1、1抗生素临床应用中的问题解析 提示合理用药的重要性 葛绳德 第二军医大学长海医院2阐述学术背景和文件精神展示学习心得与体会交流n抗生素学发展动态背景n临床应用的优势贡献与问题困扰n了解问题所在谋求解决办法n遵循卫生部文件原则精神n跟随学术界指南要求n从点滴做起从个人做起n谋求新前景新途径新方法新疗效3提要 n抗生素学发展的背景n医院感染问题和呼吁导向n卫生部措施和学术界配合 n临床合理科学用药n针对耐药用药策略n临床防治策略4一、抗生素学发展的背景一、抗生素学发展的背景5抗生素学问世经过n发现年代 1929n进入临床治疗时期 1943 （二战期间）n历经发展、衰退、振兴、危机阶段n历时半个世纪
2、余 成绩突出 问题很多n专家宣称已经进入抗生素的后时代6抗生素研制的成绩n从单一品种发展成多种类多品种n从窄谱发展成为广谱n从低抗菌效价到高效价n符合药代动力学要求n发展低毒副作用品种n发展耐酶稳定品种n尚在不断开发新产品7抗生素临床应用的历史功绩n提高感染防治疗效n致使某些感染处于高度控制状态n提高危重患者的救治效果n为手术治疗提供安全保障n使得高难度的手术得以开展n使得免疫机能低下人群得以生存治疗8抗生素面临的困境和危机n抗生素临床应用指征不严滥用问题普遍n形成滥用促成耐药问题后果日趋严重n新抗生素研制速度已经滞后于耐药速度n天然抗生素来源基本枯竭n人工合成抗生素投入多周期长代价大n专家呼
3、吁已经面临无药可用的尴尬局面9有关抗生素耐药问题n为抗生素固有特性 临床应用的抗生素迟早会发生耐药n用得越多耐药问题越大 用量达到抗生素的临界点就会耐药n无指征用药促使用药量越来越大 滥用药物更会促成耐药n交叉耐药问题促使有关问题更加复杂化10历史评价和展望未来n抗生素被认为是二十世纪人类重大发明 在创伤和疾病感染的防治中贡献较大 在人类健康的维护上成绩卓著n危机引发抗生素进入后时代 表明抗生素已经进入晚年 挽救抗生素使之继续发挥作用 谋求新局面的积极行动刻不容缓11抗生素后时代的界限n以1975年为界 关键是多重耐药问题的呈现 致使临床感染防治工作更加困难 具体划界因素为MRSA 发现耐甲氧
4、西林金黄色葡萄球菌 即多重耐药金黄色葡萄球菌12国内抗生素应用现实问题n无指征用药过多导致广泛滥用n致使病原菌耐药问题日益严重n多重耐药病原菌医院感染问题日趋严重n过多依赖抗生素导致用量更大n救治难度增大死亡率增高n医药资源消耗过多医疗经费浪费惊人13国内抗生素消耗情况n在药物销售额抗生素居首位n药物销售量排名前十位 抗生素 上海占4（1、2、4、5）国际占0n销售药物份额 上海超过1/4 抗生素占3/4 头孢菌素近一半14棘手的问题和严峻的局面n细菌耐药趋向多重耐药几乎无药控制n医院感染严重社区耐药感染增多 n临床无奈呈现更多依赖抗生素尴尬局面n摆脱困境创造新局面任务提到议事日程n提请药学家
5、和临床工作者必须认真对待15二、医院感染问题和呼吁导向二、医院感染问题和呼吁导向 16学界警示医院感染问题n抗生素学术界察觉问题严重一再告戒 病原菌耐药问题非常突出 发展医院感染专业研究和解决问题 引起临床医学界的一定重视 有关病原菌耐药和医院感染的研究 设置课题论文增多17医院感染的定义n世界卫生组织凡住院病人、陪护或医院工作人员因医护工作被感染所引起的任何显示症状的微生物疾病，不论受害对象在医院是否出现症状18医院感染的定义n美国传染性疾病委员会 凡发生于入院48小时以后的感染 入院时尚未发生，也不处于潜伏期 或潜伏期不明确 入院时已发生直接与上次住院有关的感染19医院感染的定义n中国医院
6、感染管理 凡属住院病人和医院职工在医院期 间遭遇而引起的任何显示症状的疾 病，不论受害者在医院期间是否出 现症状20医院感染的定义n国际新趋势 医院相关感染：包括一切与医院或 医疗活动相关的感染，不再强调“医 院获得”医疗护理相关感染；除医院 外，还包括各种提供各种医疗护理服 务的机构如老年护理院、救护车等21医院感染流行环节n易感人群 免疫损害宿主和慢性基础疾病患者 老年人、婴幼儿、营养不良者 长期接受抗生素治疗者 长期住院（特别长期住ICU）接受侵袭性诊断治疗者22医院感染流行环节n条件病原菌 内源性感染 趋势增多 耐药率高n非发酵菌增多 铜绿假单胞菌、不动杆菌n特殊病原菌多见 分枝杆菌、
7、病毒23革蓝阴性杆菌中的非发酵菌n非发酵菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌n与人类健康疾病有关的有20余属 商有很多菌种尚未定名n耐药性明显超过肠杆菌科n环境中分布较广24医院感染危害n卫生资源消耗增多 住院天数延长、医药费用增多、耐药菌株到处传播n病人痛苦增多n病死率增高n影响社会经济和稳定25医院感染管理n关键措施 进行微生物学监测和流行病学调查 制订规章制度实施科学管理 严格控制预定目标n涉及范围 基础和临床学科 行政管理部门 26医院感染的特征n平时相对控制下多呈散发性 治疗难度大n相对失控下常呈流行性 疗效较差 死亡率高 n严重失控状态下可呈爆发性 控制难度较大 社会影响也较大27医院感
8、染存在的问题n认识和重视程度不一n决策和措施不够到位n临床医师的习惯性和惰性n经济制约因素n不够深入 不够得力 不够理想28卫生部有关承诺n重视预防和控制感染n开展有益于控制感染的各项工作n实施完善预防和制订相关技术标准n促进医院管理的科学化和规范化n按照世界卫生组织战略框架推动预防n加强国际交流 促进合作 分享成果 29三、卫生部举措和学术界配合三、卫生部举措和学术界配合30医院感染新理念n美国第33届医院感染年会（2006）改变潮流 转向感染预防n美国第34届医院感染年会（2007）蓄势勃发 革新感染预防n新理念 医院感染 零发病31滥用抗生素问题非常严重 n世界卫生组织采取行动 跨国多中
9、心调查危重患者临床用药 指出临床滥用药物现象非常普遍 滥用抗生素的问题名列榜首 向医学界发出呼吁 要求制止滥用抗生素的不良倾向 32世界卫生组织积极呼吁n2000年发布 遏制抗微生物药品耐药性全球战略n影响深远遍及全球 部分国家遥遥领先 北欧 有的国家大有改进 美国 有的国家灾情严重 改进缓慢33北欧感染防治和抗生素应用n美国MRSA感染明显增多1980s、1990s 检出率达60%以上n中国呈现较迟但呈后来居上趋势成为重灾区n北欧相当稳定 检出率仅1%-2%原因 经济发达 国家富有 人均收入高 人群素质较高 医疗规范 用药较严格 34提倡合理应用抗生素 n世界卫生组织倡导和建议 大力倡导临床
10、合理应用抗生素 建议继续发挥老抗生素的作用 严格管理和控制新抗生素的使用 希望研究机构尽快研究出新抗生素 希望医药企业开发抗生素的新品种 35合理应用抗生素的国际动态n美国在二十世纪末制定和发布 合理应用抗生素的指导性方案 推动学术界开展相应领域的工作 临床各学科从总体出发提出进行探讨 有关专业学科先后提出 结合或适合本学科的指导性意见36合理应用抗生素的国内动态n人民关心媒体报道引起社会关注n有关问题引起两会重视列入提案n国家卫生部组织专家制订和发布 抗菌药物临床应用指导原则n中华医学会外科学会组织有关专科制定 应用抗菌药物防治外科感染指导意见37学习贯彻卫生部文件精神n医院相继组织成立医院
11、感染管理机构 调查医院感染流行病学动态变化 组织临床感染病学、微生物学、药学、感染监控管理人员成立抗生素指导组n组织医护人员认真学习和贯彻文件精神 按照文件要求合理应用抗生素38卫生部文件出台背景n组织部司局委参与n组织专家编撰 药学、微生物学、流行病学、临床学科 管理学、法学等领域专家n 编撰初稿2003年8月n修订稿2004年6月（经历7次修订）n颁布实施2004年9月39有关抗生素临床应用现实情况n在学习贯彻卫生部文件和要求中 逐步提高逐步落实成效要有过程n在临床实践中问题依然很多 习惯难改治疗用药仍旧不够规范n总体看来在具体实践中仍有阻力 认识不足关心不够情绪抵触干扰影响 某些个人我行
12、我素某些专业收效甚微 40国内外情况比较n滥用抗生素堪称国际通病n欧美国家发现问题较早采取措施也早 北欧国家用药规范问题不明显 美国问题依然存在相比之下较为缓和n中国措施滞后 被学术界成为重灾区 滥用现象较为普遍不良倾向远未制止41卫生部即将出台管理规定n设立抗菌药物专家组n严格药物三级管理制度n耐药率达临界值 查原因 干预 停用n围手术期用药n建设临床微生物实验室 42四、关键问题重点措施四、关键问题重点措施43重点单位和干扰因素n抗生素耐药的重点单位 感染严重抗生素应用过多的单位 危重监护病房 烧伤科n推动合理应用抗生素的干扰因素 医疗保守 图谋放心 口号预防 患者图谋保险 要求用高档进口
13、药物 商业促销和以药谋私的手段无形干扰 畜牧业图谋高产经济效益大量使用抗生素 44具体实施办法n加强医德医风宣传、培育、养成n增强社会意识和提高责任感贵在参与n重视世界卫生组织的意见跟上学术发展n学习贯彻落实卫生部指导方案文件精神n手术科室结合专业参考医学会指导意见n要掌握医疗原则规范医疗活动n严格用药指征制止滥用抗生素不良现象45倡导合理应用抗生素n强调严格用药指征n强调微生物学检测n制定科学用药方案n注意特殊病情谨慎临床用药n加强对病原菌的监控和临床用药的管理46强调严格用药指征n针对滥用抗生素的现象提出要求n所谓滥用就是无指征用药盲目预防用药n所谓指征就是临床诊断提有感染问题n反对图谋放
14、心和追求保险的无指征用药n临床诊断要求及时治疗 客观实际允许实行经验用药47强调微生物学检测n临床诊断在先必须接续微生物学检测n微生物学检测是合理用药的精髓和基础n微生物学检测包括 细菌培养 药敏试验 细菌产酶测定 有微生物学根据的叫做有指征用药n以微生物学检测为依据的称为科学用药48所谓科学用药n包括科学用药和经验用药n科学用药 以患者本人微生物学检测结果为依据 是直接的科学根据 n经验用药 以医院感染流行病学调查为依据 是间接的科学根据 49临床实际用药情况n新入院就诊和住院病情突然变化 科学用药在临床难以做到 绝大部分来不及进行微生物学检测 即便已经检测却无法及时获得报告 临床只能实行经
15、验用药 科学用药重在根据微生物学诊断 检验和调整经验用药 50四、临床合理科学用药四、临床合理科学用药51临床实际用药情况n新入院就诊和住院病情发生变化 常来不及进行微生物学检测 一开始无法做到科学用药 所能做到的是按照流行病学调查用药 即所谓经验用药也属于科学用药 问题在于必须要用微生素学检测结果 对经验用药进行核实和必要的调整52制定科学用药方案n结合患者临床诊断和具体病情 根据合理应用抗生素的规范要求 选用合适的抗生素 针对性强、敏感性高、毒副作用小 恰当处方 剂量、途径、次数、间隔时间、疗程53注意特殊速病情谨慎用药n特殊病理生理情况 新生儿、小儿、老人、孕妇等 严重伤病、免疫机能减退
16、、放疗化疗、免疫抑制治疗等 有关脏器功能损害 如肝、肾功能等54加强病原菌的监控管理n病原菌监控 医疗行政负责医院感染监控 感染监控机构经常调查流行病学变化 n定期发布调查简报 提供临床用药参考 为临床经验用药提供科学 依据 55加强临床用药管理n临床用药管理 成立临床抗生素应用指导小组 成员包括 感染病学、检验学、药学等专家、执业药师、感染行政管理人员 患者主管科室专家为当然出席人员56执业药师进临床指导用药n国家卫生部对用药管理的举措之一n国内与国际相比落后十年 认识不迟重视不够步伐滞后n过渡阶段 面向临床互相学习取长补短 针对用药彼此磨合谋求合作 57合理应用抗生素的基本条款n用药前采取
17、标本送微生物学检测n争取科学用药允许必要的经验用药n主张有针对性的单一用药n不排除需要时的联合用药（两联为宜）n同类药物避免联合应用n肾毒性药物不得联合应用n不主张局部用药严格禁止外用58临床用药处方要则n精确选择药物 以微生物学和流行病学检测为依据n合理确定给药途径n把握 用药剂量、给药时间、间隔距离n确切掌握药代动力学合理应用n肾衰患者 按照规范公式计算指导用药n用药果断停药及时 59重视围手术期用药n手术科室滥用抗生素现象普遍n医生惧怕承担手术感染的后果与责任n家属要求施加压力n经济因素销售干预n构成滥用抗生素的重要组成部分60围手术期抗生素的应用n严格用药指征n按照手术种类确定预防性用
18、药n用药时间给药方法要确保手术过程覆盖n手术时间长失血失液多术中追加剂量n手术后用药重在巩固术中用药作用 超时限用药必须另有指征61五、针对耐药用药策略五、针对耐药用药策略62主要耐药问题 n从单一耐药发展到多重耐药 上个世纪七十年代发现 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 条件病原菌耐药增多 上个世纪九十年代发现 第三代头孢菌素耐药严重 63警惕耐药问题假象n部分医疗单位的微生物学资料不可靠 n世界卫生组织呼吁存在重复检测现象 重复检测 面上病例不测或少测 重点病例反复测 容易造成假象 误导临床实践n正视耐药问题 不得制造假象 误导视听 干扰治疗64病原菌耐药机制n阻碍细胞壁合成影响形成新细胞 8%n
19、干扰细菌代谢影响生活传代 12%n产生水解酶破坏抗生素 80%超广谱内酰胺酶 高产头孢菌素酶n临床遇有耐药问题 重点考虑和对策所向 主要针对细菌产酶问题65针对耐药问题的用药策略 n针对革蓝阳性球菌 不得随意使用糖肽类抗生素 更不得随意用于盲目预防n针对革蓝阴性杆菌 针对第三代头孢菌素耐药提倡策略性换药 经验用药实行降阶梯疗法 针对病原菌产酶实行干预性治疗n一般用药策略给予相应注意66革蓝阳性球菌耐药n葡萄球菌耐药率在增长 MRSA感染增长明显 MSSA有所减少 青霉素依然有效 MRSE导管感染问题严重n肠球菌耐药率明显增高 屎肠球菌比粪肠球菌耐药更为严重n肺炎球菌耐药几乎遍及全球67耐药革蓝
20、阳性球菌抗菌用药n主要依靠糖肽类抗生素 万古霉素依然敏感（已有耐药报道）壁霉素已耐药n新药异恶烷酮类 利奈唑胺（疗效不如估计仍需控制）n夫西地酸（国内上市不久应属敏感）68革蓝阴性杆菌耐药n铜绿假单胞菌有所减少n肠杆菌科有所增多n新耐药杆菌出现 嗜麦芽窄食单胞菌 鲍曼不动杆菌 69耐药革蓝阴性感菌抗菌用药n重点用药范围 内酰胺类 头孢菌素类 碳青酶烯类 头霉素类 单酰胺菌素 氨基糖苷类 氟喹诺酮类70策略性换药n用第四代头孢菌素取代第三代头孢菌素n头孢吡肟（马斯平）与头孢他定比较 抗菌谱相似 抗菌力相当 毒副作用不严重 耐酶稳定性均较好 （与碳青霉烯类比较 对ESBLs酶略显不足 对AmpC酶
21、作用相似）耐药程度还不很严重 71降阶梯疗法n在原用药基础上 适应病情加重恶化 把经验用药的抗生素档次提到最高 图谋稳定病情 争取挽救机会 根据微生物学资料及时改为科学用药n错误理解、错误引导、错误治疗 开始就用碳青霉稀类盲目性较大 持续用药难以停药无法降低 72降阶梯疗法的概念与用法n新入ICU的患者停用原用抗生素n采取标本送微生物学检测n提升用药档次到碳青霉烯类n第四天根据微生物学检测结果 审核调整实行科学用药n其他特殊情况特殊考虑73干预性治疗 n利用抗生素及其酶抑制剂的复方 应付产超广谱内酰胺酶的病原菌n酶抑制剂 第一代 克拉维酸 第二代 舒巴坦 第三代 他唑巴坦74内酰胺类抗生素和内
22、酰胺酶抑制剂的复方n氨苄西林-舒巴坦 （优利新）n头孢哌酮-舒巴坦 （苏普深）n氨苄西林-舒巴坦双酯 （舒他西林）n哌拉西林-他唑巴坦 （特治星）75六、临床防治策略六、临床防治策略76认清抗生素属于感染治疗用药n用药遵从指征n不得常规盲目图谋放心所谓的预防用药n预防用药属于主动治疗范畴n预防用药指征 表浅感染局部外用抗菌药物 全身用药针对感染加重、扩散、入侵 免疫机能减退、异物植入等特殊情况77治疗和预防用药的关系n治疗用药属于被动措施 不得已而为之 属于下策n预防用药属于主动措施 积极主张 关键在于时机n用其他方法治无病至关重要 依靠悟性 讲究遇见 重在策略78学习贯彻卫生部文件精神n文件
23、分为四个部分 背景资料 加强医院管理 了解抗生素对微生物的作用 掌握各系统器官疾病创伤的防治方法n内容精练阐述扼要方法简明79学习参考学会用药指导意见n有关内容密切结合专业n有关意见符合客观实际n既有原则性又有灵活性n强调理论实际结合n总的趋势说明问题有指导意义n具体问题必须结合实际方能奏效80抗生素滥用耐药问题中国重灾n所谓重灾 国家有限卫生经费被浪费 社会不多医疗资源被消耗 人民健康生命受到伤害n加强对国家、社会、人民的责任感n从我做起自救互救 从滥用抗生素的认为灾害中解脱出来 81 谢谢谢谢82凡事预则立 不预则废n把临床救治工作纳入规范轨道n认清病情发展前景谋求成功通途n与其救治被动不
24、如未雨绸缪n把抗生素当作战略核武器乱投乱用 改为当作威慑力量保驾护航的制空权83勇者胜 智者赢n两军实力旗鼓相当 遭遇对阵 勇者胜n临床救治水平一致 面临复杂问题 用战略眼光看待和分析问题者 更胜一筹 84遵循指导原则 参考指导意见n指导原则 提示背景 加强管理 针对病原菌 面对系统疾病 n指导意见 提示系统伤病的用药指征 提示伤病手术的围手术期用药方法85 希望 预祝n在抗生素合理应用的道路上 迈出新步伐 创出新经验n在感染和感染性并发症的防治上 获得新成绩 作出新贡献n在烧伤感染的防治中 创出新路子 作出新成绩86谢谢谢谢“一别两宽，各生欢喜”出自敦煌山洞出土的唐朝人“放妻协议”,这份离婚
25、协议书的主要内容是：“凡为夫妇之因，前世三生结缘，始配今生为夫妇。若结缘不合，比是冤家，故来相对；即以二心不同，难归一意，快会及诸亲，各还本道。愿妻娘子相离之后，”一别两宽，各生欢喜“,意思就是：我们好聚好散吧 事不出，不知谁近谁远。人不品，不知谁浓谁淡！利不尽，不知谁聚谁散。人不穷，不知谁冷谁暖！水不试，不知哪深哪浅，人不交，不知谁好谁坏！或许，当一段不知疲倦的旅途结束，只有站在终点的人，才会感觉到累，其实我一直都明白，能一直和一人做伴，实属不易。茫茫人海，有多少人能风雨邂逅？尘缘万千，有多少人能相依相伴？不是所有的遇见都能守候，不是所有的情缘都能拥有，不是所有的爱，都能携手同行，不是所有的故事，都可以写下完美的结局最近很流行的一段话：“如果我用你待我的方式来待你，恐怕你早已离去！”这句话，适合任何关系!凡事换个角度，假如你是我，未必能有我大度。男人是条狼，选对了保护你，选错了折磨你！女人是条蛇，选对了缠着你，选错了毒死你！朋友是条路，选对了帮着你，选错了绕死你！真诚的人，走着走着，就走进了心里。虚伪的人，走着走着，就淡出了视线。
