1、1抗菌药抗菌药PK/PDPK/PD研究研究与临床合理用药与临床合理用药2抗菌药抗菌药细细 菌菌人人 体体 耐药性耐药性药效学药效学(pharmacodynamics,PD)感染感染抗感染（免疫）抗感染（免疫）不良反应不良反应药动学药动学(pharmacokinetics,PK)抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药、细菌、人体相关示意图3选择抗菌药时需考虑的因素选择抗菌药时需考虑的因素药物药物对细菌对细菌MIC感染部位浓度感染部位浓度结果结果药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄（给药方案）（给药方案）药效学药效学临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性
2、耐受性耐药产生耐药产生4抗菌药治疗失败的主要原因抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因病人相关原因依从性差依从性差免疫功能下降免疫功能下降病灶病灶非感染（误诊）非感染（误诊）基础疾病基础疾病药物原因药物原因不适当给药途径不适当给药途径给药剂量不当给药剂量不当选择药物不当选择药物不当药物失活药物失活微生物相关的原因微生物相关的原因病原确立错误病原确立错误治疗中出现耐药治疗中出现耐药抗菌活性不足抗菌活性不足5抗菌药传统给药方案拟定的依据：抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC
3、90 值的2-10倍。）给药间隔时间给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。6 PK/PD药代条件下的药效药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC7抗菌药物的药代动力学1、吸收 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等2、分布 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率3、代谢 肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)
4、4、排泄 大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。血浆清除半衰期(T1/2)、消除速率常数(Ke)、药物清除率(CL)8药时曲线药时曲线9抗菌药物的药效动力学1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。MIC与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌清除率 以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。10113、杀菌曲线 以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数12135、抗生素后效应（Postantibiotic
5、Effect,PAE)指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。146、抗生素后促白细胞效应(PLAE)指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。15抗菌药物PK/PD研究基本理论 上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力
6、学和药效动力学参数合二为一。16抗菌药药效学与药代动力学关系研究抗菌药药效学与药代动力学关系研究17PK/PD关系曲线关系曲线18抗菌药物抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义用药方案的临床意义19 抗菌药物的抗菌药物的PK/PD分类分类抗菌药分类PK/PK 参数药物时间依赖型（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B2
7、0 第一大类：第一大类：时间依赖杀菌作用时间依赖杀菌作用 （持续后效应（持续后效应-无或轻、中度）无或轻、中度）-内酰胺类内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）等（红、克）等 在在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和 杀菌效果主要依赖于接触时间杀菌效果主要依赖于接触时间 超过超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数21 内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的TMIC至少在至少在4050时，时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。TA/B10022时间依赖性
8、抗生素时间依赖性抗生素细细 菌菌成成活活 率率头孢氨苄在体外的抗菌实验头孢氨苄在体外的抗菌实验23-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林500mg tid0.0345825640头孢氨苄500mg tid0.1052831640头孢克肟200mg bid0.2068455845头孢丙烯500mg bid0.25822453226头孢呋辛500mg bid0.25642403224头孢曲松1g.qd.im0.061000.510018024 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 体内外研究
9、证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 24h AUC/MIC与疗效相关 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）第二大类：第二大类：浓度依赖型浓度依赖型2526三种抗生素-绿脓杆菌27 氨基糖苷类耳肾毒性 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。氨基糖苷类氨基糖苷类28 低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类氨基糖苷类29 氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类氨基糖苷类30氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程A
10、UC24(ugh/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mg bid142.007.016.008.0加替沙星400mg qd240.5048.08.0035.0吉米沙星400mg(320mg)qd60.0358.00.2540.0格帕沙星600mg qd100.2540.04.0015.0左氧氟沙星500mg qd351.0035.08.0033.0莫西沙星400mg qd150.2560.04.0050.0曲伐沙星200mg qd7.50.1262.54.0031.0氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围
11、3055(Lacy et al.Antimicrobiol Agents&Chemotherapy)3124-Hr AUC/MIC101001000Log10 CFU/Thigh at 24 Hrs0246810Peak/MIC1101001000Time Above MIC0255075100 24小时AUC/MIC 峰值/MIC 血药浓度大于MIC的时间24小时Log10CFU/大鼠32MPC新概念新概念现行以现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消消除感染除感染”，为防止突变株出现和进而被选，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以择形成耐药菌群
12、，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出究中提出“防突变浓度防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概）的新概念念33Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration34MPC和突变选择窗和突变选择窗 药效学理论的延伸药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实要在活体和临床病人中进一步证实35
