化基团除了使碳碳双键上的电子密化基团除了使碳碳双键上的电子密度减小,容易接受亲核进攻外,还能度减小,容易接受亲核进攻外,还能使负离子带来的电荷更加分散,使反使负离子带来的电荷更加分散,使反应能以合理的速度进行。应能以合理的速度进行。丙烯腈容易与含活性氢的氨、伯
10、胺、仲氨、酰氨、酰亚胺、醇、酚以及含活性 氢的醛、酮、丙二酸酯等起加成反应,生成的产物中含有氰乙基基团,一般称为氰乙基化反应(cyanoethylation)。Michael反应在天然产物和药物合成中的应用(+)-Dihydromevinolin的全合成(+)-Dihydromevinolin是从红曲霉菌的发酵液中分离得到的天然产物可以用作HMG-CoA还原酶的抑制剂,可用于生产降血脂药物。(+)-Dihydromevinolin的全合成(-)-Baclofen的全合成(-)-Baclofen是GABAB受体的强激动剂,其药名称为巴氯芬。它已经有30多年的临床应用,用于治疗由于脑部或脊髓损伤引
11、起的肌肉痉挛 肌张力障碍和多发性硬化症等疾病。2005年,Takemoto等人使用对氯苯甲醛为原料成功进行了(-)-Baclofen的全合成。其反应过程如下:而肼、尿素、硫脲等则需要在高温下反应,有时还需要使用醇钠等作为催化剂。保太松:1.用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风。常需连续给药或与其他药交互配合使用。2.用于丝虫病急性淋巴管炎。扑米酮:用于癫癎强直阵挛性发作(大发作),单纯部分性发作和复杂部分性发作的单药或联合用药治疗。也用于特发性震颤和老年性震颤的治疗。苯巴比妥:1.镇静;2.安眠;3.抗惊厥;4.抗癫痫;5.麻醉前给药;6.与解热镇痛药配伍应用,以增强其作用;7.治疗新生儿核
12、黄疸。分子内同时存在羟基和羧基的化合物,在与SOCl2(亚硫酰氯)或PCl5反应形成酰氯时,羟基也会参与反应,故此时都是用其酯合成酰胺。异烟肼(isoniazid)的合成 异烟肼:对结核杆菌有良好的抗菌作用,疗效较好,用量较小,毒性相对较低,易为病人所接受。苯肼和乙酰乙酸乙酯为原料可以合成脑梗死治疗药物依达拉奉(edaravone)。二甲基脲和氰基乙酸乙酯在二甲苯中,和乙醇钠或氨基钠一起加热得到l,3-二甲基-4-氨基尿嘧啶,这是合成咖啡因(caffeine)的重要中间体。l,3-二甲基-4-氨基尿嘧啶 三、酰卤和氨或胺的反应 酰氯和氨或胺混合搅拌很容易生成酰胺。但是为了中和产生的HCl,需要
13、2mol以上的氨(胺)。如果胺的价格较贵,或在体系中不易去除时,经常采用与吡啶、三乙胺等叔胺以及与碳酸钠、氢氧化钠等碱性水溶液共存下搅拌反应的方法。这个反应叫做Schotten-Baumann(肖登-包曼)反应。酰氯和胺反应合成酰胺在药物合成工艺中的应用实例:利多卡因:1934年由Lofgren首先合成,并用作局部麻醉剂。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于本药具有安全有效、作用快、消失快等优点,目前已广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。卡马西平:抗癫痫作用,对精神运动性发作最有效,对大发作、局限性发作、和混合型癫痫也有效,减轻精神异常对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。对三
14、叉神经痛、舌咽神经痛疗效较英妥类纳好,有抗利尿作用,预防或治疗躁狂抑郁症、抗心律失常。芬太尼:属强效麻醉性镇痛药,镇痛作用产生快,但持续时间较短,用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛,也用于各种原因引起的疼痛。四、羧酸和氨或胺的反应 游离羧酸与酸酐、酯相比,羧基碳原子的亲电性低,直接与胺反应变成酰胺需要长时间的高温加热。4-氯苯甲醛、甲胺及-巯基丙酸在苯溶剂中边加热边除水,生成分子内闭环产物,经氧化得到氯美扎酮(chlormezanone)。氯美扎酮:具有弱安定及肌肉松弛作用。可用于:精神紧张、恐惧、精神性神经病、慢性疲劳以及由焦虑、激动和某些疾病引起的烦躁失眠等。配合镇痛药治疗背酸、颈硬、骨痛、四
15、肢酸痛、风湿性关节痛等。其他:震颤性麻痹、震颤、瘫痪、血管硬化及脑震荡出血等。由羧酸合成酰胺首先是羧酸和氨反应生成铵盐,然后经加热脱水形成酰胺。丁二酸衍生物生成铵盐后,再进行加热、蒸馏得到乙琥胺(ethosuximide)。乙琥胺:为癫痫小发作首选药。疗效好不良反应小。甲哌卡因:用于浸润、神经阻滞和硬膜外麻醉,也用于表面麻醉。适用于腹部手术、四肢及会阴部手术。2-吡啶羧酸在氯仿中,加入无水三甲胺和氯甲酸乙酯,形成酸酐,再与2,6-二甲基苯胺反应得到中间体,此法称为混合酸酐法(mixed anhydride,MA)。五、氨或胺对卤代苯的芳香族亲核取代反应 虽然氨(胺)对卤代苯的亲核取代反应是相当
16、困难的,但是如果在卤素的邻位或对位存在强的吸电子基时,反应有时能够进行。常见的吸电子基有NO2、N+(CH3)3、CN、SO3H、COOH、CO和COR等。下面是该方法在药物合成中的一些常见例子。利凡诺:1.可应用于中期妊娠引产。2.外用杀菌防腐剂,用于各种创伤,渗出、糜烂的感染性皮肤病及伤口冲洗。呋喃苯胺酸:主要用于对其他利尿药无效的严重心原性、肝原性和肾原性水肿病人;因其利尿作用太强,易致水和电质紊乱,故一般的水肿病人不宜常规使用。甲灭酸:同氯灭酸,抗炎作用较氯灭酸、氟灭酸均强。盐酸肼屈嗪:中度慢性高血压。美比唑(依匹唑,嘧吡唑):有抗炎镇痛及解热作用,用于各种炎症性疼痛。除了吸电子基可以
17、活化卤代芳烃的卤素外,还有在液氨中,在氨基钠存在下的取代方法。在这一条件下,即使活性很弱的卤代芳烃也能够经过苯炔中间体生成胺。例如邻溴苯甲醚在液氨中,与氨基钠作用,在立体障碍小的间位引入氨基。而对溴苯甲醚在同样条件下,形成对位和间位2种产物,选择性较差,没有合成价值。六、酚类化合物和氨或胺的反应 在加压加温,并且有催化剂存在条件下,酚类化合物的羟基能够被氨基取代。例如在氯化铵存在下,间苯二酚与氨反应生成间氨基苯酚等等。七、活性氢化合物的胺化 吡啶化合物的2位由于受到氮原子吸电子影响,电子云密度显著下降,容易受到阴离子进攻。例如吡啶与氨基钠作用,得到2-氨基吡啶,本反应叫Tschitschiba
18、bin(齐齐巴宾)反应。除吡啶外,喹啉、异喹啉、菲啶、噻唑以及苯并噻唑等都能用氨基钠在氮原子邻位引入氨基。分子内闭环反应比分子间反应容易,2-苯基乙基苯胺盐酸盐在加热下生成,这是盐酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)的重要中问体。盐酸丙咪嗪:适用于治疗迟缓性的内因性抑郁症。还可用于儿童遗尿症。镇静作用和抗胆碱均属中等。八、由C-C键向C-N键转换的重排反压 所谓重排反应(rearrangement)是指分子内部的原子或者原子团移动,化学键位置发生改变,分子骨架发生变化的反应。由C-C键向C-N键转换,即向缺电子氮原子迁移的重排反应。1Hofmann重排 酰胺在碱性条件下
19、与卤素(溴或氯)作用生成少一个碳的伯胺的反应叫做Hofmann重排。这个反应经过N-卤代酰胺,然后重排成异氰酸酯,再水解脱去二氧化碳生成胺。经Hofmann重排可合成磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)。机理:2Curtius(库尔提斯)重排 羧酸经酰氯再与叠氮化钠作用生成叠氮酰,叠氮酰重排成异氰酸酯,这个反应叫做Curtius(库尔提斯)重排。异氰酸酯可以被分离,与水作用得到伯胺,与胺反应生成脲,与醇反应生成氨基甲酸酯。3Schmidt(施密特)重排 羧酸、醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸(HN3)在强酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下发生分子内重排分别得到胺、腈及酰胺;其中以羧酸和叠
20、氮酸作用直接得到胺的反应最为重要。羧酸可以是直链脂肪族的一元或二元羧酸、脂环酸、芳香酸等;与Hofmann 重排、Curtius 反应相比,本反应胺的收率较高。反应机理:反应机理:Schmidt重排通常采用叠氮酸的氯仿或苯溶液作为反应试剂;也可采用叠氮化钠,在反应时产生叠氮酸。与醛、酮的反应在冰浴中进行,与羧酸反应则在3550进行。本重排为放热反应,以滴加叠氮酸溶液的速度来控制反应温度。2.3 氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水缩合反应 一、烯胺的合成 烯胺(enamine)是有机合成中非常有用的一种亲核试剂,由酮和仲胺脱水缩合制得。例如1-吗啉-1-环己烯是以环己酮和吗啉为原料,在甲苯中以对-甲
21、苯磺酸为催化剂回流反应而制得。四氢吡咯的烯胺也可以用同样方法由酮和四氢吡咯制备。(思考:酮和氨、伯胺脱水缩合生成什么?)吗啉环己酮1-吗啉-1-环己烯 烯胺具有共振结构。-碳原子带负电荷,容易被烷基化试剂和酰基化试剂进攻。例如烯胺和甲基乙烯基酮发生Michael(迈克尔)反应。烯胺在合成中很重要。思考:试推导该反应历程。二、还原胺化及其相关反应 醛、酮在氨(胺)存在下进行催化还原,首先缩合生成中间产物亚胺,不进行分离直接还原得到胺,这个反应称为还原胺化。例如,苯甲醛和氨缩合得到亚胺,由于亚胺不稳定无法分离,而进一步被催化还原得到苯甲胺。醛或酮和伯胺反应得到的亚胺可以被分离出来,而如果想合成胺,
22、就不分离亚胺直接进行催化还原。兰尼镍兰尼镍(Raney nickel),是一种由带有多孔结构的镍铝合金的细小晶粒组成的固态异相催化剂,它最早由美国工程师莫里兰尼在植物油的氢化过程中,作为催化剂而使用。醛或酮和羟胺缩合得到醛肟或酮肟,经过还原也得到胺。酮或醛和羟胺或胺的缩合反应在药物合成中应用非常广泛,如用于合成氯氮卓(chlordiazepoxide)、硝西泮(nitrazepam)、三氯噻嗪(trichormethiazide)等药物。氯氮卓:治疗焦虑、恐惧、失眠等。硝西泮:抗焦虑药、抗惊厥药。三氯噻嗪:用于各种水肿(以对心脏性水肿疗效较好)、各期高血压及尿崩症。4-氨基-6-氯-1,3-二
23、磺酰胺和甲醛作用环合,得到氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)。氢氯噻嗪:一种中效利尿药。邻苯二胺和乙二醛缩合得到合成吡嗪酰胺(pyrazinamide)的关键中间体苯并吡嗪。吡嗪酰胺(异烟酰胺):二线抗结核药,与其它抗结核药无交叉耐药性,主要用于经一线药物治疗无效的病例。3,3-二苯基-3-丙基胺和苄基丙酮脱水缩合成亚胺,再经硼氢化钠还原得到冠脉扩张药物乳酸普尼拉明(prenylamine)。(羰基还原胺化法)乳酸心可定片:治疗心绞痛 三、Eschweiler-Clarke(埃施韦勒-克拉克)反应和叔胺的合成 在过量甲酸存在下,一级胺或二级胺与甲醛反应,得到甲基化后的三级胺,这
24、个反应叫Eschweiler Clarke反应,是合成叔胺的一种方法。Eschweiler-Clarke反应也常用来进行哌嗪氮原子上甲基化。反应机理反应机理:反应实例反应实例:四、醛酮的还原胺化(Leuckart(洛伊卡特)反应)醛或者酮与甲酸铵或者甲酰胺一起加热反应,可以把羰基变成氨基,这个反应叫做Leuckart(洛伊卡特)反应。反应机理:反应中甲酸铵一方面提供氨,另一方面又作为还原剂。反应实例:氯苯那敏(chlorphenamme)的合成就是用Leuckart反应的方法。氯苯那敏(扑尔敏):主要用于各种过敏性疾病,如虫咬、药物过敏等。五、其他代表性的脱水缩合反应 含有-活泼氢的醛、酮与甲
25、醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应,结果一个-活泼氢被胺甲基取代,此反应称为Mannich(曼尼希)反应,又称为胺甲基化反应,所得产物称为Mannich(曼尼希)碱。反应机理:可以利用苯乙酮、甲醛和哌啶等为原料,通过Mannich反应合成盐酸苯海索(benzhexol hydrochloride)。盐酸苯海索:震颤麻痹、脑炎后或动脉硬化引起的震颤麻痹,但总的疗效不及左旋多巴、金刚烷胺。主要用于轻症及不能耐受左旋多巴的病人,常与左旋多巴合用。2.4 氮原子对不饱和碳原子的亲核加成反应 一、胺(氨)对双键的加成(Michael(迈克尔)反应)带有CN、COR等吸电子基取代的烯烃,-位电荷密度降低,亲电性
26、增加,胺容易发生加成反应,这个反应叫做Michael(迈克尔)反应,是一个重要的合成反应。反应实例:反应机理:例如盐酸氯丙嗪(chlorpromazlne hydrochloride)中间体的制备。盐酸氯丙嗪:本品系吩噻嗪类的代表药,为中枢多巴胺受体的阻断剂,具有多种药理活性。1.治疗精神病;2.镇吐;3.低温麻醉及人工冬眠;4.与镇痛药合用,治疗癌症晚期病人的剧痛;5.治疗心力衰竭;6.试用于治疗巨人症。二、腈对双键的加成(Ritter(磊特)反应)胺类具有碱性,在强酸中容易质子化而失去亲核性;而氰基不会被质子化,在硫酸中乙腈与烯烃加成生成酰胺,水解后得到脂肪胺。这个反应叫做Ritter(磊
27、特)反应,是由C=C键变成C-C-N的重要反应。在强酸性溶液中,由叔醇生成的碳正离子同质子一样,也可以进攻氰基氮原子,生成的正离子迅速加水,转变为N-烃基取代酰胺,水解后生成胺:2.5 亲核性碳原子和亲电性氮原子之间的反应 作为提供亲电性氮原子的试剂,都含有硝鎓离子(O=N+=O)、亚硝鎓离子(N+=O)和芳香族重氮鎓离子(ArN2+)等,这些试剂能够对亲核的碳原子进行硝化、亚硝化及重氮偶合反应,也是形成C-N键非常重要的反应。一、脂肪族活性亚甲基亲电取代反应 亚硝酸甲酯可以对脂肪族活性亚甲基进行亚硝化,还原后生成氨基。例如2,5-二甲氧基苯丙酮与亚硝酸甲酯作用得到2,5-二甲氧基-亚硝基苯丙
28、酮,可以制备升压药物盐酸甲氧胺(methoxylamine hydrochloride)。反应机理:二、芳环的亲电取代反应 芳环上引入硝基或亚硝基形成C-N键的相关反应。苯酚用稀硝酸硝化,主要生成邻硝基苯酚,反应生成物用水蒸气蒸馏,邻硝基苯酚形成分子内氢键,与水蒸气一起蒸馏出。如果想要得到以对硝基苯酚为主的产物,需要用非常稀的硝酸进行氧化,一部分苯酚被氧化,生成的亚硝酸和硝酸反应产生NO+,进攻苯酚的对位,生成对亚硝基苯酚,再被硝酸氧化成对硝基苯酚。苯酚也可以用NaNO2和H2SO4直接进行亚硝化,然后再用硝酸氧化得到对硝基苯酚。对硝基苯酚可以制备对乙酰氨基苯酚(4-acetammo phen
29、ol)(扑热息痛)。扑热息痛:适用于缓解轻度至中度疼痛,如感冒引起的发热、头痛、关节痛、神经痛以及偏头痛、痛经等。许多化学合成药物中都含有嘧啶环,嘧啶环上的各种取代基团一般都是选择相应的原料在合成嘧啶环的时候引入的,唯有5-位的亚硝基可以通过嘧啶环上的亚硝化反应引入,亚硝基可以进一步被还原成氨基。作业:1、写出盖布瑞尔合成反应的通式。2、Aabriel合成、Delepine反应都是用来合成伯胺类结构的。3、选择合适的原料及试剂,根据CN键形成的方法,写出盐酸丁卡因的一条合成工艺路线。4、在醇和胺反应形成新的CN键的反应中,醇的反应活性很低,如果把醇羟基转变成磺酸酯或对甲苯磺酸酯,就容易和胺发生
30、取代反应生成新胺。5、据CN键形成的方法,选择合适的原料及试剂,合成脑梗死治疗药依达拉奉。6、据CN键形成的方法,选择合适的原料及试剂,合成咖啡因。7、据CN键形成的方法,选择合适的原料及试剂,合成氯美扎酮。8、据CN键形成的方法,选择合适的原料及试剂,合成甲哌卡因。9、写出以上反应的产物,并表明反应类型。10、据CN键形成的方法,选择合适的原料及试剂,合成三氯噻嗪。11、据CN键形成的方法,选择合适的原料及试剂,合成冠脉扩张药乳酸普尼拉明。12、Eschweiler-Clarke反应常用来进行哌嗪氮原子上甲基化。13、写出以上反应的产物,并表明反应类型。14、据CN键形成的方法,选择合适的原料及试剂,合成盐酸苯海索。15、据CN键形成的方法,选择合适的原料及试剂,合成精神神经疾病治疗药盐酸氯丙嗪。