1、疫苗工艺验证与质量提高疫苗工艺验证与质量提高Part 1 工艺验证的现状及基本情况工艺验证的现状及基本情况Part 2 工艺验证的阶段划分工艺验证的阶段划分Part 3 FDA新指南文件的利弊分析新指南文件的利弊分析Part 4 工艺验证方法的开发对工艺改进的重要性工艺验证方法的开发对工艺改进的重要性 Part 5 总结总结内内 容容31.1.疫苗的药品属性疫苗的药品属性2.2.疫苗工艺过程使用的原辅料疫苗工艺过程使用的原辅料3.3.生物制品的工艺复杂性生物制品的工艺复杂性4.4.工艺验证的策略工艺验证的策略Part 1 疫苗工艺验证的背景情况疫苗工艺验证的背景情况4生生产规产规范：范：物料或
2、产品的处理工艺：物料或产品的处理工艺：接收接收 清洗清洗 隔离隔离 取样取样 存储存储 贴标贴标 分发分发 加工加工 包装包装 分配分配5工艺验证的种类工艺验证的种类前验证前验证回顾性验证回顾性验证同步验证同步验证 工工艺验证阶段艺验证阶段研发阶段研发阶段中试阶段中试阶段转移阶段转移阶段老产品老产品Part 2 工艺验证的阶段划分工艺验证的阶段划分前前验证验证 前验证 新产品或工艺变更前完成的验证回回顾顾性性评评估估 传统传统工工艺艺如何如何验证验证?回回顾顾性性 评估已有的上市产品的工艺 新旧工新旧工艺艺的差距分的差距分析析GAP，如如某某产产品的厂品的厂房房转转移移回回顾顾性性验证验证 方
3、案说明方案说明 连续批次连续批次,数量数量,稳定性数据评估稳定性数据评估,数据评估可以在产品生产上数据评估可以在产品生产上市市期间期间和和新厂新厂房房使用前使用前进行进行新厂房的性能确认方案可作新厂房的性能确认方案可作为为支持支持数据数据同同步验证步验证 同步 与前验证相同，只是与产品生产放行同时进行 使用受限第一第一阶阶段段研发技术路线设计（思路研发技术路线设计（思路、不同不同技技术对术对比比筛筛选选）第二第二阶阶段段 工艺确认工艺确认第三第三阶阶段段 一致性评估一致性评估工艺验证的三个阶段工艺验证的三个阶段工艺验证工艺验证验证验证研发研发确定关键运行/性能 参数及指标实验室规模生产规模关键
4、运行/性能参数 的考证中试中试接近确认参数评估参数评估工艺模块定义的关键操作/性能参数及接受标准 操作参数温度 时间 pH 流速缓冲液电导率 性能参数蛋白浓度 比活收率细胞活性 生长曲线工艺验证工艺验证评估预期的关键操作/性能参数及接受 标准评估研究关键操作/性能参 数及接受标准的鉴 定实验室规模经验 知识 判断工工艺验证艺验证模模块块 评估研究 工艺放小评估有效性 生产规模的验证研究 操作参数在控制范围内 性能参数符合性 可信区间与结果取决于研究的设计和确认 上市上市规规模的影响及阻力模的影响及阻力 不合格不合格边缘边缘线线的研究的研究 试验设计试验设计的提出的提出 用风险分析的方法和工具确
5、定工艺潜在的风险 建立和确定工艺范围 过过程及程及结结果果报报告告阶段阶段一一:工艺设计中需考虑工艺设计中需考虑 思路、不同技术对比筛选思路、不同技术对比筛选 对工艺参数和质量属性的功对工艺参数和质量属性的功能能理解理解 原辅料对工艺的影响评估和原辅料对工艺的影响评估和 工艺开发和获取工艺知识工艺开发和获取工艺知识阶段一阶段一:工艺设计工艺设计提出工艺可变提出工艺可变性性AddressAddress processprocess variabilityvariability应该存在不同类型的工艺可变应该存在不同类型的工艺可变性性-应进行应进行基基于于风风 险评估的工艺分析排序险评估的工艺分析排
6、序特别是对于无法测定或未可知的步骤特别是对于无法测定或未可知的步骤工艺过程分析技术（工艺过程分析技术（PATPAT）是是有利有利的的方方法法阶段阶段一一:工艺过程控制需考虑工艺过程控制需考虑18工工艺艺研研发发的任的任务务：确定何种变量对产品产生影响确定何种变量对产品产生影响确定哪种变量可控确定哪种变量可控确定控制参数确定控制参数 不合格限不合格限 可接受范围可接受范围 预期的操作区间预期的操作区间确定工艺能力（如适用）确定工艺能力（如适用）撰写工艺研发报告撰写工艺研发报告两方面两方面1.1.厂房设施设备、公用系统及工艺设备的调试及验证厂房设施设备、公用系统及工艺设备的调试及验证2.2.工艺验
7、证工艺验证阶段二阶段二:工艺确认工艺确认 正式生产之前完成正式生产之前完成 工艺性能确认方案（执行和报告）工艺性能确认方案（执行和报告）至少至少3 3批批 能够证明工艺持续稳定的标准参数能够证明工艺持续稳定的标准参数 数据是否能够代表生产规模的情况数据是否能够代表生产规模的情况阶段二阶段二:工艺确认工艺确认 收集和分析工艺数据收集和分析工艺数据 统计学评估统计学评估 可能的变异因素可能的变异因素 证明工艺持续受控的措施证明工艺持续受控的措施阶段三：持续的工艺改进阶段三：持续的工艺改进支持工艺验证的关键信息支持工艺验证的关键信息风险评估风险评估工艺开发数据工艺开发数据技术转移方案技术转移方案生物
8、学及分析方法的建立和验证生物学及分析方法的建立和验证有资质的操作人员有资质的操作人员使用维护程序使用维护程序校验校验完成设备完成设备/公用系统公用系统的的IQsIQs、OQsOQs 和和 PQsPQs23ManufacturingProcess OptimizationPilotProduction-Process R&DScale-Up/ProcessDevelopment inProduction/using actual equipmentPerfomranceQualification (PQ)ProcessMonitoring&ControlProcess ControlSoftwa
9、re V&VProcess Development RptInstallationQualification(IQ)OperationalQualification(OQ)Cleaning Method Dev.CleaningValidation (CV)成功的工艺路线图成功的工艺路线图24工工艺验证艺验证例如：清洁cleaning 消毒sanitization 熏蒸fumigation 除热源depyrogenation 灭菌sterilization 无菌分装sterile filling 发酵fermentation 原液生产 bulk 纯化purification 灭活inactiv
10、ated 分装、加塞、轧盖fillingstopping 冻干 lyophilization工工艺验证艺验证注意事注意事项项 定义了关键工艺步骤并进行定义了关键工艺步骤并进行了了验证；验证；非关键工艺步骤的数据支持非关键工艺步骤的数据支持资料资料 定义了关键操作参数、关键定义了关键操作参数、关键性性能参能参数数及可及可接受接受 标准并进行了验证；标准并进行了验证；确定关键参数及可接受标准确定关键参数及可接受标准的的支持支持资料资料26Part 5 总结总结 你你对对自己自己产产品的工品的工艺艺理解程理解程度？度？你的你的工工艺验证艺验证的研的研发发阶阶段工段工作作情况情况？质质量量转转移移、产
11、产能和方能和方法法变变化化情况情况？是否具是否具备备工工艺验证艺验证的先决条的先决条件？件？验验证证后工后工艺艺的批的批间间一致一致性性?QC建建设设和方法学和方法学验证验证 怎怎样证样证明工明工艺艺是受控是受控状状态态?工工艺艺参数及参数及过过程的程的监监控控、放放行管行管理？理？Process Capability工工艺验证艺验证可靠可靠,重重复复,受控受控 至少3个连续批 失败必须进行调查 实验方法的变更必须有正当理由并形成文件 工艺验证不是工艺改进 不必对差的工艺进行验证生命周期生命周期工艺验证没有结束，只有继续工艺验证没有结束，只有继续 完整的工艺设计是建立在充分理解工艺可变因素完整的工艺设计是建立在充分理解工艺可变因素 基础上，以达到理解工艺的目的更多的知识将在基础上，以达到理解工艺的目的更多的知识将在 上市后得到上市后得到30Thanks!
