1、沟通不同代谢途径的中间代谢物n各条代谢途径可通过一些枢纽性中间代谢物相互联系，相互协调，相互制约，使生命正常。物质代谢的相互联系和调节控制蛋白质蛋白质氨基酸氨基酸乙酰乙酰CoACoA草酰乙酸草酰乙酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸琥珀酰琥珀酰CoACoA延胡索酸延胡索酸T TC CA A循循环环脂肪酸脂肪酸甘油甘油脂肪脂肪葡萄糖葡萄糖COCO2 2 H H2 2OO ATPATP氨氨鸟氨酸循环鸟氨酸循环尿素尿素排出排出核苷酸核苷酸核酸核酸酮体酮体胆固醇胆固醇甘油二酯甘油二酯CDP-CDP-胆胺胆胺CDP-CDP-胆碱胆碱磷脂磷脂3-3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛丙酮酸丙酮酸6-Pi-6-Pi-葡萄糖葡
2、萄糖6-Pi-6-Pi-葡萄糖葡萄糖n6-Pi-6-Pi-葡萄糖是葡萄糖是糖酵解糖酵解,磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径,糖异生糖异生,糖糖原合成及糖原分解原合成及糖原分解的共同中间代谢物的共同中间代谢物.在在肝肝细胞细胞中，通过中，通过6-Pi-6-Pi-葡萄糖使上述糖代谢的各条途径葡萄糖使上述糖代谢的各条途径相互沟通。相互沟通。葡萄糖葡萄糖6-Pi-6-Pi-葡萄糖葡萄糖5-5-磷酸核酮糖磷酸核酮糖磷酸戊糖磷酸戊糖途径途径3-3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛6-6-磷酸果糖磷酸果糖丙酮酸丙酮酸1-Pi-1-Pi-葡萄糖葡萄糖UTPUTPPPiPPinUDPG引物引物(G)(G)m m m4m4 糖原糖原n
3、UDP葡萄糖葡萄糖3-3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛丙酮酸丙酮酸6-Pi-6-Pi-葡萄糖葡萄糖5-5-磷酸核酮糖磷酸核酮糖6-6-磷酸果糖磷酸果糖磷酸戊糖磷酸戊糖途径途径脂肪脂肪甘油甘油生糖氨基酸3-3-磷酸甘油醛磷酸甘油醛n3-磷酸甘油醛是糖酵解，磷酸戊糖途径及糖异生的共同中间代谢产物，脂肪分解产生的甘油通过甘油激酶催化也可形成 3-磷酸甘油醛，另外，生糖氨基酸脱氨以后可转变为3-磷酸甘油醛。所以，3-磷酸甘油醛可以联系糖、脂质及氨基酸代谢。丙酮酸丙酮酸n丙酮酸是糖酵解，糖有氧氧化和生糖氨基酸氧化分解代谢得共同中间产物。糖酵解时丙酮酸还原为乳酸，有氧氧化时则生成乙酰coA。另外，丙酮酸在丙酮酸羧
4、化酶作用下形成草酰乙酸。生糖氨基酸异生为糖也需经过丙酮酸的形成及转变。葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶 （LDHLDH）乳酸乳酸丙酮酸脱氢丙酮酸脱氢 酶复合体酶复合体乙酰乙酰CoACoA生糖氨基酸丙酮酸羧丙酮酸羧化酶化酶草酰乙酸草酰乙酸磷酸烯醇型磷酸烯醇型丙酮酸羧激丙酮酸羧激酶酶磷酸烯醇型丙酮酸磷酸烯醇型丙酮酸乙酰乙酰CoACoAn糖、脂肪及氨基酸的分解代谢中间产物乙酰coA可通过共同的代谢途径柠檬酸循环，氧化磷酸化氧化为CO2和H2o,并释放能量；乙酰coA也是脂肪酸，胆固醇合成的原料，在肝脏，乙酰coA还可用于合成酮体。因此，乙酰 coA是联系糖，脂肪及氨基酸代谢的重要物质。-
5、酮戊二酸酮戊二酸草酰乙酸草酰乙酸延胡索酸延胡索酸柠檬酸柠檬酸琥珀酰琥珀酰CoACoATyrGlnHisProGluIleMetSerThrValPheTyr 葡萄糖葡萄糖磷酸烯醇型丙酮酸磷酸烯醇型丙酮酸 丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰CoACoAAsnAsu脂肪酸脂肪酸酮体酮体三羧酸循环三羧酸循环草酰乙酸、草酰乙酸、-酮戊二酸等柠檬酸循环中间产物n草酰乙酸，-酮戊二酸等柠檬酸循环中间产物，除参加三羧酸循环外，还可为生物体内合成某些物质提供碳骨架。AspAspGluGlu草酰乙酸-酮戊二酸柠檬酸TCATCA循环循环琥珀酰琥珀酰CoACoA脂肪酸脂肪酸Gly血红素丙酮酸丙酮酸n综上所述，通过共同的中间代谢物
6、,不同代谢途径之间相互沟通,相互转化.n除少数必需脂肪酸、必需氨基酸外，糖、脂质及氨基酸大多数可以相互转变.（一）糖代谢与脂肪代谢的相互关系（一）糖代谢与脂肪代谢的相互关系糖可以在生物体内变成脂肪。脂肪不能大量转变为糖，除了油料作物种子。1.糖变成脂肪n由糖转变为脂类的过程n脂肪是甘油及脂肪酸合成的酯。糖可以变成甘油-磷酸，也可以变成脂肪酸，所以糖能变成脂肪。n糖变成-磷酸甘油：糖 二羟丙酮磷酸 甘油-磷酸n糖变成脂肪酸：n 糖 丙酮酸 乙酰辅酶A 脂肪酸糖酵解甘油磷酸脱氢酶氧化脱羧糖酵解双数碳原子n2.脂肪转变成糖n实验证明:用CH3C14OOH饲喂动物后，确有C14参入肝糖原分子中，惟量很
7、少。近些年来，人们对丙酮代谢的临床研究与动物实验研究已确证脂肪酸代谢所产生的丙酮能够转变成糖。n脂肪转变成糖的过程n甘油 -磷酸甘油 磷酸二羟丙酮 糖原n脂肪酸 乙酰辅酶A 草酰乙酸(少量)糖n油料作物种子萌发时动用所贮存的大量脂肪并转化为糖类。糖原异生作用分解三羧酸循环（二）糖代谢与蛋白质代谢的关系（二）糖代谢与蛋白质代谢的关系 糖可以转变为非必需氨基酸。蛋白质可以转变为糖。1.糖生成氨基酸:糖是生物体重要的能源和碳源。糖可用于合成各种碳链结构，经氨基化和转氨基作用后，即生成相应的氨基酸。n糖在代谢过程中可产生丙酮酸，丙酮酸经三羧酸循环可转变成-酮戊二酸和草酰乙酸。这三种酮酸经氨基化作用或转
8、氨作用分别变成丙氨酸、谷氨酸及天冬氨酸。n糖还可以转变成其他非必需氨基酸，但糖不能在体内合成必需氨基酸。氨基酸氨基酸-酮酸酮酸 -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸转氨酶转氨酶NH3+NADH+H+NAD+H2OL-L-谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶丙酮酸三羧酸循环草酰乙酸n2.蛋白质转变成糖n实验：用蛋白质饲养人工糖尿病的狗，则50%以上的食物蛋白质可以转变为葡萄糖，并随尿排出。改用丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等饲养这种患人工糖尿病的狗，随尿排出的葡萄糖就大为增加。用氨基酸饲养饥饿动物，根据其肝中糖原贮存量的增加，也可证明多种氨基酸在体内转变成肝糖原。n蛋白质转变成糖的步骤：n现已了解除亮氨酸、赖氨酸外，其
9、他组成蛋白质的天然氨基酸均可转变为糖。n丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸 丙氨酸转变成丙酮酸、天冬氨酸转变成草酰乙酸、谷氨酸转变成-酮戊二酸。-酮戊二酸经三羧酸循环变成草酰乙酸。草酰乙酸经烯醇丙酮酸磷酸羧激酶作用变成烯醇丙酮酸磷酸。烯醇丙酮酸磷酸沿酵解作用逆行，即可生成糖原。n其他如精氨酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸均可通过谷氨酸转变成-酮戊二酸，再转变成糖原。氨基酸经脱氨基作用可变为-酮酸，-酮酸再经过一系列变化转化成糖。n苯丙氨酸、酪氨酸可以先转变成延胡索酸、沿三羧酸循环变成草酰乙酸，再转变成糖原。n丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、色氨酸、胱氨酸、缬氨酸、半胱氨酸等均可先转变成丙酮酸，再变成糖原。n另
10、外，异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸可转变成琥珀酰辅酶A，也可以转变成糖原。（三）脂肪代谢与蛋白质代谢的相互关系（三）脂肪代谢与蛋白质代谢的相互关系由脂肪合成蛋白质的可能性是有限的，实际上仅限于Glu。蛋白质间接地转变为脂肪。脂肪合成蛋白质由脂肪合成蛋白质的可能性是有限的。脂类分子中的甘油可先转变为丙酮酸，再转变为草酰乙酸和-酮戊二酸，然后接受氨基而转变为丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。n脂肪水解形成的脂肪酸经-氧化作用生成乙酰辅酶A，后者与草酰乙酸缩合后，经三羧酸循环转变成-酮戊二酸。-酮戊二酸可经氨基化或转氨作用生成谷氨酸。n由脂肪酸转变成氨基酸，实际上仅限于谷氨酸。而且实现此种变化，尚需有草酰乙酸存
11、在。而草酰乙酸是由其他来源(如糖与蛋白质)所产生。所以脂肪可以转变成氨基酸，但很有限。n在植物和微生物，由于存在乙醛酸循环，可通过此条途径来合成氨基酸。例如：某些微生物利用醋酸或石油烃类物质发酵产生氨基酸，可能也是通过这条途径。n蛋白质转变为脂肪n实验：用只含蛋白质的膳食饲养动物，动物能在体内存积脂肪证明蛋白质可在动物体内转变成脂肪，不过这种转变可能是间接的。n生酮氨基酸和生糖兼生酮氨基酸（如酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、赖氨酸）在代谢过程中生成乙酰辅酶A；乙酰辅酶A循脂肪酸合成途径，即可合成脂肪酸。n生糖氨基酸可以直接或间接生成丙酮酸，丙酮酸可以变成甘油，也可以在氧化脱羧变成乙
12、酰辅酶A后生成脂肪酸。（四）核酸与其他物质代谢的相互关系（四）核酸与其他物质代谢的相互关系核酸是细胞内的重要遗传物质，核酸在机体的遗传和变异及蛋白质合成中，起着决定性的作用。可通过控制蛋白质的合成影响细胞的组成成分和代谢类型。核酸及其衍生物和多种物质代谢有关。n其他各类代谢物为核酸及其衍生物的合成提供原料n脂类代谢除供应CO2外，和核酸代谢并无明显的关系。n蛋白质代谢能为嘌呤和嘧啶的合成提供许多原料，如甘氨酸、甲酸盐、谷氨酰胺、天冬氨酸和氨等；核苷酸合成需要酶和多种蛋白因子的参与。（但酶和蛋白因子的合成本身又是由基因所控制的。可见核酸起着决定性的作用。）n糖类能产生二羧基氨基酸的前身酮酸，并且
13、又是戊糖的来源。n一般来说，核酸不是重要的碳源、氮源和能源，但许多游离核苷酸在代谢中起着重要的作用。n例如ATP是能量和磷酸基转移的重要物质，UTP参加糖的合成。CTP参加磷脂的合成。CTP为蛋白质合成所必需。n此外，许多辅酶均为核苷酸的衍生物。例如，辅酶A、烟酰胺核苷酸和异咯嗪核苷酸等，都是腺嘌呤核苷酸的衍生物，腺嘌呤核苷酸还可以作为合成组氨酸的原料。n可以看出，核酸(及其衍生物)与其他各类代谢物之间存在着一种交互作用的关系。n其他各类代谢物为核酸及其衍生物的合成提供原料，而核酸及其衍生物又反过来对其他物质的代谢方式和反应速度发生影响。乙酰COA乙酰COA，3-磷酸甘油醛，NADPH动物内困
14、难氨基化脱氨基作用动物体内数量极为有限糖脂质核苷酸氨基酸n总的来说，糖、脂肪、蛋白质和核酸等物质在代谢过程中都是彼此影响，相互转化和密切相关的。n糖代谢是各类物质代谢网络的“总枢纽”，通过它将各类物质代谢相互沟通，紧密联系在一起，而磷酸已糖、丙酮酸、乙酰辅酶A在代谢网络中是各类物质转化的重要中间产物。糖代谢中产生的ATP、GTP和NADPH等可直接用于其它代谢途径。n脂类是生物能量的主要储存形式，脂类的氧化分解最终进入三羧酸循环，并为机体提供更多的能量。磷脂和鞘脂是构成生物膜的成分，而且它们的某些中间代谢物具有信息传递的作用。n蛋白质是机体中所有原生质结构的基础，而且作为酶的主要组成成分，决定
15、着各种物质代谢反应的速度、方向及相互关系。如糖代谢中的磷酸果糖激酶、柠檬酸合酶，脂代谢中的乙酰CoA羧化酶等都是代谢中的限速酶。n代谢调节（metabolic regulation），是生物在长期进化过程中，为适应环境需要而形成的一种生理机能。进化程度愈高的生物，其调节系统就愈复杂。总之，就整个生物界来说，代谢的调节是在酶、细胞、激素和神经这四个不同水平上进行的。二二 代谢的调节代谢的调节细胞水平的调节n细胞水平的调节：单细胞内通过细胞内代谢物浓度的改变来调节某些酶促反应速度（对酶的活性及含量进行调节），称为细胞水平的代谢调节，这是最原始的调节方式。n在单细胞的微生物中只能通过细胞内代谢物浓度
16、的改变来调节某些酶促反应速度（对酶的活性及含量进行调节）激素水平的调节n激素水平的调节（细胞间调节）：低等的单细胞生物进化到多细胞生物时出现了激素调节，激素可以改变细胞内代谢物质的浓度和某些酶的催化能力或含量，从而影响代谢反应的速度，对其他细胞发挥代谢调节作用，这种调节称为激素水平得调节整体水平的调节n整体水平的调节：高等生物和人类有了功能更复杂的神经系统。在神经系统的控制下，神经系统通过神经递质直接对靶细胞发生作用（神经调节）或者改变某些激素的分泌，再通过各种激素相互协调，对整体代谢进行综合调节（神经-体液调节），这种调节称为整体水平的调节。n各类调节作用点均在生物活动的最基本单位细胞中。所
17、以细胞内的调节虽然是原始的，但却是最基本的调节方式，是高级水平的神经和激素调节方式的基础。而且在细胞内的各类代谢反应都是在酶的催化下进行的，代谢反应性质、方式、速度，均决定于酶的性质。细胞内的代谢除受酶的调节外，还包括细胞区域化及能荷的调节。细胞水平的调节n代谢反应是由酶催化进行的，酶水平的调节是最灵敏和最有效的调节。酶水平的调节也是目前研究得比较多、了解得比较详细的代谢调节方式。酶水平的调节主要从酶的活性和酶的数量两个方面影响细胞代谢。一酶水平调节一酶水平调节1.1.酶活性的调节酶活性的调节细胞内直接迅速的调节方式。酶活性的调酶活性的调节包括酶原激活、节包括酶原激活、酶的酶的别构调节别构调节
18、（反馈抑制和反馈抑制和前馈激活）及酶的共价修饰等方面。前馈激活）及酶的共价修饰等方面。.酶原激活酶原激活在细胞内首先合成在细胞内首先合成无活性酶的前体无活性酶的前体（酶原），再（酶原），再通过通过蛋白酶蛋白酶的作用释放出一些氨基酸或小肽，转的作用释放出一些氨基酸或小肽，转变成变成有活性的酶蛋白有活性的酶蛋白，这一过程称为酶原激活，这一过程称为酶原激活（activation of zymogenactivation of zymogen）。酶原激活是）。酶原激活是不可逆不可逆的过程。的过程。别构调节作用别构调节作用一般为寡聚酶，由催化亚基和调节亚基组成，别构效应物与调节亚基结合，引起酶分子的构象
19、发生变化，从而改变酶的活性。反馈调节：反馈现象是普遍存在的。反馈：一种运动的效果对这种运动的影响。通常区分为“正反馈”和“负反馈”，凡是一种运动的效果对于这种原始运动的影响是促进性的称为正反馈；反之，所发生抑制性的影响称为负反馈。n在细胞内当一个酶促反应产物积累过多时，由于质量作用定律的关系，能抑制其本身的合成，这种抑制属简单的抑制，它不牵涉到酶结构的改变。如-淀粉酶催化淀粉水解成麦芽糖，过多的麦芽糖能够抑制-淀粉酶的活性，使淀粉水解的速度下降。n但是在多个酶促系列反应中，终产物可对反应序列前头的酶发生抑制作用，这称为反馈抑制（feedback inhibition）.这种反馈抑制作用是改变酶
20、蛋白构象的结果。通常受控制的酶是反应系列开头的酶，是一种调节酶或变构酶，有时也叫“标兵酶”（pacemaker enzyme），因为整个反应序列是受这个酶调节的。n如糖酵解中的磷酸果糖激酶是控制糖酵解的标兵酶。又如，在大肠杆菌中，由于天冬氨酸和氨基甲酰磷酸合成胞苷三磷酸（CTP）的反应，是受CTP反馈调节的。当CTP的代谢利用较低时，CTP便在细胞内积累，这时CTP便对这个反应序列的开头的酶即天冬氨酸转氨基甲酰酶起反馈抑制作用，结果抑制CTP本身的生成；反之，如果CTP被高度利用，这时CTP在细胞内不积累，也就不起反馈抑制调节，反应继续进行以生成所需要的CTP。n葡萄糖的磷酸化反应中，当6-磷
21、酸葡萄糖累积过多时，已糖激酶就会受到磷酸葡萄糖的反馈抑制作用，使反应慢下来。这里除质量作用效应外，还存在酶的变构调节作用。n这种反馈抑制调节，在代谢调节中有重要意义，它可按生物代谢的需要而保证代谢物的供应，又不致发生代谢物积累过多而造成浪费，是很经济的调控方式。n在上述不发生分支的代谢反应中，只有一个终产物对线性反应序列开头的酶起反馈抑制作用，属于一价反馈抑制（monovalent feedback inhibition），又称单价反馈抑制。如果反应发生分支，就会产生两种或两种以上的终产物，而其中某一种终产物过多都会对序列反应前面的变构调节酶起反馈抑制作用，即二价反馈抑制（divalent f
22、eedback inhibition），二价反馈抑制（divalent feedback inhibition）的调节方式 n同工酶的反馈抑制 同工酶是指催化同一生化反应，但酶蛋白结构及组成有所不同的一组酶。如果在一个分支代谢过程中，在分支点之前的一个反应由一组同工酶所催化，分支代谢的几个最终产物往往分别对这几个同工酶发生抑制作用，并且最终产物对各自分支单独有抑制，这种调节方式称为同工酶的反馈抑制（isoenzyme feedback inhibition）。n协同反馈抑制 在分支代谢中，只有当几个最终产物同时过多才能对共同途径的第一个酶发生抑制作用，称为协同反馈抑制（concerted fe
23、edback inhibition）。而当终产物单独过量时，只能抑制相应的支路的酶，不影响其他产物合成。n顺序反馈抑制 在一个分支代谢途径中，终产物积累引起反馈抑制使分支处的中间产物积累，再反馈抑制反应途径中第一个酶活性，从而达到调节的目的。因为这种调节是按照顺序进行的，所以称顺序反馈抑制（sequential feedback inhibition），又称逐步反馈抑制。n累积反馈抑制 在一个分支代谢中，几个最终产物中的任何一个产物过多时都能对某一酶发生部分抑制作用，但要达到最大效果，则必须几个最终产物同时过多，这样的反馈抑制称为累积反馈抑制（cumulative feedback inhib
24、ition）。n终产物的反馈抑制是准确经济的调控方式。这是因为起调节作用的是产物本身，所以，在产物少时，关键酶的活性增高，整个途径的运行速度加快，产物增多；而当产物过多时，则产生反馈抑制，使合成速度减慢，产物减少。而且在这种调节中受控的酶是初始酶，而不是其他催化后续反应的酶，所以能避免反应的中间产物积累，有利于原料的合理利用和节约机体的能量。反馈抑制在系列的合成代谢的调节中起重要作用。前馈激活n n在一反应序列中，前身物可对后面的酶起激活作用，促使反应向前进行，这叫做前馈激活（feed forward activation）。例如，在糖原合成中，6-磷酸葡萄糖是糖原合成酶的变构激活剂，因此可促
25、进糖原的合成。n前馈激活作用能使代谢速度加快，所以是一种正前馈。在某些特殊的情况下，为避免代谢途径过分拥挤，当代谢底物过量时，对代谢过程亦可呈负前馈作用。此时，过量的代谢底物可以转向其它代谢途径。例如，高浓度的乙酰辅酶A是乙酰辅酶A羧化酶的变构抑制剂，从而避免丙二酸单酰辅酶A过多合成（）共价修饰调节作用（）共价修饰调节作用共价修饰（covalent modification）是指在专一酶的催化下，某种小分子基团可以共价结合到被修饰酶的特定氨基酸残基上，而改变酶的活性。共价修饰是可逆过程，小分子基团可在酶的催化下水解去除，发生逆转。n糖原磷酸化酶是酶促化学修饰的典型例子n糖原作为贮藏性碳水化合物
26、，广泛存在于人和动物体内。糖原在糖原磷酸化酶作用下发生磷酸解产生1-磷酸葡萄糖。此酶有两种形式：即有活性的磷酸化酶 a 和无活性的磷酸化酶 b，二者可以互相转变。磷酸化酶 bn酶被修饰的基团是丝氨酸的羟基。ATPAP磷酸化酶 a磷酸化酶 b 激酶磷酸化酶 a 磷酸（酯）酶失活活化 共价修饰调节对调节信号有放大作用。如磷酸化酶激活的级联反应。酶促化学修饰反应往往是多个反应配合进行的。在生物体内，有些反应是连锁进行的。在这些连锁反应中，一个酶被修饰后，连续地发生其他酶被激活，导致原始调节因素的效率逐级放大，这样的连锁代谢反应系统叫级联放大反应或级联系统（cascade system）。n如肾上腺素
27、或胰高血糖素对磷酸化酶 b 激酶的激活就属这种类型。肾上腺素（或胰高血糖素）腺苷酸环化酶 腺苷酸环化酶 （无活性）（有活性）ATP cAMP+PPi (102)蛋白激酶（无活力）蛋白激酶（有活力）(104)磷酸化酶激酶 磷酸化酶激酶-P (106)（无活性）ATP ADP （有活性）磷酸化酶 b 磷酸化酶 a (108)（无活性）ATP ADP （有活性）糖原 1-磷酸葡萄糖n在这些连锁的酶促反应过程中，前一反应的产物是后一反应的催化剂，每进行一次共价修饰反应，就产生一次放大，如果假设每一级反应放大100倍，即1个酶分子引起100个分子发生反应（实际上，酶的转换数比这大得多），那么从激素促进c
28、AMP生成的反应开始，到磷酸化酶 a 生成为止，经过四次放大后，调节效应就放大了108倍了。由此可见，极微量的激素对酶活性控制是十分灵敏的。不同类型的可逆共价修饰作用：磷酸化/脱磷酸化；乙酰化/脱乙酰化；腺苷酸化/脱腺苷酸化；尿苷酸化/脱尿苷酸化；ADP-核糖基化；甲基化/脱甲基化；S-S/SH相互转变。2.2.酶的数量(酶浓度酶浓度)的调节的调节酶是生物反应的催化剂，酶的相对数量决定代谢酶是生物反应的催化剂，酶的相对数量决定代谢反应的进程和方向。因此，酶本身也必然受代谢反应的进程和方向。因此，酶本身也必然受代谢调节的控制。通过酶的调节的控制。通过酶的合成合成和和降解降解，细胞内的酶，细胞内的
29、酶含量和组分便发生变化，因而对代谢过程起调节含量和组分便发生变化，因而对代谢过程起调节作用。作用。生物细胞的这种通过改变酶的合成和降解而调节生物细胞的这种通过改变酶的合成和降解而调节酶的数量，被称为酶的数量，被称为“粗调粗调”。通过粗调，细胞可以通过粗调，细胞可以开动开动或或完全关闭完全关闭某种酶的合某种酶的合成，或适当调整某种酶的合成和降解速度，以适成，或适当调整某种酶的合成和降解速度，以适应对这种酶的需要。应对这种酶的需要。.酶合成的调节-基因表达的调节基因表达的调节酶生物合成在转录水平和翻译水平受到调节。转录水平调节n生物体每个细胞都含有该生物整个生长发育过程所必需的遗传信息，但这些遗传
30、信息不是一下子全部表达出来，而是按其生长发育的需要或受外界条件的影响只表达出一部分遗传信息，合成相应的蛋白质-酶。特别是当某种酶的底物存在时，便会发生诱导作用，导致作用于该底 物 的 酶 的 合 成。这 个 底 物 称 为 诱 导 物（inducer）,由诱导物促进而合成的酶称为诱导酶（induced enzyme）。例如，大肠杆菌培养基中加入乳糖作为唯一的碳源时，大肠杆菌细胞即生成利用乳糖的酶类。但当培养基中加葡萄糖为唯一碳源时，则它只含有很少的半乳糖苷酶（一种大肠杆菌利用乳糖的关键性酶）。n与 酶 合 成 诱 导 情 形 相 反 的 是 酶 的 阻 遏（repression），即由于某些代
31、谢产物的存在而阻止细胞内某种酶的合成。例如，将大肠杆菌培养在只含有无机铵盐（NH4+）及单一碳源(如葡萄糖)中时，大肠杆菌能合成所有的含氮物质，包括合成蛋白质所需要的20种氨基酸。但如果在培养基中加入某种氨基酸（如色氨酸），则利用NH4+和碳源合成色氨酸的酶系便迅速消失。这种现象就是酶合成的阻遏作用。阻遏酶生成的物质（色氨酸）称为辅阻遏物（corepressor）。1 1）原核生物基因表达调节）原核生物基因表达调节19601961年，J.Monod 和 F.Jacob 提出乳糖操纵子模型（lac operon model）。操纵子（operon）n操纵子（operon）是指染色体上控制蛋白质（
32、酶）合成的功能单位，它是由一个或多个功能相关的结构基因和控制基因组成的。结构基因是作为转录成mRNA的模板，以后由mRNA翻译成相应的酶蛋白；控制基因是由操纵基因和启动基因组成的，操纵基因在结构基因旁边,是被激活阻遏物的结合位点,由它来开动和关闭合成相应酶的结构基因，启动基因在操纵基因旁边，是RNA聚合酶结合的位点。在操纵子的前边是产生阻遏蛋白的调节基因。基因操纵子调节系统示意图基因操纵子调节系统示意图 调节基因调节基因 启动基因启动基因 操纵基因操纵基因 结构基因结构基因 DNA 转录转录 （-）RNA聚合酶聚合酶 （+）转录转录 翻译翻译 mRNA 翻译翻译 阻遏蛋白阻遏蛋白 蛋白质蛋白质
33、 控制区控制区 信息区信息区操纵子操纵子n当操纵基因“开动”时，它管辖的结构基因能通过转录和翻译而合成某种酶蛋白；当操纵基因“关闭”时，结构基因不能合成这种酶蛋白。n操纵基因的“开”与“关”受调节基因产生的阻遏蛋白的控制，阻遏蛋白可以感受来自外界环境的变化，即受一些小分子诱导物或辅阻遏物的控制。通常酶合成的诱导物就是酶作用的底物，而辅阻遏物是酶作用的最终产物。这些小分子能以某种方式与阻遏蛋白分子结合，使阻遏蛋白产生构象变化，从而决定它是否处于活性状态。a ay yz zo op pi i结构基因结构基因控制位点控制位点调节基因调节基因乳糖操纵子乳糖操纵子ayzopioCAP与cAMP形成复合物
34、，结合在lac operon的启动基因上，促进转录的进行。cAMP-CAP是正调控因子，阻遏蛋白是负调控因子。酶合成的诱导作用Lac operonLac operon（openopen）ABCDEopLatrpRtrpPtrpO trpE trpD trpC trpB trpAE.coli 色氨酸操纵子模型Trp合成途径还存在色氨酸操纵子中衰减子衰减子所引起的衰减调节。酶合成的阻遏作用n酶合成的诱导和阻遏与基因关系的学说，即操纵子学说已为许多实验证实，并被普遍接受。n概括来讲，阻遏物与操纵基因结合导致结构基因不转录。阻遏物又有两种状态：激活态和失活态。激活态的阻遏物与诱导物结合后失活，导致酶的
35、诱导合成；失活态的阻遏物与辅阻遏物结合后被激活，导致酶合成的阻遏。这种调节是负调节作用。组成酶n当调节基因发生突变时形成的阻遏蛋白失去与操纵基因结合的功能，结果是不管需要与否，都合成相应的酶，这种酶称为组成酶。这种突变体称为组成突变体。与此相对的，如果调节基因发生突变产生的阻遏物失去与诱导物结合的能力，那么即使有诱导物存在，也不发生诱导作用，这种突变体称为超阻遏突变体。n环腺苷酸在酶合成调节中起重要作用。在这里调节基因的产物为cAMP受体蛋白（cAMP receptor protein,CRP），也称降解物基因活化蛋白（catabolite gene activator protein,CAP
36、）。与前述负调节方式不同，CAP起的是正调节作用。当它与cAMP结合并被激活，CAP-cAMP复合物结合到启动子上，并帮助RNA聚合酶有效地与启动子结合，促进转录进行 CAP的正调控a ay yz zo op pi i结构基因结构基因控制位点控制位点调节基因调节基因乳糖操纵子乳糖操纵子ayzopioCAP与cAMP形成复合物，结合在lac operon的启动基因上，促进转录的进行。cAMP-CAP是正调控因子，阻遏蛋白是负调控因子。CAP的正调控CAP基因CAPcAMPCAP-cAMP复合物n用含有葡萄糖和乳糖的培养基作为碳源培养大肠杆菌，在葡萄糖没有被利用完之前，菌体内-半乳糖苷酶的合成便受
37、阻 遏，这 是 因 为 葡 萄 糖 的 降 解 物（catabolite）通过降低胞内环腺苷酸（cAMP）的含量，阻遏了这三种酶的诱导合成，这种阻遏称为分解代谢阻遏作用。降解物的阻遏作用衰减作用n除了调节基因产物对转录的正、负调控（如CAP蛋白和阻遏蛋白）之外，还有另一种在转录 水 平 上 调 节 基 因 表 达 的 衰 减 作 用（attenuation），用以终止和减弱转录。在基因 上 这 种 调 节 的 作 用 部 位 称 为 衰 减 子（attenuator），衰减子是一种位于结构基因上游前导区的终止序列n该机制首先是从色氨酸操纵子的研究中弄清楚的。目前已知除色氨酸外，其它许多与氨基酸
38、代谢相关的操纵子的有关基因中都存在衰减子的调节位点。除转录水平能调节酶的数量外，在转录产物的加工和运输及翻译水平上同样可以调节酶的数量。如真核生物mRNA转录后的加工，mRNA由细胞核向细胞质的运输，mRNA在细胞中的定位和组装等过程是基因表达重要的调节步骤；翻译水平上mRNA通过本身核苷酸组成和排列（如SD序列），反义RNA的活性，mRNA的稳定性等进行调节。2 2）真核生物基因表达的调控）真核生物基因表达的调控为多级调控方式：转录前水平调控、转录水平上的调控、转录后水平的调控、翻译水平调控、翻译后水平调控。酶降解的调节n酶的降解速度也能调节细胞内酶的含量。n酶的降解是由特异的蛋白质水解酶催
39、化的。在细胞内常含有各种水解酶，其水解蛋白质的种类和速度随细胞的生长状态和环境条件而不断变化。如大肠杆菌在指数生长期，蛋白酶的总活性较低，但当大肠杆菌由于营养缺乏而处于静止期时，便诱导合成蛋白水解酶，分解细胞内不需要的蛋白质；植物种子在萌发时蛋白酶的合成速度也明显增加，用于分解种子中的贮藏蛋白质供幼苗生长之用。n细胞内酶的数量决定于其合成速度与降解速度的比值，是多种因素综合作用的结果。n酶数量的多少受基因转录和翻译的控制，是比较缓慢的过程，需数小时才能完成，所以称为“粗调”。二酶在细胞内的集中存在与隔离分布二酶在细胞内的集中存在与隔离分布细胞内的物质代谢是错综复杂的，然而各种代谢途径都能互相协
40、调、互相制约，有条不紊地进行着。其原因就是细胞内存在由膜系统分开的区域，使各类反应在细胞中 有 各 自 的 空 间 分 布，也 称 区 域 化（compartmentation），保证不同代谢过程在同一细胞内的不同部分进行而不致互相干扰。代谢酶类区域化具有的生理意义即是实现代谢调控的一个原始方式。例如在细菌的质膜与细胞壁之间有一个薄的周质空间，由质膜将之与细胞质分开。有一些酶分布在这个周质空间，它们与细胞内的酶是不混合的。在质膜上也分布有多种酶。已知道在细菌细胞中，能量代谢和多种合成代谢是在膜上进行的。真核细胞n真核细胞的结构比原核细胞复杂得多，细胞呈更高度的区域化。由膜包围的多种细胞器分布在
41、细胞质内，如细胞核、叶绿体、线粒体、溶酶体、高尔基体等。各细胞器均包含有一整套酶系统，执行着特定的代谢功能。例如糖酵解、磷酸戊糖途径和脂肪酸合成的酶系存在于细胞质中；三羧酸循环、脂肪酸-氧化和氧化磷酸化的酶系存在于线粒体中；核酸合成的酶系大部分在细胞核中；蛋白质合成酶系在微粒体中，水解酶系在溶酶体中。n即使在同一细胞器内，酶分布也有一定的区域。例如在线粒体内，在外膜、内膜、膜间空间以及内部衬质的酶是不同的：细胞色素和氧化磷酸化的酶分布在内膜上，而三羧酸循环的酶则主要是在衬质中。n细胞的区域化使得在同一代谢途径中的酶互相联系、密切配合，同时将酶、辅酶和底物高度浓缩，结果在局部范围内，代谢过程以快
42、得多的速度进行。另一方面，细胞的区域化使得不同代谢途径隔离分布，各自行使不同功能，互不干扰，使整个细胞的代谢得以正常进行。三激素对代谢的调节三激素对代谢的调节动物激素动物激素4 4类：类：氨基酸及其衍生物、肽及蛋白质、固醇类、脂肪酸衍生物。植物激素植物激素5 5类类：生长素、赤霉素类、激动素类、脱落酸、乙烯。蛋白质肽类激素与类固醇激素的作用机制。四神经系统对代谢的调节四神经系统对代谢的调节n能荷在合成代谢和分解代谢中有调节作用。细胞中ATP、ADP、AMP的相对含量能对某些酶的活性进行变构调节。能荷对代谢的调节能荷对代谢的调节n细胞内的能荷水平，可以同时对糖酵解、三羧酸循环、氧化磷酸化进行调节控制。其总的效果是：当细胞内的能荷高（ATP含量高）时，便抑制了上述三个过程的进行，以降低其能荷，即降低ATP的生成速度，这样可以避免浪费；反之，当ATP需要量大，细胞内的能荷低时，则促进ATP生成，从而保证细胞获得必需的ATP供应。这是细胞内的一种十分灵巧的代谢调节机制。nNADH主要在糖酵解和三羧酸循环中生成，细胞内的NADH和NAD+常以一定的比例存在。据研究，细胞内的NADH对磷酸果糖激酶和要求NAD+的异柠檬酸脱氢酶均有抑制作用，这样，NADH通过对糖酵解及三羧酸循环中酶的抑制而调节其本身的生成。
