1、12主要学习内容 一、血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利*二、血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦3一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂可以抑制Ang的生成减少缓激肽的失活 抗高血压药物 4血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的血管紧张素 IIAng.II血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 IAng.I 肾素血管紧张素转化酶(ACE)453453个氨基酸个氨基酸无活性的无活性的1010肽肽活性的活性的8 8肽肽5血管紧张素 导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子
2、和水 增加了血容量血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng.II6血管紧张素 最强的升压活性物质 升压效力比NA强4050倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用（天（天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯）苯）7血管紧张素转化酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)8ACE对血压的调节作用血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng.II缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素原(Angiotensinogen)血管
3、紧张素 IAng.I 肾素血管紧张素转化酶(ACE)910卡托普利 Captopril 开博通 巯甲丙脯酸HSNHOOHO11结构和命名 1-(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrrolidine-2-carboxylic acid (EP)HSNHOOHO巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸12结构特点 二肽 两个手性碳(S，S)HSNHOOHO*13发现 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb研究抗高血压的新药 可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，
4、从头设计14发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效15发现 临床试用SQ 20881有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用 NNSHSH 特异性抑制剂，但特异性抑制剂，但 毒性极大毒性极大16羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂合成双电荷酶抑制剂17琥珀酰脯氨酸 启发Ondetti.合成出琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 NOOHOHOO
5、18假想的结合方式19二肽结构 合成系列衍生物，研究构效关系 高抑制活性的化合物都具模拟C末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍 NHOOHOHOO20巯基的作用 推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的功能基团 取代 羧基 巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大1000倍HSNOOHO21发现-Captopril D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽 HSNHOOHO22Captopril的结构剖析Zin c Bin dingMoi etyAmindMoietyCationic-bindingMoietyMoietyAmin
6、o acidHSNHOOHOMoietyAlkanoyl23推荐书籍24Captopril的合成OHOSOHOO(R,S)SClOO(R,S)CH3COSHSOCl2(R,S)NHOOHHNOOHSNOHO(S)OOHNHSOOH(S)OH-OOHNHHSHO拆分巯基保护巯基保护去保护去保护酰化酰化25Captopril与ACE相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结
7、合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结合结合26药物作用 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收降低血容量的作用 血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng.II27不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关 HSNHOOHO28Captopril的构效关系HSNHOOHO换成-PO3H2、-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收酯化后活性更高，减少不良反应，也可用羧基替代引入双键后，成平面环，保持活性引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间L-构型活性高，D-构型活性低，
8、为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高29苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基 NHNHOHOOHOONHNHOOOHOOHSNHOOHO 成单乙酯，称（成单乙酯，称（EnalaprilEnalapril）,为前药为前药 引入第二个羧基后，影响口服吸收引入第二个羧基后，影响口服吸收30依那普利 改善吸收，可进入中枢 体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合 很强的ACE抑制剂NHNHOOOHOO31赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强口服吸收性好服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 NHNHOHONH2OHOONHNHOHOOH
9、OO32福辛普利（Fosinpril）含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性 NOHOOPOOOHO3334二、血管紧张素II受体拮抗剂 直接作用于血管紧张素II受体血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng.II35氯沙坦 洛沙坦 LosartanNNNNNOHClNH36结构与化学名 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇4NNNNNNOHCl2514125H37发现 开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉
10、新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用 未能用于临床（天（天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯）苯）（Sar-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙）38发现-肽的模拟（SAR-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙）39发现40发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱有较好的选择性 NNClO2NOO-Na+NNClOO-Na+Cl1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物41发现-结构改造 找到可以口服，高活性的 Losartan 4NNNNNNOHCl2514125HNNClO2NOO-Na+42作用 第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂 疗效与常
11、用的ACE抑制剂相似 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用 4NNNNNNOHCl2514125H43作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用 体内t1/2 5.7hr 代谢物也有抗高血压活性 44Losartan的构效关系体积大、电负性高的亲脂性基团必须是34个碳原子的正烷烃基，分支烷烃、环烷烃、芳环均降低活性邻位有取代基活性下降以能形成氢键的小基团为佳，如醇、醛、酸NNClOHNNNN应是酸性基团，酸性越强，活性越高，位于邻位则有口服活性，若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基，如-CN、-CF3等H45评价 直接阻断AngII分子与相应受体的结合达到抗高血压作用与ACE抑制剂减少血液的AngII分子数量不同 4647主要学习内容 重点药物卡托普利氯沙坦 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂NNNNNOHClNHHSNHOOHO谢谢！谢谢！48 谢谢！
