1、1烧伤后的真菌感染烧伤后的真菌感染 2005年5月全身性真菌感染的疑难点全身性真菌感染的疑难点:l全身症状不典型全身症状不典型l实验室检查阳性率低实验室检查阳性率低醒悟得晚醒悟得晚方法不对方法不对l治疗用药与细菌感染相反治疗用药与细菌感染相反3烧伤合并真菌感染病例烧伤合并真菌感染病例(1)l二军大于二军大于60年代初首先报道年代初首先报道4例死于白色念珠例死于白色念珠菌的烧伤病例菌的烧伤病例l三军大三军大1964年报道血行播散性念珠菌感染的年报道血行播散性念珠菌感染的尸检阳性率达尸检阳性率达11.5%lMac Millian(1972):427例烧伤病人血培养阳例烧伤病人血培养阳性率为性率为5
2、.1%,而而65例尸检中阳性率达例尸检中阳性率达21.5%4烧伤病人合并真菌感染病例烧伤病人合并真菌感染病例(2)l患者患者XXX 生前生前27天表现全身感染症状天表现全身感染症状进行过进行过28次血培养均为阴性次血培养均为阴性尸检时发现心脑肺肾多处念珠菌感染灶尸检时发现心脑肺肾多处念珠菌感染灶 5烧伤病人合并真菌感染病例烧伤病人合并真菌感染病例(3)l七十年代七十年代:某地区风行某地区风行 中心静脉插管中心静脉插管+静脉高价营养静脉高价营养置管长达置管长达10-2010-20天天连续发生数例血行播散性念珠菌感染连续发生数例血行播散性念珠菌感染其中一例尸检时发现静脉导管尖端示指大其中一例尸检时
3、发现静脉导管尖端示指大血栓血栓,双肺布满圆形病灶双肺布满圆形病灶,组织切片发现大量念组织切片发现大量念珠菌珠菌6真菌感染逐渐增多的原因真菌感染逐渐增多的原因:l广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用l宿主抵抗力降低（烧伤、高龄、糖尿病等）宿主抵抗力降低（烧伤、高龄、糖尿病等）l更多、更复杂的医疗干预措施更多、更复杂的医疗干预措施 l免疫抑制免疫抑制（抑炎（抑炎/抗炎因子平衡失调）抗炎因子平衡失调）l烧伤创面广泛应用烧伤创面广泛应用SD-Ag霜后，创面念珠菌的霜后，创面念珠菌的发生率增高发生率增高10倍以上倍以上l诊断技术提高诊断技术提高Patients at high riskNon-Neutrop
4、eniclAcute renal failurelParenteral nutritionlAnti-anaerobic agentslIntralipid agentslPrior surgerylIndwelling triple-lumen cathetersNeutropeniclCancerlTransplantationlBroad-spectrum abti-anaerobic antibiotic uselPrior vancomycin uselImmunocompromised statelSurgerylIndwelling catheters8真菌存在的方式真菌存在的方
5、式l寄生（常驻菌）：如白色念珠菌寄生（常驻菌）：如白色念珠菌l存在于日常环境中：如曲霉菌、毛霉菌存在于日常环境中：如曲霉菌、毛霉菌9真菌种类真菌种类l念珠菌念珠菌l曲霉菌曲霉菌l毛霉菌毛霉菌l双相真菌（如组织胞浆菌）l新型隐球菌10寄生型寄生型念珠菌念珠菌的种类的种类l白色念珠菌白色念珠菌 约约90%l非白色念珠菌非白色念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌反复感染的患者有向非白色念珠菌转变的趋势反复感染的患者有向非白色念珠菌转变的趋势11白色念珠菌白色念珠菌形态形态l寄生菌：酵母相l致病菌：菌丝相，侵袭体生长依赖许多条件生长依赖许多条件 对酸度要求不高，pH1pH10的体外条件均能
6、生长12寄生型念珠菌寄生型念珠菌l常存在于肠道内容物中，无临床症状常存在于肠道内容物中，无临床症状l能检测出，但少数克隆仅能在培养中观察能检测出，但少数克隆仅能在培养中观察到，直接制备的标本中看不到到，直接制备的标本中看不到13侵袭性侵袭性(系统性系统性)念珠菌病念珠菌病l口腔、食道、创面念珠菌病约口腔、食道、创面念珠菌病约90%为白色为白色念珠菌念珠菌l侵袭性念珠菌病（念珠菌血症）侵袭性念珠菌病（念珠菌血症）50%为白为白色念珠菌色念珠菌l念珠菌脓毒血栓性静脉炎念珠菌脓毒血栓性静脉炎14系统性念珠菌病的发病诱因系统性念珠菌病的发病诱因l免疫抑制：免疫抑制：IgM正常或升高，白细胞系统、正常或
7、升高，白细胞系统、网状内皮系统、补体系统功能抑制网状内皮系统、补体系统功能抑制l长期或大剂量应用广谱抗生素或联合使用抗长期或大剂量应用广谱抗生素或联合使用抗生素生素l静脉高营养治疗静脉高营养治疗15微生态失衡对侵袭性念珠菌病的作用微生态失衡对侵袭性念珠菌病的作用l实验研究：实验研究：-160-160只大鼠，注射苯唑西林、庆大霉素只大鼠，注射苯唑西林、庆大霉素 -肠道管饲标记的白色念珠菌肠道管饲标记的白色念珠菌-结果：结果：1 1小时内脏（肠淋巴结、肝、脾、肾）标记小时内脏（肠淋巴结、肝、脾、肾）标记菌总检出率达菌总检出率达30%30%，6 6小时达小时达70%70%，提示肠道内念珠菌，提示肠道
8、内念珠菌过度生长很容易播散全身；过度生长很容易播散全身；-尿液直接镜检的检出率为尿液直接镜检的检出率为40%40%，尿培养检出率，尿培养检出率21.8%21.8%，血培养检出率血培养检出率8%8%。16烧伤后常见的念珠菌病灶和入侵门户烧伤后常见的念珠菌病灶和入侵门户l口腔黏膜口腔黏膜l肠道肠道l呼吸道呼吸道l尿路尿路-尿中念珠菌培养阳性是全身血源感染的尿中念珠菌培养阳性是全身血源感染的征象之一征象之一l创面创面-创面出现大量念珠菌往往是烧伤病人终创面出现大量念珠菌往往是烧伤病人终末期的征象之一末期的征象之一l静脉静脉-化脓性栓塞性静脉炎、心内膜炎化脓性栓塞性静脉炎、心内膜炎17侵袭性念珠菌病的
9、症状侵袭性念珠菌病的症状l高热和寒战高热和寒战l心率快，高于体温的曲线心率快，高于体温的曲线l吞咽困难吞咽困难l创面出血点、虫咬状、色暗淡、皮片不长创面出血点、虫咬状、色暗淡、皮片不长l尿液沉淀见菌丝尿液沉淀见菌丝l类白血病反应（白高、幼粒、红低、类白血病反应（白高、幼粒、红低、P正常、正常、IgM升）升）l视网膜和脉络膜上有白色、闪光的圆堤状病灶视网膜和脉络膜上有白色、闪光的圆堤状病灶l口腔黏膜灰白色白膜口腔黏膜灰白色白膜18侵袭性念珠菌病治疗侵袭性念珠菌病治疗l首次阳性血培养时开始治疗首次阳性血培养时开始治疗拔除插管！拔除插管！不治疗，死亡率为不治疗，死亡率为40-60%10-15%可发生
10、转移：骨髓炎、眼内炎可发生转移：骨髓炎、眼内炎l持续血培养阳性持续血培养阳性如有深静脉插管，应警惕脓毒血栓性静脉炎如有深静脉插管，应警惕脓毒血栓性静脉炎19侵袭性念珠菌病治疗侵袭性念珠菌病治疗l停抗生素、激素停抗生素、激素l混合感染时选敏感的窄谱抗生素混合感染时选敏感的窄谱抗生素l选择有效抗真菌药物选择有效抗真菌药物l创面暴露、干燥、碘酊涂病灶创面暴露、干燥、碘酊涂病灶l尽早手术切痂尽早手术切痂20曲霉菌感染曲霉菌感染l孢子很小，能吸入到肺、额窦和上颌窦孢子很小，能吸入到肺、额窦和上颌窦l在粒细胞减少时在粒细胞减少时l侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病l慢性坏死性曲霉菌病慢性坏死性曲霉菌病l副鼻窦感
11、染：可能侵袭脑部副鼻窦感染：可能侵袭脑部21史济湘等史济湘等1982年报道：年报道：l4例播散性曲霉菌感染侵入肺、肠道、例播散性曲霉菌感染侵入肺、肠道、脑、心、肾、肝等，亦可侵入血管壁，脑、心、肾、肝等，亦可侵入血管壁，入血管而致播散入血管而致播散22曲霉菌曲霉菌l生存方式生存方式在环境中广泛存在在环境中广泛存在主要与泥土、腐烂蔬菜、家庭垃圾等因素有关主要与泥土、腐烂蔬菜、家庭垃圾等因素有关l种类种类烟曲菌烟曲菌 主要在肺部主要在肺部黑曲菌黑曲菌 主要在副鼻窦（也见于耳道）主要在副鼻窦（也见于耳道）黄曲菌黄曲菌土曲菌土曲菌23侵袭性曲霉菌病的诊断侵袭性曲霉菌病的诊断标本标本痰痰BALF经皮针吸
12、肺活检经皮针吸肺活检阳性率（）阳性率（）8-3445-6250-6724常用于肺曲霉菌感染的诊断方法l影像学（影像学（X-ray，CT）lELISA 抗原、抗体检测抗原、抗体检测lPCR mRNA检测检测l微生物学微生物学 痰痰/BALF涂片及培养涂片及培养l病理学病理学25检查方法检查方法项目抗原抗体mRNA微生物病理指标甘露聚糖（GM）IgG，IgMmRNA片断菌丝或生长曲霉菌菌丝方法ELISAELISA实时PCR涂片、培养病理标本血清、BALF血清血清、BALF血清、痰、BALF活检标本26曲霉菌感染的实验室诊断曲霉菌感染的实验室诊断l血清抗体检测血清抗体检测l由于患者存在免疫受损，抗原
13、递呈功能和淋巴由于患者存在免疫受损，抗原递呈功能和淋巴细胞功能受损，不能产生足够的抗体。细胞功能受损，不能产生足够的抗体。l诊断价值较低诊断价值较低27抗原检测抗原检测l半乳糖甘露聚糖是真菌细胞壁上的多聚抗原l1-3-D-葡聚糖是另一种真菌抗原成分l检测方法有乳胶颗粒凝集试验或ELISA法，特异性和敏感性均较高，可用于早期诊断28曲霉菌抗原测定的诊断率曲霉菌抗原测定的诊断率l第一人民医院62例器官移植术后患者（肝36例、肾19例、HCT7例）l敏感度85.7%l特异度95.7%29其他肺曲霉菌感染的诊断方法其他肺曲霉菌感染的诊断方法lPCR mRNA检测检测通过扩增曲霉菌特异基因片断，达到快速
14、诊断的目通过扩增曲霉菌特异基因片断，达到快速诊断的目的，但容易污染的，但容易污染l活组织检查活组织检查包括培养和组织学检查，对本病有确诊作用包括培养和组织学检查，对本病有确诊作用30曲霉菌曲霉菌PCR测定的诊断率测定的诊断率敏感度（）敏感度（）10091.779特异度（）特异度（）6581.392文献文献JID,2000,181:1713CID,2001,33:428CID,2001,33:150431毛霉菌（又称藻菌）毛霉菌（又称藻菌）l 致病作用主要延动脉血管侵犯，破坏动脉内致病作用主要延动脉血管侵犯，破坏动脉内膜，使血管栓塞和组织坏死膜，使血管栓塞和组织坏死l可沿神经和筋膜在皮下组织处广
15、泛侵犯可沿神经和筋膜在皮下组织处广泛侵犯l脂肪组织感染时呈圆球形皂化坏死脂肪组织感染时呈圆球形皂化坏死l死亡率极高死亡率极高32毛霉菌感染的症状毛霉菌感染的症状 l 烧伤创面出现黑色或暗褐色坏死斑烧伤创面出现黑色或暗褐色坏死斑,迅速向周迅速向周围扩散围扩散l 脑侵犯时：眼皮下垂、昏迷、休克脑侵犯时：眼皮下垂、昏迷、休克l焦痂下干性肌肉坏死焦痂下干性肌肉坏死l正常皮肤出现坏死样疱疹正常皮肤出现坏死样疱疹33毛霉菌感染的症状毛霉菌感染的症状 l 类似革兰氏阳性菌败血症：高体温、呼吸快、类似革兰氏阳性菌败血症：高体温、呼吸快、心率快、终末期有急性呼吸衰竭及肠麻痹心率快、终末期有急性呼吸衰竭及肠麻痹l
16、眼睑下垂和眼球突出眼睑下垂和眼球突出34毛霉菌感染的诊断：毛霉菌感染的诊断：l 肉眼肉眼l及时活检及时活检l 创面分泌物经氢氧化钾处理后光镜下可见粗创面分泌物经氢氧化钾处理后光镜下可见粗而宽的菌体和不见隔膜的菌丝而宽的菌体和不见隔膜的菌丝l分泌物和标本培养分泌物和标本培养35毛霉菌感染的治疗：毛霉菌感染的治疗：l早期诊断和治疗可降低死亡率早期诊断和治疗可降低死亡率l手术彻底清除所有受侵犯的组织手术彻底清除所有受侵犯的组织l高位截肢或关节离断术高位截肢或关节离断术l全身使用有效的抗真菌药物全身使用有效的抗真菌药物侵袭性肺部真菌感染侵袭性肺部真菌感染37分类l原发性外源性孢子吸入肺部，例如曲霉菌、
17、奴卡菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌。l继发性寄生菌当机体免疫力下降引起肺部感染，例如念珠菌、放线菌体内其他部位真菌感染还可经淋巴或血液循环到肺部，例如颈部、隔下病灶中的放线菌38肺曲霉菌感染典型的X线和CT特征l胸膜下密度增高影，结节状、楔形或空腔性损害、晕轮征等39侵袭性肺曲霉菌感染诊断定义确诊definite可能probable可疑possible宿主因素临床特征/真菌学/组织学治疗治疗41抗真菌药（1）类别类别多烯类多烯类多烯类多烯类多烯类多烯类多烯类多烯类通用名通用名两性霉素两性霉素B两性霉素两性霉素B含含脂复合体脂复合体两性霉素两性霉素B硫硫酸胆甾醇酯酸胆甾醇酯两性霉素两性霉素B脂脂质体
18、质体给药途径给药途径静脉、口服静脉、口服静脉静脉静脉静脉静脉静脉批准年份批准年份1958199519961997商品名商品名FungizoneAbelcetAmphotecAmBisome42抗深部真菌药（2）类别类别嘧啶类嘧啶类吡咯类吡咯类咪唑类咪唑类三唑类三唑类棘白菌素类棘白菌素类通用名通用名氟胞嘧啶氟胞嘧啶咪康唑咪康唑酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净给药途径给药途径口服、静脉口服、静脉口服口服口服、静脉口服、静脉口服、静脉口服、静脉口服、静脉口服、静脉静脉静脉批准年份批准年份197219811990199220012000商品名商品名Nizoral
19、DiflucaSporanoxVfandCancidas43作用机制：两性霉素Bl与真菌细胞膜的麦角固醇结合，改变细胞膜通透性，使细胞内容物漏出l哺乳动物细胞也含有固醇l据推测：两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤机制是相同的44作用机制：氮唑类l抑制真菌细胞色素P-4503A依赖的C14-去甲基酶，导致：l消耗麦角固醇l毒性固醇物质聚集l细胞质膜损伤45作用机制：卡泊芬净l曲霉菌和念珠菌属的细胞壁的完整性依赖-（1,3）-D-葡聚糖l卡泊芬净特异性的抑制-（1,3）-D-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞的完整性l真菌细胞壁通透性改变，渗透压消失，细胞溶解l人类细胞中无-（1,3）-D-葡聚糖46多
20、烯类两性霉素Bl优点：抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长（24h）可一日一次用药l缺点：蛋白结合率高大于90%，不进入脑积液 毒性大，不良反应多（即刻反应、肝肾毒性、血液、低钾等）给药需从小剂量递增 对某些真菌疗效差或无作用（曲霉菌、毛霉菌、皮炎芽生 菌等）静脉滴注时间长 47含脂两性霉素Bl抗真菌作用于两性霉素B相同l在体内迅速为R-E系统摄取，主要分布在肝、肾、脾、肺等组织l肾毒性减低l某些含脂制剂的即刻反应减轻l适应证：深部真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者经两性霉素B常规制剂治疗无效者48氟胞嘧啶l优点：对隐球菌、念珠菌、光滑念珠菌等作用好 对着色真菌、少数
21、曲菌有一定作用 与两性霉素B有联合协同作用 口服吸收迅速完全，有口服和静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑积液，炎症时可达 血浓度的50-90%l缺点：抗真菌谱狭窄 不良反应多（肝、血液、神经等）单用极易引起耐药性49吡咯类药物l主要抑制真菌细胞膜中固醇类生物的合成l咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 后三者口服吸收差，均作为局部用药l三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑50三种吡咯类的特点比较抗真菌作用给药途径生物利用度半衰期（h）蛋白结合率CSF，穿透性适应证不良反应酮康唑浅部以及深部真菌，非白念，曲霉菌耐药可口服2-899%小于10%深部真菌，癣病肝毒、胃肠道、生殖系氟康唑主要深部真菌如白念，曲菌耐药口服、静脉大于80%22-3511%60-80%白念，隐脑肝、胃肠道伊曲康唑浅部、深部真菌，对曲菌效果好口服、静脉36%（胶囊）55%（溶液）15-2099.8%小于1%深部真菌、曲菌、非白念39-70%甲癣胃肠道、肝51确诊侵袭性真菌感染l宿主因素l临床表现l组织学检查l真菌学检查l上述四者充分结合52经验治疗的指征l无间歇的发热4天以上l持续高水平或不断升高的C反应蛋白l组织培养阴性l对广谱抗生素治疗无反应53治疗原则l预防治疗l经验治疗l先期积极治疗l一线治疗l二线治疗l序贯治疗
