1、直肠癌综合治疗直肠癌综合治疗l（一）发病率、死亡率和时间趋势（一）发病率、死亡率和时间趋势 l全球发病率呈全球发病率呈上升趋势上升趋势：每年：每年2%（我国上海为（我国上海为4%）l90年代与年代与70年代相比，我国结直肠癌的发病率在城市上升年代相比，我国结直肠癌的发病率在城市上升31.95%，在农村上升在农村上升8.51%。但美国发病率则下降。但美国发病率则下降7.4%l l 男性：男性：11.9/10万万l 女性：女性：7.7/10万万l死亡率也呈死亡率也呈上升趋势上升趋势(美国美国20年间年间死亡率下降死亡率下降20.5%）l我国平均调整死亡率：我国平均调整死亡率：3.54/10万万（7
2、0年代）年代）l 4.54/10万万（90年代）年代）l我国大城市结直肠癌的发病率和死亡率均居第三位我国大城市结直肠癌的发病率和死亡率均居第三位 l（二）地区分布：有明显的地域分布差异性 l（三）人群分布 l 1年龄：4060岁最多 l 2性别：男：女约2：1l 3种族：关系不大 l 1男性比女性多；2中位发病年龄45岁，比欧美等国家提前1218年；l 3直肠癌多见(占60-75%)，欧美国家则以结l 肠癌为多见（45%）；l4合并血吸虫病较多。具体病因尚不清楚，与下列因素有关：具体病因尚不清楚，与下列因素有关：大肠癌大肠癌饮食饮食高动物蛋白高动物蛋白高脂肪高脂肪低纤维素低纤维素遗传遗传家庭聚
3、集现象家庭聚集现象FAP恶变恶变HNPCC癌前病变癌前病变腺瘤腺瘤溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎息肉病息肉病其他其他大便习惯改变大便习惯改变吸烟吸烟寄生虫寄生虫合理饮食合理饮食筛查、预测筛查、预测普查、积极治疗普查、积极治疗l大体分类：大体分类：l 隆起型隆起型l 溃疡型溃疡型l 浸润型浸润型组织学分类：组织学分类：90%以上为腺癌以上为腺癌l 腺癌（腺癌（乳头状、乳头状、管状）管状）l 粘液腺癌粘液腺癌l 印戒细胞癌印戒细胞癌l 未分化癌未分化癌l 类癌类癌l 腺鳞癌腺鳞癌l 鳞癌鳞癌转移途径：转移途径：l 局部扩散（壁内环行、纵行扩散，局部扩散（壁内环行、纵行扩散，壁外蔓延）壁外蔓延）l 淋巴道
4、转移淋巴道转移：l 血行转移血行转移：肝脏最常见：肝脏最常见l 种植转移（粘膜面、浆膜面）种植转移（粘膜面、浆膜面）大体类型大体类型好发部位好发部位组织学组织学侵袭性侵袭性预后预后隆起型隆起型右半结肠右半结肠分化较好分化较好较低较低较好较好溃疡型溃疡型多见多见低分化低分化恶性度高，恶性度高，淋巴转移早淋巴转移早较差较差浸润型浸润型乙状结肠、乙状结肠、直肠直肠未分化未分化恶性度高，恶性度高，转移早转移早最差最差各种类型大肠癌的临床病理特性各种类型大肠癌的临床病理特性l以便血、排便习惯改变（大便次数增多、里急后重、肛门坠胀等）和大便变形、变细多见。病情继续发展，则可出现肠梗阻。l病理学l结肠镜、刚
5、性直肠镜l一般状况评分、脏器功能状态lCEAl分期评估（分期评估（AJCC，Dukes）l经直肠超声l盆腔MRI特点：敏感性相当(94%),前者特异性较高（86%vs69%)lCT不是最佳选择直肠腔内超声：直肠腔内超声：可以显示肠壁可以显示肠壁5层结构和层结构和周围组织器官周围组织器官了解直肠癌的壁内浸润深了解直肠癌的壁内浸润深度、毗邻脏器的受累程度度、毗邻脏器的受累程度是直肠癌术前是直肠癌术前T分期的重分期的重要手段要手段lCT（86%,69%)l直肠超声（67%,78%)lMRI（66%,76%)特点：三种方法敏感性及特异性均欠理想l胸/腹/盆CTlPET/CT不是常规推荐，个别情况下可以
6、选择Dukes分类：分类：lA期期 癌瘤浸润深度未穿出肌层，且无淋巴结转移。癌瘤浸润深度未穿出肌层，且无淋巴结转移。lB期期 癌瘤已穿出深肌层，并可侵入浆膜层、浆膜外或癌瘤已穿出深肌层，并可侵入浆膜层、浆膜外或直肠周围组织，但无淋巴结转移。直肠周围组织，但无淋巴结转移。lC期期 癌瘤伴有淋巴结转移。癌瘤伴有淋巴结转移。lD期期 癌瘤伴有远处器官转移，或因局部广泛浸润或淋癌瘤伴有远处器官转移，或因局部广泛浸润或淋巴结广泛巴结广泛 转移而切除后无法治愈或无法切除者。转移而切除后无法治愈或无法切除者。l初治诊断时各期比例：l期 15%l期20-30%l期30-40%l期20-25%l可切除的直肠癌：
7、可切除的直肠癌：l提高完全切除率l减少局部复发及转移l延长生存期l不能手术的直肠癌：不能手术的直肠癌：l延长生存期l提高生存质量BSC 1980s5-FU/LV 1990s5-FU/LV Civ 1990s5-FU/LV/Irino 20005-FU/LV/Oxal 2000FOLFOX/FOLFIRIFUFOX 2001FOLFOX/IRI+TargetTherapy 200406121824(月月)中位中位生存期生存期RR 20%RR 20%TTP 56 months TTP 56 months OS 1012 monthsOS 1012 monthsFirst-line efficacy
8、First-line efficacyRR 50%+RR 50%+TTP 9+months TTP 9+months OS 24+monthsOS 24+months5-FU5-FU5-FU5-FUOral fluoropyrimidinesOral fluoropyrimidinesIrinotecanIrinotecanOxaliplatinOxaliplatin5-FU5-FUOral fluoropyrimidinesOral fluoropyrimidinesIrinotecanIrinotecanOxaliplatin Oxaliplatin CetuximabCetuximabB
9、evacizumabBevacizumabLow efficacyLow efficacy19951995One optionOne option20002000More optionsMore options20052005Many optionsMany optionsRR 50%RR 50%TTP 89 months TTP 89 months OS 21 monthsOS 21 monthsIssuesIssuesOptimal regimensOptimal regimensOptimal regimensOptimal regimensCorrect sequencingCorre
10、ct sequencinglT1N0无危险因素者可经直肠切除或直肠内镜切除（组织学分级3/4，脉管侵犯，切缘阳性）lT2N0及有危险因素的T1N0需经腹切除病理分期证实T1-2N0则无需进一步辅助治疗l以手术治疗为主以手术治疗为主l辅助放化疗等辅助放化疗等l强调个体化治疗的原则强调个体化治疗的原则l目的:降低局部复发及远处转移风险l直肠癌局部复发率高(解剖因素,病理因素)l局部治疗为直肠癌的新辅助/辅助治疗重要组成部分lNCCN指南推荐多学科综合治疗l治疗手段包括手术、新辅助放化疗、辅助化疗、新辅助/辅助放疗等l目前NCCN指南推荐同步放化疗-手术-辅助化疗模式，围手术期辅助治疗共6个月l术前
11、放疗和术后放疗比复发率及毒性均较低（6%vs13%,27%vs40%)l优势：优势：l增加保肛率；l血供好，放疗敏感性高；l放射性肠炎发生率低l劣势：劣势：l部分患者可能过度治疗（PT1-3N0的近端直肠癌无危险因素者无需放疗）l优势：优势：l复发率更低（8.1%vs16.5)l病理CR率更高(11.4%vs3.6%)l降低分期l减少脉管侵犯、神经侵犯lOS及保肛率相当l劣势：劣势：l3/4度毒性更多见（14.6%vs2.7%)l灌注5-FU/LV（类），卡培他滨（类），Bolus 5-FU,在局部复发率、总生存方面相当l氟尿嘧啶类联合奥沙利铂不能增加病理CR率、保肛率、及降期，3/4度不良事
12、件增加l氟尿嘧啶类联合奥沙利铂可减少手术时肿瘤残留，可能降低局部复发率l3-4野多野照射l靶区包括肿瘤或瘤床外扩2-5cm，骶前淋巴结和髂内淋巴结，累及前壁的T4包括髂外淋巴结，侵犯肛管者包括腹股沟淋巴结l传统剂量45-50Gy/25-28f,不可切除者应大于54Gyl小肠剂量小于45Gyl适应症：作为常规放疗的局部加量，适用于T4或者复发者l可减少周围正常组织的照射量，增加完全切除机会l如不能做术中放疗，术后应尽快行10-20Gy小范围照射l增强局部控制，减少边缘复发；增强局部控制，减少边缘复发；l定位准确；定位准确；l避免周围组织过度损害。避免周围组织过度损害。l需要特殊设施；需要特殊设施
13、；l并发症：神经病变，输尿管狭窄。并发症：神经病变，输尿管狭窄。l目前常用25Gy/5fl与单纯手术相比，可降低局部复发率，有生存获益l有限的数据表明，术前短程放疗和传统同步放化疗的复发率、总生存率相当l术后肠梗阻等胃肠道并发症增多基本原则：基本原则：距离肿瘤至少距离肿瘤至少510厘米连同原发灶、肠系膜及区域淋厘米连同原发灶、肠系膜及区域淋巴结一并切除；巴结一并切除；（en bloc）全直肠系膜切除（全直肠系膜切除（TME）：直视、锐性、间隙、完整）：直视、锐性、间隙、完整（肿瘤远端切除系膜（肿瘤远端切除系膜5cm,肠管肠管2cm）术中防止癌细胞扩散和局部种植术中防止癌细胞扩散和局部种植;（无
14、瘤原则）（无瘤原则）在根治癌瘤基础上，尽可能保存功能（特别是肛门功在根治癌瘤基础上，尽可能保存功能（特别是肛门功能）。（两个能）。（两个“最大最大”原则）原则）l盆筋膜脏层所包绕的直肠周围脂肪及结缔组织、血管和淋巴管即构成所谓的直肠系膜。l目前TME定义为完整切除直肠及其系膜，并保证切除标本边缘阴性，其目的是整块切除直肠癌原发病灶及所有的局域性播散病灶。l65658080直肠癌有直肠癌有直肠周围局部病变直肠周围局部病变l直肠系膜的残留与局直肠系膜的残留与局部复发有关部复发有关l所有/期直肠癌经同步放化疗及手术后均需辅助化疗，不管术后病理状况l直肠癌辅助化疗的证据多类推自结肠癌l方案包括FOLF
15、OX,5-Fu/Lv，CapecitabineOxaliplatinlMeta分析表明，辅助化疗每推迟4周，OS降低14%，在允许情况下应尽早化疗l50%-60%的直肠癌会发生远处转移，其中80%-90%发现时不能切除l最常见的血行转移器官为肝脏，尸检发现死于直肠癌者50%存在肝转移l同时性肝转移：病变更弥散，手术根治切除的机会更低，预后差l异时性肝转移：l初始治疗可首选手术l目的：根治性切除l要求：所有临床可见病灶可完整切除（R0切除），并保证足够器官功能l除个别情况外（肠梗阻、严重出血），任何姑息性切除应避免l可切除的直肠癌肝转移5年生存率50%l转换性化疗：由不可切除转换为可切除，同时可
16、能消除亚临床的转移灶，检验化疗敏感性l同样适用于可切除的转移性直肠癌（新辅助化疗）l可能造成肝损伤，因肿瘤进展或者可见病灶完全缓解丧失手术机会l转换性化疗应每2个月评估切除性lFOLFOX,FOLFIRI,lFOLFOXIRI可提高切除率lK-RAS野生型的FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗可进一步提高切除率（32%vs60%)l贝伐单抗可联合化疗用于转化性化疗，但术前需停药至少6周（2个半衰期）l病变弥散，难以R0切除l综合治疗可改善生活质量，延长生存期l主要手段包括化疗及靶向治疗Mayo方案：方案：CF/5-FU iv d1-d5 CF/5-FU2 (5-Fu持续持续48小时灌注）
17、小时灌注）CF/5-FU/草酸铂（草酸铂（FOLFOX系列系列)CF/5-FU/CPT-11（FOLFIRI）Xeloda/L-OHP(XELOX)CF/UFT 靶向药物：靶向药物：Avastin(贝伐单抗，贝伐单抗，VEGFR拮抗剂）拮抗剂）C225(EGFR拮抗剂）拮抗剂）l5-FUlCFl乐沙定l开普拓l希罗达l贝伐单抗（Avastin）l西妥昔单抗（爱必妥，C225）乐沙定乐沙定 是一种是一种带有草酸盐配体带有草酸盐配体和和1,2-二氨基环二氨基环己烷己烷(DACH)载载体的水溶性铂类体的水溶性铂类衍生物衍生物二氨基环己烷(DACH)携带配体铂草酸水溶性配体NH2NH2PtOOCOOC
18、NH3NH3ClCl顺铂结构PtE.Raymond,et al.,Ann.Oncol.,1998;9:1-19反式-1-dach(1R,2R-DACH)草酸铂开普拓氧化伊立替康活化SN-38拓扑异构酶IDNA单链不可逆断裂，抑制DNA复制和转录，导致细胞死亡SN-38（失活）胆汁CYP3AUGT1A1CECE:羧基酯酶UGT1A1:肝脏葡萄糖醛酸羧基 转移酶1A1A.Russo et al.J.Cell.Physiol.204:742-749,2005.小肠小肠肝肝卡培他滨卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤 正常组织正常组织希罗达希罗达CyDCE5-
19、DFCR=5-脱氧脱氧-5-氟胞嘧啶核苷氟胞嘧啶核苷;5-DFUR=5-脱氧脱氧-5氟嘧啶氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶羧酸脂酶 胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶(TP)*抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡*促进细胞增殖促进细胞增殖*促进细胞的低促进细胞的低分化分化*促进血管生成促进血管生成*促进细胞的转促进细胞的转移和侵袭移和侵袭Baselga.Eur J Cancer 2001:37 Suppl 4:S16-S22.l爱必妥爱必妥 是是靶向靶向EGFR的嵌合性的嵌合性IgG1 单克隆抗体单克隆抗体 l爱爱必妥与必妥与 EGFR竞争性竞争性结合，阻结合，阻断信号传导，抑断信号传导，抑
20、制细胞增殖、转制细胞增殖、转移、血管生成以移、血管生成以及细胞刺激凋亡及细胞刺激凋亡 IGF=insulin-like growth factor;PDGF=platelet-derived growth factorEGFHypoxiaPDGFIL-8bFGFCOX-2Nitric oxideOncogenesVEGF释放与 VEGF受体结合并激活IGF-1增殖生存迁移血管增生渗透Increased expression(MMP,tPA,uPA,uPAr,eNOS,etc.)P PP P l重组人源化抗重组人源化抗VEGF单抗单抗93%人源,7%鼠源8x1010M道尔顿 T1/21721天l
21、Avastin 结合结合VEGF,阻止阻止它与受体作用，激活并致它与受体作用，激活并致旁路信号下传，最终导致旁路信号下传，最终导致血管退化，肿瘤萎缩。血管退化，肿瘤萎缩。Avastin P PP P VEGFXGrowthProliferationMigrationSurvivalXl病史+体格检查3-6月/次2年，后6个月一次，共5年lCEA3-6月/次2年，后6个月一次，共5年l结肠镜术后1年（术前未行则术后3-6个月），第3年重复，然后每5年一次，有腺瘤则每年一次l直肠镜6个月一次，共5年l胸/腹/盆CT每年一次，3-5年l直肠癌总的5年生存率约65.2%，各期的5年生存率如下：l0期：93.2%lI期：91.4%lII期：76.4%lIII期：58%lIV期：14.6%
