1、混合型血脂异常与糖尿病血脂干预混合型血脂异常与糖尿病血脂干预关注糖尿病患者关注糖尿病患者LDL-C,HDL-CLDL-C,HDL-C和和TGTG的全面控制的全面控制内容内容血脂异常与心血管风险血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据LDL-C:他汀临床研究关注的主要血脂指标他汀临床研究关注的主要血脂指标Adapted from Ballantyne CM.Am J Cardiol.1998;82:3Q-12Q.二级预防-安慰剂二级预防-他汀一级预防-安慰剂一级预防-他汀0
2、510152025308090100 110120 130140 150 160170 180190 200LDL-C Achieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEvent Rate(%)HPSHPS低低HDL-C与冠心病危险与冠心病危险The independent effect of raising HDL-C and lowering triglycerides on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality has n
3、ot been determined.Systolic blood pressure=135 mmHgKannel WB.Am J Cardiol.1987;59:80A90A.LDL-CCHD relative risk2.6 mmol/L4.1 mmol/L2.2 mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7 mmol/L1.2 mmol/L0.6 mmol/L5.7 mmol/LHDL-CFramingham Heart StudyTG与与CHD危险危险:Meta-Analysis*Individuals in top vs bottom third of usual log
4、-TG values,adjusted for at least age,sex,smoking status,lipid concentrations,and blood pressure(most).Sarwar N et al.Circulation.2007;115:450-458,N=262,52512CHD Risk Ratio*(95%CI)1.72(1.561.90)Adjusted for HDL Fasting statusDuration of follow-up5689 No 4469 Yes 2674 Nonfasting 7484 Fasting 1994 Fema
5、le 7728 Male 4256 10 years 5902 10 years CHD Cases Groups Sex 4S研究研究:血脂异常三联症干预结果血脂异常三联症干预结果 (LDL+Low HDL+High TG)LDL=low-density lipoprotein;HDL=high-density lipoprotein;TG=triglycerides.37.524.235.518.137.523.425.919.001020304050安慰剂辛伐他汀Ballantyne CM.Circulation.2001;140:3046-3051治疗一年后相对基线的变治疗一年后相对基
6、线的变化化Ballantyne CM.Circulation.2001;104:3046-3051.Lipid Triad Group:Baseline:LDL-C=195mg/dL,TG=191mg/dL,HDL-C=33mg/dL;Lipid Triad Group:n=424;Sim:n=206;Placebo:n=218.35.7%simvastatin patients were titrated from 20 to 40mg at 1 year.辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者血脂异常三联症血脂异常三联症 4S研究研究内容内容血脂异常与心血
7、管风险血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据亚洲各国面临亚洲各国面临2型糖尿病的巨大挑战型糖尿病的巨大挑战(2003-2025）Number of People with Diabetes(000)Source:http:/www.eatlas.idf.org/prevalence/index(accessed 10/7/2005)糖尿病与心血管疾病糖尿病与心血管疾病 Bell DSH.Diabetes Care.2003;26:2433-41.Centers for
8、Disease Control(CDC).www.cdc.gov.2型糖尿病的心型糖尿病的心血管并发症血管并发症65%的患者死于的患者死于CV冠心病死亡冠心病死亡 2-4倍倍中风中风 2-4倍倍心衰心衰 2-5倍倍冠心病患者的糖代谢状况冠心病患者的糖代谢状况欧洲心脏研究欧洲心脏研究包括包括2107 急性冠心病住院患者和急性冠心病住院患者和2854例稳定性冠心病门诊患者例稳定性冠心病门诊患者Totalpatients(%)OGTT*n=1920 without known diabetesOGTT=oral glucose tolerance test;IGT=impaired glucose
9、tolerance;IFG=impaired fasting glucose 糖尿病病史糖尿病病史 58 51IGTIFGNew DMPatients*(%)无论是冠心病住院患者还是门诊患者无论是冠心病住院患者还是门诊患者,2个中约个中约1个是糖尿病个是糖尿病.中国冠心病住院患者的糖代谢异常中国冠心病住院患者的糖代谢异常 冠心病住院患者中糖尿病检出率为冠心病住院患者中糖尿病检出率为52.9%糖调节受损检出率为糖调节受损检出率为24.0%总的糖代谢异常检出率为总的糖代谢异常检出率为76.9%单纯单纯FPG检测的漏诊率检测的漏诊率:糖尿病糖尿病 80.5%,IGT:87.4%中华内分泌和代谢杂志.
10、2006,22(1)7-10调查包括中国调查包括中国7大城市共大城市共52所三级医院所三级医院3513例冠心病患者例冠心病患者全体全体3513例例:过去确诊糖尿病过去确诊糖尿病 1153例例;入院后入院后2次次FPG确诊糖尿病确诊糖尿病97例例;其余其余2263例例中通过中通过OGTT发现糖尿病发现糖尿病609例例;所有糖尿病患者为所有糖尿病患者为1859例例.心血管医生面临处理糖尿病患者心血管医生面临处理糖尿病患者的两大问题的两大问题冠心病患者普遍合并冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在型糖尿病或存在未明确诊断的糖代谢异常未明确诊断的糖代谢异常对于合并糖尿病的急性冠脉综合症或稳对于合并糖尿病的
11、急性冠脉综合症或稳定性冠心病的介入操作临床疗效显著不定性冠心病的介入操作临床疗效显著不理想理想血管再通术操作血管再通术操作糖尿病患者获益并不理想糖尿病患者获益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG围围手术期和手术期和长期存活长期存活率率PCI患者患者长期存活长期存活率率PCI患者患者再狭窄与再狭窄与重复血运重复血运重建需要重建需要糖尿病合并糖尿病合并冠心病冠心病患者的冠脉斑块特征：患者的冠脉斑块特征：p尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干p血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累p动
12、脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差p糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环p糖尿病患者多存在冠脉阴性血管重构，斑块再狭窄发生率高糖尿病患者多存在冠脉阴性血管重构，斑块再狭窄发生率高与糖尿病相关的心血管危险因子与糖尿病相关的心血管危险因子高血压高血压高胰岛素血症高胰岛素血症低低HDL-C高高TG小而密小而密LDL颗粒颗粒Apo B内皮功能紊乱内皮功能紊乱Apo A-1降低降低纤维蛋白原升高纤维蛋白原升高PAI-1升高升高CRP和其他炎症标和其他炎症标志物升高志物升高血流变异常血流变异常微量白蛋白尿微量白蛋白尿高血糖高血糖Apo=apo
13、lipoprotein;PAI-1=plasminogen activator inhibitor-1.McFarlane SI,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:713-718.Reusch JEB.Am J Cardiol.2002;90(5A):19G-26G.高高TG与低与低HDL-C，小而密，小而密LDL颗粒颗粒胰岛素抵抗与混合型血脂异常胰岛素抵抗与混合型血脂异常Fat Cells胰岛素抵抗和糖尿病胰岛素抵抗和糖尿病增加小而致密增加小而致密LDL颗粒的数量颗粒的数量LDL=low-density lipoprotein;SD=standard
14、 deviation;IS=insulin-sensitive;IR=insulin resistance.Garvey WT,et al.Diabetes.2003;52:453-462.Concentration of Small Dense LDL,mg/dL(mean SD)糖尿病血脂异常的特征及与糖尿病血脂异常的特征及与心血管危险的相关程度心血管危险的相关程度 UKPDS心血管危险因素回归分析 CHD危险危险 LDL-C 1 mmol/L 57 HDL-C 0.1 mmol/L 15 SBP 10 mmHg 15 HbA1c1%11“Triglyceride concentratio
15、n was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex,but it was not an independent risk factor when the other variables were included in the model.”Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.NGT,IFG和糖尿病的血脂指标变化和糖尿病的血脂指标变化NFG:空腹血糖正常；IFG：空腹血糖异常；T2DM：糖尿病 Diabetes Care.2005,28(1):10
16、2-107对对750例行冠脉造影患者的血脂指标，冠脉造影改变和主要血管例行冠脉造影患者的血脂指标，冠脉造影改变和主要血管事件，平均随访事件，平均随访2.3年年.定义定义LDL相关血脂指标为相关血脂指标为TC,LDL-C,ApoB(Factor 1)定义定义HDL相关血脂指标为相关血脂指标为HDL-C,TG,ApoA1,LDL颗粒的大小颗粒的大小(Factor 2)NGT:272例；例；IFG:314例；例；T2DM:164例例混合型血脂指标对糖尿病患者冠脉狭窄和血混合型血脂指标对糖尿病患者冠脉狭窄和血管事件有更强相关性管事件有更强相关性Diabetes Care.2005,28(1):102-
17、107显著预测因素显著预测因素:HDL-C,apoA-I显著预测因素显著预测因素:LDL颗粒大小颗粒大小,TG内容内容血脂异常与心血管风险血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据*然而,缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.21.Isles CG et al.QJM.2000;93:567-574.2.Guyton JR.Expert Opin Pharmacother.2004;5:1385-1398.Isles CG et al.Q J Med.2000;93:5
18、67-574,药物类别药物类别 血脂参数变化强度血脂参数变化强度获益获益不良事件不良事件/评论评论 LDL-C HDL-C TG 他汀他汀 降低总死亡率和降低总死亡率和冠心病死亡冠心病死亡耐受性良好耐受性良好,没有非心血管死亡的没有非心血管死亡的额外风险额外风险烟酸烟酸 降低总死亡率和降低总死亡率和冠心病死亡冠心病死亡脸部潮红脸部潮红,胃肠道不适降低依从性胃肠道不适降低依从性;高血糖症限制它在糖尿病患者上高血糖症限制它在糖尿病患者上的使用的使用*贝特贝特 降低冠心病死亡降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的额外风险增加非冠心病死亡的额外风险树脂树脂 降低冠心病风险降低冠心病风险降低许多药物吸收降低许
19、多药物吸收,不方便使用不方便使用;口感差口感差血脂治疗药物血脂治疗药物降脂研究荟萃分析降脂研究荟萃分析(主要为他汀研究主要为他汀研究)Costa J et al.BMJ.2006;332:1115-24.Secondary preventionPrimary preventionN=80,862 with and without diabetes,12 trialsNNTDiabetesNo diabetesNNT=number needed to treat糖尿病患者冠心病一级预防临床试验糖尿病患者冠心病一级预防临床试验(主要为他汀研究主要为他汀研究)*根据病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究;
20、其他为亚群分析 均值 30 mg/d 1或2型糖尿病44 (NS)5,80410,30520,5366,6056232,5322,912155+27(NS)普伐他汀普伐他汀 40PROSPER16(NS)阿托伐他汀阿托伐他汀 10ASCOT33(p=0.0003)辛伐他汀辛伐他汀 40HPS 洛伐他汀洛伐他汀 2040 AFCAPS4,08113568(NS)吉非罗齐吉非罗齐 1200HHS2,4101,905 4 (NS)阿托伐他汀阿托伐他汀 10ASPEN9,7957,664 19(p=0.004)非诺贝特非诺贝特 200FIELD研究总例数2,8382,838糖尿病例数,*与安慰剂相比，
21、事件发生率的变化%降脂药物,mg/d试验37(p=0.001)阿托伐他汀阿托伐他汀 10CARDS 糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验(主要为他汀研究主要为他汀研究)*在4D和VA-HIT研究中包括卒中 根据病史 根据病史或血糖126 mg/dL 在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他为亚群分析 1或2型糖尿病|血管影像学研究研究总例数糖尿病病例数与安慰剂相比,事件发生率的变化%降脂药物 mg/d试验4SReanalysisCARELIPIDLIPS HPS 4D ASPENVA-HIT DAIS|FIELD 2024835861,0772023,0511,2555
22、05 7694182,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他汀 2040辛伐他汀 2040普伐他汀 40普伐他汀 40氟伐他汀 80辛伐他汀 40阿托伐他汀 20阿托伐他汀 10吉非罗齐 1,200非诺贝特 200非诺贝特 20055(p=.002)42(p=.001)25(p=.05)19(NS)47(p=.04)18(p=.002)8(NS)18(NS)32(p=.004)23(NS)+2 (NS)4S研究研究:辛伐他汀治疗糖尿病合并冠心病益处辛伐他汀治疗糖尿病合并冠心病益处NFGPlaceboSimvasta
23、tin26.2Patients(%)18.619.523.530.437.5IFGDM0.680.59-0.790.0011631/16060.620.46-0.850.003335/3430.580.41-0.800.001232/251010203040-42%HPS研究：辛伐他汀治疗糖尿病患者的益处研究：辛伐他汀治疗糖尿病患者的益处Lancet.2003;361:2005-2016.-18.4%-32.9%SILHOUETTE研究研究:辛伐他汀辛伐他汀40mg/80mg全面改善糖尿病患者的血脂异常全面改善糖尿病患者的血脂异常CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPI
24、NION VOL.20,NO.7,2004,10871094胆固醇逆向转运胆固醇逆向转运:HDL的功能更重要的功能更重要A-ILiverCEFCFCFCLCATBABileSR-BIA-IABCA1MacrophageCEBLDLRVLDL/LDLCETPMature HDLNascent HDLCESR-AOxidationLXRFecesFCABCG1LXRLXRLXRABCA1CETP=cholesterol ester transfer protein;LDL=low-density lipoproteinLDLR=low-density lipoprotein receptor;VL
25、DL=very-low-density lipoproteinLCAT=lecithin cholesterol acyltransferase;FC=Free CholesterolLXR=liver X receptor;ABCA1(G1)=adenosine triphosphate cassette bindingtransporter A1(G1);辛伐他汀可以显著提高辛伐他汀可以显著提高胆固醇逆向转运功能胆固醇逆向转运功能*:p0.05ABCA1:ATP-binding cassette A1;LXR =Liver X receptor CNT=Control Group;DM=D
26、M with normolipidemia;DMHL=DM with untreated Hyperlipidemia;DMST=DM with hyperlipidemia treated with Simvastatin 5-10mg/day相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者,辛伐他汀可以显著提高这群患者的胆辛伐他汀可以显著提高这群患者的胆固醇逆向转运功能固醇逆向转运功能.J Atheroscler Thromb 2008;15:000-000SILHOUETTE研究研究:辛伐他汀可以有效升辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的高对心血管具有更好保
27、护作用的HDL2SILHOUETTE研究CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL.20,NO.7,2004,10871094p0.001 p=0.001p0.001p=ns p0.002p0.001p5x ULNCPK 5-10 x ULN 10 x ULN肌酐升高肌酐升高 200 mol/L安慰剂n=49007.6%1.0%0.7%0.5%0.02%0.02%0.4%0.5%0.2%0.1%0.06%1.0%非诺贝特n=48958.0%1.4%1.1%0.8%0.04%0.06%0.3%0.2%0.2%0.2%0.08%1.5%NCEP血脂治疗指南推荐
28、血脂治疗指南推荐LDL-C为为糖尿病患者的首要治疗目标糖尿病患者的首要治疗目标“尽管高尽管高TG和和/或低或低HDL-C在糖尿病患者中是常见的在糖尿病患者中是常见的,临临床研究结果支持把床研究结果支持把LDL-C作为治疗的首要目标作为治疗的首要目标Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III
29、)Final ReportNCEP ATP III.Circulation.2002;106:3143-3421.-ADA糖尿病治疗指南糖尿病治疗指南(2008)-血脂管理血脂管理生活方式改变有利于患者血脂指标的改善(A)对所有患者，无论治疗前血脂水平如何，除生活方式改变以外,应采用他汀治疗.(A)单纯糖尿病患者的首要目标:LDL-C100mg/dL(A)糖尿病合并心血管疾病患者,使用大剂量他汀使患者的LDL-C70mg/dl是可选目标(E)如果使用最大可耐受剂量他汀无法达到上述目标,LDL-C降低40%以上是可选目标(A)TG40mg/dl(男性)50mg/dl(女性)为控制目标,但是以LD
30、L-C为治疗目标的他汀治疗是优先策略(C)DIABETES CARE,VOLUME 31,SUPPLEMENT 1,JANUARY 2008TG*-20-43LDL-C*-26-31SAFARI:辛伐他汀与非诺贝特联用辛伐他汀与非诺贝特联用N=618.*P 0.001 vs simvastatin.SAFARI=sdf.Grundy SM et al.Am J Cardiol.2005;95:462-468.VLDL-CHDL-C*-2410-4919-60-50-40-30-20-100102030Change From Baseline,%Simvastatin 20 mgSimvasta
31、tin 20 mg+Fenofibrate 160 mgHATS:伴与不伴代谢综合症伴与不伴代谢综合症辛伐他汀与烟酸联用辛伐他汀与烟酸联用*P 0.05 vs placebo.P=0.02 vs metabolic syndrome placebo.Zhao X et al.J Am Coll Cardiol.2002;39(suppl A):242A;abstract 1130-73.Change in Stenosis,%CVD Event Rate,%*40%Reduction90%Reduction*代谢综合征n=69非代谢综合征n=77代谢综合征 n=77非代谢综合征 n=83*冠脉
32、造影冠脉造影心血管事件心血管事件PlaceboNiacin+SimvastatinACtion to COntrol Cardiovascular Risk in Diabetes(ACCORD)140 mm Hg120 mm HgSystolic BP标准强化7.5%6%HbA1c goal10,000例例2型糖尿病患者型糖尿病患者Double 2 2设计设计总结总结LDL-C,HDL-C和和TG都与心血管风险显著相关都与心血管风险显著相关2型糖尿病患者混合型血脂异常与心血管风险型糖尿病患者混合型血脂异常与心血管风险显著相关显著相关2型糖尿病患者混合型血脂异常干预的终点研型糖尿病患者混合型血脂异常干预的终点研究显示究显示:他汀的证据是最充分的他汀的证据是最充分的,尤其是辛伐他尤其是辛伐他汀汀20-40mg.同时他汀与非诺贝特或烟酸的联同时他汀与非诺贝特或烟酸的联用是安全的用是安全的,ACCORD研究会提供进一步终点研究会提供进一步终点证据证据
