1、第三章第三章 新药临床研究新药临床研究主要内容主要内容n新药的概述新药的概述n新药研究的基本过程新药研究的基本过程n新药临床研究的具体内容新药临床研究的具体内容一、新药的概念及其分类一、新药的概念及其分类n指未曾在指未曾在中国中国境内上市销售的药品。对已上市境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照的药品注册按照新药申请新药申请的程序申报，但改变的程序申报，但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书（靶向制注册申请获得批准后不发给新药证书（
2、靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。n分为中药、化学药品和生物制品三大类。分为中药、化学药品和生物制品三大类。二、新药研究的基本过程二、新药研究的基本过程n药学研究药学研究n药理学研究药理学研究n毒理学研究毒理学研究（一）临床前研究（一）临床前研究目的：目的：确定药物的安全性和有效性确定药物的安全性和有效性（二）临床研究（二）临床研究n临床试验：临床试验：、期期n生物等效性试验生物等效性试验三、新药临床研究的内容三、新药临床研究的内容n临床试验：临床试验：、期期n生物等效性试验生物等效性试验（一）（一）我国新药临床试验分期和要求我国新药临床试验分期和要
3、求分期分期内容内容受试者受试者耐受性试验耐受性试验药动学研究药动学研究健康志愿者健康志愿者对药物有效性和安全性作出对药物有效性和安全性作出初步评价初步评价推荐临床给药剂量推荐临床给药剂量病人病人扩大的多中心试验，进一步扩大的多中心试验，进一步评价有效性和安全性评价有效性和安全性病人病人上市后监测，继续观察疗效上市后监测，继续观察疗效和不良反应和不良反应病人病人期临床试验期临床试验n初步的临床药理学及人体安全性评价试验。初步的临床药理学及人体安全性评价试验。n目的：目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物观察人体对于新药的耐受程度和药物 代谢动力学，为制定给药方案提供依据。代谢动力学，为制定给药方
4、案提供依据。n内容：内容：药物耐受性试验药物耐受性试验与与药代动力学研究药代动力学研究n试验对象：试验对象：健康志愿者（健康志愿者（1845y）患者有显著潜在毒性的药物患者有显著潜在毒性的药物n受试例数：受试例数：20203030例（例（各半各半）.耐受性试验耐受性试验1、试验分组：、试验分组：n试验人数：试验人数：2030名、每组名、每组68人人 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）各个试验组剂量各个试验组剂量由小到大由小到大 逐组进行逐组进行n样本数：在低剂量时，每组可仅试验
5、样本数：在低剂量时，每组可仅试验2-42-4人，接近预计人，接近预计治疗量时，每组治疗量时，每组6-86-8人。人。n终止试验时间：最大剂量或出现不良反应终止试验时间：最大剂量或出现不良反应n不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。2、初始剂量的确定、初始剂量的确定n一般可用同类药物临床治疗量的一般可用同类药物临床治疗量的1/10开始。开始。n新类型新药可用下列方法：新类型新药可用下列方法：（1）Blach well法：法：敏感动物敏感动物 LD50的的1/600或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60（2）改良）改良Blach well法法(
6、考虑安全性考虑安全性)：两种动物急毒试验两种动物急毒试验 LD50的的1/600 及两种动物长期毒性实验中出现毒性剂量的及两种动物长期毒性实验中出现毒性剂量的 1/60 以四者中最低者为起始剂量以四者中最低者为起始剂量（3）Dollry法法(考虑有效性）：考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100n例：某一类新药，其临床前研究表明，在急性例：某一类新药，其临床前研究表明，在急性毒性试验中该药的小鼠毒性试验中该药的小鼠 LD50 3000 mg/kg，大鼠，大鼠 LD50 960 mg/kg；在长期毒性试验中，狗出现；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为毒性
7、的剂量为180 mg/kg。n按按 LD50 的的1/600 及长期毒性试验的及长期毒性试验的1/60计算，计算，其剂量分别为其剂量分别为5mg/kg、1.5 mg/kg及及3 mg/kgn取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初始剂取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初始剂 量确定为量确定为1.5 mg/kg（约（约100 mg/人）人）3、最大试验剂量的确定、最大试验剂量的确定n预计最大剂量一般以临床应用同类药（或结构接预计最大剂量一般以临床应用同类药（或结构接近的药）单次最大剂量。近的药）单次最大剂量。n或用动物在长期毒性试验中引起症状或脏器可逆或用动物在长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害
8、的性损害的 1/10。n或动物最大耐受量的或动物最大耐受量的1/5-1/2。n当试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可当试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不结束。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不良反应时，虽未达最大剂量，亦应终止试验。良反应时，虽未达最大剂量，亦应终止试验。4.剂量递增方法：剂量递增方法：改良改良Fibonacci法法.药动学试验药动学试验测定人体药物代谢动力学参数：测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间（血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（），峰浓度（Cmax），），清除半衰期（清除半衰期（t1/2），），分布容积（
9、分布容积（Vd），清除速率常数，清除速率常数（Ke），），清除率清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积（AUC）等）等判断受试药在单次应用后的判断受试药在单次应用后的吸收状况、吸收状况、分布范围、分布范围、消除速率。消除速率。期临床试验期临床试验对新药对新药有效性有效性及及安全性安全性作出初步评价，推荐临床作出初步评价，推荐临床给药剂量。给药剂量。目的：目的：在有对照组的条件下详细考察新药的疗在有对照组的条件下详细考察新药的疗 效、适应症和不良反应。也包括为效、适应症和不良反应。也包括为IIIIII期临床试期临床试 验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。验研究设计和给药
10、剂量方案的确定提供依据。试验方法：试验方法：随机盲法对照随机盲法对照临床试验。临床试验。试验对象：试验对象：病人，不少于病人，不少于100100例。例。对照性临床试验的设计原则（四对照性临床试验的设计原则（四R）2.试验分组的试验分组的随机性随机性（Randomization）具相等机会，）具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。4临床试验设计应具备临床试验设计应具备合理性合理性（Rationality）专业技）专业技术的要求和临床统计学要求，且要方便易行。术的要求和临床统计学要求，且要方便易行。期新药临床试验设计期新药临床试验设
11、计对照药的选择对照药的选择n阳性对照药阳性对照药国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。收载的药品。应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理、应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理、用药方式方面与受试药有一定可比性。用药方式方面与受试药有一定可比性。2022-8-13安慰剂安慰剂(placebo)2022-8-13应在有经验临床药理医生与应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进或有经验临床医生指导下进行。行。试验前应制订病例选择标准试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照
12、。应确保危重设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指征。规定终止试验的指征。在设立安慰剂对照的临床试在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗验中，应对受试者进行医疗监护。监护。参加试验的医生、护士应经参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。的随机对照临床试验知识。2022-8-132、常用对照性临床试验设计方法、常用对照性临床试验设计方法（2）交叉对照设计）交叉对照设计 A组（受试药组（受试药 洗脱期洗脱期 对照药对照药）TOR B组（对照药组（对照药 洗脱期洗脱期 受试药）受试药）
13、ROT 减少抽样误差以及顺序误差减少抽样误差以及顺序误差 随机对照试验类型表随机对照试验类型表_平行对照试验平行对照试验 交叉对照试验交叉对照试验 _ 随机分组：随机分组：随机分组：随机分组：治疗组治疗组A 治疗组治疗组I 先先A药，后药，后B药药 对照组对照组B 治疗组治疗组II 先先B药，后药，后A药药随机分组：随机分组：随机分组：治疗药物随机分组：治疗药物 治疗组治疗组A 治疗组治疗组I ABCD 治疗组治疗组B 治疗组治疗组II DABC 治疗组治疗组C 治疗组治疗组III CDAB 治疗组治疗组D 治疗组治疗组IV BCDA（或安慰剂对照组（或安慰剂对照组P）随机分组：随机分组：随机
14、分组：治疗药物或安慰剂随机分组：治疗药物或安慰剂 治疗组治疗组A 治疗组治疗组I ABA+BP 治疗组治疗组B 治疗组治疗组II PABA+B 治疗组治疗组A+B 治疗组治疗组III A+BPAB 安慰剂对照组安慰剂对照组P 治疗组治疗组IV BA+BPA_3、随机化设计、随机化设计(1)常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。床对照试验。(2)随机化区组方法（小样本）随机化区组方法（小样本）1)二组例数相等的随机区组设计：适用于病人条件相二组例数相等
15、的随机区组设计：适用于病人条件相似，要求二组病例数相等时。似，要求二组病例数相等时。利用随机数字表中的数字利用随机数字表中的数字 利用区组随机表随机分配利用区组随机表随机分配 2)配对随机区组设计：使一项总的随机对照试验由若配对随机区组设计：使一项总的随机对照试验由若干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求，干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求，又在一些主要特点上做到均匀分配。又在一些主要特点上做到均匀分配。4、盲法试验盲法试验（simple blind method）双盲法双盲法（double blind method）试验者和受试者试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试双方均
16、不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。响。双盲、双模拟法双盲、双模拟法(double-b1ind，double-dunmy trial technique)A药组加药组加B药安慰剂，药安慰剂，B药组加药组加A药安慰剂药安慰剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同 双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药B药药试验药试验药 1A药安慰剂药安慰剂对照药对照药 2B药安慰剂药安慰剂服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药
17、，A安慰剂安慰剂 23)342022-8-136、评价标准评价标准疗效标准疗效标准 我国的我国的4级评定标准：级评定标准：痊愈（痊愈（cure）症状、体征、）症状、体征、检查、特异指标等检查、特异指标等4项指标恢复正常；项指标恢复正常；显效显效（markedly improvement）尚有一项未恢复正常；）尚有一项未恢复正常；进步（进步（improvement）2项未恢复正常；项未恢复正常；无效无效（failure）治疗）治疗3天后患者无改善，反而加重。天后患者无改善，反而加重。有效（率）有效（率）=痊愈痊愈+显效显效 安全指标安全指标 不良事件（异常症状、体征、检查或特殊检查）不良事件（异
18、常症状、体征、检查或特殊检查）是否是否符合此类药常见不良反应类型；符合此类药常见不良反应类型；与用药发生的时间关与用药发生的时间关系；系；停药后是否缓和；停药后是否缓和；复用时是否重现；复用时是否重现；排除其他非药排除其他非药物因素（原发病、并发症、合并用药物因素（原发病、并发症、合并用药）不良事件相关不良事件相关5级标准：级标准：肯定有关：合理的时间顺序，肯定有关：合理的时间顺序，符合药物已知反应类型，减停反应消失，能排除其他因素；符合药物已知反应类型，减停反应消失，能排除其他因素；很可能有关：很可能有关：减停反应明显改善；减停反应明显改善；可能有关：可能有关：减停反应减停反应有改善，不能排
19、除其他因素；有改善，不能排除其他因素；可能无关：不太可能无关：不太合理的时间合理的时间顺序，不太符合药物已知反应类型，减停后反应改善不明显，顺序，不太符合药物已知反应类型，减停后反应改善不明显，非药物因素可解释该反应；非药物因素可解释该反应；肯定无关：不符合肯定无关：不符合时间顺序，时间顺序，不符合药物已知反应类型，减停后反应无改善，非药物因素不符合药物已知反应类型，减停后反应无改善，非药物因素去除后反应明显减轻。去除后反应明显减轻。-为不良反应。为不良反应。严重不良反应严重不良反应24h内上报：监察员、组长负责人、伦理委员会、药政部门、卫生部门内上报：监察员、组长负责人、伦理委员会、药政部门、卫生部门期新药临床试验期新药临床试验2022-8-13期新药临床试验期新药临床试验（二）（二）
