1、抗血小板治疗药物的合理应用 北京医院心内科 季福绥 2010-5-22动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础不稳定心绞痛不稳定心绞痛无无Q波心梗波心梗Q波心梗波心梗卒中卒中PAD共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成事件动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗心梗,卒中卒中,心血管死亡心血管死亡)斑块破裂斑块破裂血小板激活、粘附、聚集血小板激活、粘附、聚集血栓形成血栓形成Freedman JE.Circulation.2005;112:2725-34.ADP=adenosine diphosphate;NO=nitric oxide
2、;R=platelet receptors;TXA2=thromboxane A2;vWf=von Willebrand factorDisrupted endotheliumGP Ib-IX-VActiveGP IIb/IIIaFibrinogenTXA2 ADPInactiveGP IIb/IIIaUnactivatedplateletNOSubendothelial matrix血小板的粘附与聚集RRvWf血栓形成过程中血小板的作用血栓形成过程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGP la/lla bindvon WillebrandFac
3、tor/GP lb bindActivation2ThrombinADP5 HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGP llb/llla黏附黏附激活激活聚集聚集P2Y12 关键的血小板受体GP IIb/IIIa 激活激活血小板聚集血小板聚集ADPTxA2膜膜 磷酸化磷酸化 颗颗粒粒释释放放持持续续激活激活胶元胶元凝血凝血酶酶P2YP2Y1212 受体受体激活激活 ADP促凝血促凝血 表面表面凝血凝血TxA2放大放大放大放大Adapted from:Platelets(2001)12,197209抗血小板药物作用机制比较凝血酶凝血酶血栓素血栓素A25HTP2Y
4、12ADPADPADP5HT血小板血小板活化活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密致密颗粒颗粒产生凝血酶产生凝血酶变形变形a aIIbb b3a aIIbb b3纤维蛋白原纤维蛋白原a aIIbb b3聚集聚集颗粒颗粒凝血因子凝血因子炎症介质炎症介质TPa凝血凝血GPVI胶原胶原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x噻氯吡啶噻氯吡啶氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷活性代谢物活性代谢物x替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂x xAdapted from:Curr Opin Cardiol 2008,23:302308 ATC ATC荟萃分析荟萃分析(n=135
5、 000)(n=135 000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益00.51.01.52.0不稳定心绞痛不稳定心绞痛冠状动脉血运重建冠状动脉血运重建稳定型心绞痛稳定型心绞痛总体总体危险比（可信区间）阿司匹林 vs.对照组危险降低P0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于阿司匹林有利于对照组有利于对照组Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86阿司匹林阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石冠心病抗血小板治疗的基石慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并
6、糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST 段抬高的 ACS非 ST 段抬高的 ACS择期 PCI 术前无需停用术前无需停用ASAASA，术后，术后24 h24 h开始长期服用开始长期服用ASAASA 与氯吡格雷合用与氯吡格雷合用ASAASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：20052005中国专家共识中国专家共识增加增加ASAASA剂量不能进一步减少剂量不能进一步减少 CVDCVD事件发生率反而增加出血的危险事件发生率反而增加出血的危险Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.0
7、1.52.0500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更好抗血小板更差抗血小板更差阿司匹林剂量阿司匹林剂量 研究数研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率出血发生率 200mg 3.7%200mg 2.8%100mg 1.9%65 23（P166000例例患者患者（50-75岁）岁）28980例例无症状性无症状性动脉粥样动脉粥样硬化患者硬化患者3350例例低低ABI（0.95）的）的心脑血管高危心脑血管高危患者患者入选期入选期筛查期筛查期纳入纳入随机化随机化安慰剂安慰剂（N=1675）肠溶阿司匹
8、林肠溶阿司匹林100mg（N=1675）平均随访平均随访8.2年年 1998-2001年年*ABI：踝臂指数：踝臂指数主要终点：主要终点：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建次要终点：次要终点：所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重 建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或TIATIA；全因死亡全因死亡AAAAAA研究证实：研究证实：阿司匹林不能降低无症状阿司匹林不能降低无症状ASAS患者主要终点事件患者主要终点事件主要终点主要终点致死性冠脉
9、事件致死性冠脉事件致死性卒中致死性卒中非致死性冠脉事件非致死性冠脉事件非致死性卒中非致死性卒中冠脉血运重建冠脉血运重建外周血运重建外周血运重建总事件总事件阿司匹林阿司匹林(n=1675),n(%)(n=1675),n(%)28(1.7)28(1.7)7(0.4)7(0.4)62(3.7)62(3.7)37(2.2)37(2.2)24(1.4)24(1.4)23(1.4)23(1.4)181181（10.8)10.8)安慰剂安慰剂 (n=1675),n(%)(n=1675),n(%)18(1.1)18(1.1)12(0.7)12(0.7)68(4.1)68(4.1)38(2.3)38(2.3)2
10、0(1.2)20(1.2)20(1.2)20(1.2)176176（10.5)10.5)HR(95%CI)1.031.03(0.84-1.27)(0.84-1.27)Fowkes G.European Society of Cardiology 2009 Congress;August 30,2009;Barcelona,Spain.AAAAAA研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高不良事件不良事件消化道溃疡消化道溃疡大出血大出血阿司匹林阿司匹林(n=1675),n(%)(n=1675),n(%)34(2.0)34(2.0)3434（2.0)2.0)安慰剂
11、安慰剂 (n=1675),n(%)(n=1675),n(%)20(1.2)20(1.2)2020（1.2)1.2)HRHR(95%CI)(95%CI)1.711.71(0.99-2.97)(0.99-2.97)Fowkes G.European Society of Cardiology 2009 Congress;August 30,2009;Barcelona,Spain.现有循证还不足以支持阿司匹林现有循证还不足以支持阿司匹林 应用于心血管一级预防应用于心血管一级预防阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿
12、司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出血风险血风险POPADADPOPADAD研究、研究、J-PADJ-PAD研究、研究、ATTATT荟萃分析和荟萃分析和AAAAAA研究等现有循研究等现有循证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致的出血和消化道损伤风险。的出血和消化道损伤风险。应用应用ABIABI评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗
13、血小板药物，但应注意在人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物，但应注意在增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。正在进行的正在进行的ASCENDASCEND、ARRIVEARRIVE、ACCEPT-DACCEPT-D研究将会进一步提研究将会进一步提供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用抗栓临床试验协作组抗栓临床试验协作组 Antithrombotic Trialists Antithrombotic Trialists CollaborationCollab
14、orationLancet 2009;373:184960NNT=67氯吡格雷：药代动力学特性n 氯吡格雷是一个前体药氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性自身没有活性)；n 85%85%在肠道被脂酶水解灭活，在肠道被脂酶水解灭活，15%15%在肝脏转化为活在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4CYP3A4、CYP2C19CYP2C19、CYP2B6CYP2B6、CYP1A2CYP1A2也有一定作用；也有一定作用；n 血浆消除半衰期为血浆消除半衰期为8 8小时小时，活性代谢物半衰期为，活性代谢物半衰期为3030分钟分钟n 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代
15、谢产物肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似浓度和抗血小板药效与健康人相似氯吡格雷：药效动力学特性n 活性代谢物与血小板活性代谢物与血小板P2Y12P2Y12受体不可逆结合受体不可逆结合,使血使血小板永久失活小板永久失活n 口服后口服后2 2小时起效，连续用药小时起效，连续用药3-73-7天达稳态天达稳态(聚集率聚集率抑制抑制40-60%),40-60%),停药停药5 5天恢复天恢复n 负荷量负荷量300mg300mg快速起效快速起效3 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用小时内达到全面抑制血小板聚集作用n 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱女性作用弱于男
16、性，肾功能障碍病人作用减弱 75mg 75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition血小板聚集抑制血小板聚集抑制噻氯吡啶噻氯吡啶Boneu B,Destelle G(on behalf of CAPRIE study group).Platelet
17、 anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943300mg负荷量波立维在3 3小时小时内快速 达到全面抑制血小板聚集功能11.Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.100-200204060801.536242748时间时间(小时小时)Mean inhibition(%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*p 0.002 vs
18、clopidogrel 75 mg(n=20/group)*健康受试者健康受试者CURRENTCURRENT研究：中国研究：中国2828个中心，个中心，20172017名患者参与名患者参与中心名称中心名称 主要研究者主要研究者 入选患者数入选患者数西安交通大学第一附属医院 袁祖贻 教授220北京协和医院 张抒扬 教授211首都医科大学北京朝阳医院 杨新春 教授204辽宁省人民医院 李占全 教授194西京医院 王海昌 教授143阜外心血管病医院 乔树宾 教授127哈尔滨医科大学附属第一医院 李为民 教授90广东省人民医院 陈纪言 教授90湘雅医院 杨天伦 教授85复旦大学中山医院 葛均波 教授8
19、0南京大学附属鼓楼医院 徐标 教授 70中国人民解放军总医院 陈韵岱 教授62上海交通大学附属仁济医院 何奔 教授61上海市第六人民医院 魏盟 教授46东南大学附属中大医院 马根山 教授42 中心名称中心名称 主要研究者主要研究者 入选患者数入选患者数首都医科大学附属北京同仁医院 李田昌 教授33首都医科大学附属北京友谊医院 李虹伟 教授32沈阳军区总院 韩雅玲 教授28中国医科大学第二医院 孙英贤 教授27浙江大学医学院附属邵逸夫医院 傅国胜 教授27浙江大学医学院附属第二医院 王建安 教授23首都医科大学北京安贞医院 吕树铮 教授21中国医科大学附属第一医院 齐国先 教授21北京军区总医院
20、 王显 教授20中日友好医院 柯元南 教授19浙江大学医学院附属第一医院 朱建华 教授18武汉同济医院 汪道文 教授16武汉协和医院 廖玉华 教授7特别感谢中国专家对特别感谢中国专家对CURRENT研究的支持！研究的支持！中国给中国给CURRENT研研究贡献了究贡献了10的患的患者者CURRENT OASIS 7:CURRENT OASIS 7:拟行早期拟行早期PCIPCI介入治疗介入治疗ACSACS患者中波立维和患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的阿司匹林最佳剂量的2X2 2X2 析因随机化试验析因随机化试验OASIS-7Shamir R.Mehta on behalf of the CURRE
21、NT Investigators声明:CURRENT OASIS 7由赛诺菲-安万特和百时美施贵宝资助。所有数据由McMaster 大学的PHRI的发起人独立管理，试验由专家组成的国际执行委员会监督。背背 景：景：波立维波立维 波立维波立维300 mg 300 mg 继以继以75 mg/d75 mg/d降低所有降低所有ACSACS和和PCIPCI患患者的主要心血管事件者的主要心血管事件 现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用更高和更快的抗血小板作用阿司匹林 欧洲和北美的欧洲和北美的 ASA ASA 使用剂量存在差
22、异使用剂量存在差异 目前尚无大规模目前尚无大规模RCTsRCTs比较比较ASAASA高剂量高剂量 (300-325(300-325 mg)mg)与低剂量与低剂量 (75-100)(75-100)分别在接受分别在接受PCIPCI治疗的治疗的ACSACS患患者中疗效者中疗效CURRENT/OASIS 7:同一个临床研究解决两个关键问题同一个临床研究解决两个关键问题 波立维高剂量 vs.标准剂量:疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)ASA 高剂量*vs.低剂量:疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156
23、:10801088e1.在在ACS患者（患者（ST段抬高型或非段抬高型或非ST段抬高型），计划在段抬高型），计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1：ACS:急性冠脉综合征急性冠脉综合征*高剂量高剂量=第一天第一天ASA 300mg;第第230天天 300325mg/day 低剂量低剂量=第一天第一天ASA 300mg;第第230天天75100mg/day波立维剂量组1*所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗治疗组剂量*第1天(负荷量)第 27天（维持量）第 8 30天（维持量）高剂量组8
24、片75mg片剂(600mg)2片 75mg 片剂(150mg)1片 75mg片剂低剂量组4片75mg片剂(300mg)和4片安慰剂1片 75mg片剂和 1片安慰剂1片 75mg片剂1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1.疗效终点1 一级疗效终点一级疗效终点:3030天时首次发生的心血管（天时首次发生的心血管（CVCV）死亡、心梗（）死亡、心梗（MIMI）、或卒中）、或卒中的联合终点事件的联合终点事件 二级疗效终点二级疗效终点:首次发生的首次发生的CVCV死亡、心梗、卒中或复发性缺血事件死亡、心梗、卒中或复发性缺血事件 3030天时的单一疗
25、效终点天时的单一疗效终点:CV:CV死亡死亡,全因死亡全因死亡,MI,MI,围手术期围手术期MI,MI,卒中卒中 (缺血性、缺血性、出血性或原因不明类型出血性或原因不明类型),),再发缺血事件再发缺血事件,紧急血紧急血运重建和支架血栓形成。运重建和支架血栓形成。以下仅适用于以下仅适用于STEMISTEMI患者人群：患者人群：冠脉造影或出院时（无论何者在先）发现，梗塞冠脉造影或出院时（无论何者在先）发现，梗塞(TIMI 0(TIMI 0级或级或1 1级血流级血流)vs.)vs.开通开通 (TIMI2(TIMI2级或级或3 3级血流）级血流）的梗死相关动脉比例的梗死相关动脉比例1.Mehta SR
26、 et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1.安全性终点1 一级安全性终点一级安全性终点:3030天内发生的大出血天内发生的大出血 (i.e.(i.e.严重出血和其它大出血严重出血和其它大出血)严重出血严重出血:致命性出血致命性出血 血红蛋白下降血红蛋白下降5g/dl5g/dl 导致低血压需给升压药治疗导致低血压需给升压药治疗 需要外科手术干预止血需要外科手术干预止血 (除外受损血管的修复除外受损血管的修复)症状性颅内出血症状性颅内出血 需输血需输血 4 4单位红细胞或等量全血单位红细胞或等量全血 其它大出血其它大出血:明显致残明显致残 眼底出血导致视觉受损眼底出
27、血导致视觉受损 需要输注需要输注2-32-3单位红细胞或等量全血单位红细胞或等量全血 同时也评估同时也评估TIMI TIMI 大出血和轻微出血风险，以便同波立维的其它临床研究之间大出血和轻微出血风险，以便同波立维的其它临床研究之间比较安全性比较安全性1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1.研究设计、流程和依从性25,087例例ACS患者患者(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%)拟行早期(72 h)介入治疗 拟行拟行PCI 缺血性ECG改变(80.8%)或心脏标记物 (42%)PCI 17,232(70%)冠脉造影冠脉造
28、影24,769(99%)非非PCI 7,855(30%)无显著无显著.CAD 3,616CABG 1,809CAD 2,430首次症状发生后首次症状发生后24小时内随机化入组小时内随机化入组(2 X 2 析因析因):波立维波立维:剂量加倍剂量加倍(600 mg，继以150 mg/d x 7d，随后 75 mg/d)vs 标准剂量标准剂量(300 mg 继以75 mg/d)ASA:高剂量高剂量(300-325 mg/d)vs 低剂量低剂量(75-100 mg/d)有效性结局有效性结局:30天时CV死亡,MI 或卒中 30天时支架内血栓安全性结局安全性结局:出血(CURRENT 定义的大/严重出血
29、和TIMI大出血)主要亚组主要亚组:PCI v 非 PCI最初最初7天内波立维天内波立维(均值均值)7d 7 d 2 d 7d99.8%的患者的患者完成随访完成随访依从性:波立维波立维:加倍剂量加倍剂量 vs vs 标准剂量主要结局和各单一终点标准剂量主要结局和各单一终点 CV 死亡/MI/卒中PCI(2N=17,232)PCI(2N=17,232)非非PCI(2N=7855)PCI(2N=7855)总体总体(2N=25,087)(2N=25,087)MIPCI(2N=17,232)PCI(2N=17,232)非非PCI(2N=7855)PCI(2N=7855)总体总体 (2N=25,087)
30、(2N=25,087)CV死亡PCI(2N=17,232)PCI(2N=17,232)非非PCI(2N=7855)PCI(2N=7855)总体总体 (2N=25,087)(2N=25,087)卒中PCI(2N=17,232)PCI(2N=17,232)标准剂量4.54.54.24.24.44.42.62.61.41.42.22.21.91.92.82.82.22.20.40.4加倍剂量3.93.94.94.94.24.22.02.01.71.71.91.91.91.92.72.72.12.10.40.4HR0.850.851.171.170.950.950.780.781.251.250.86
31、0.860.960.960.960.960.960.960.880.8895%CI0.74-0.990.74-0.990.95-1.440.95-1.440.84-1.070.84-1.070.64-0.950.64-0.950.87-1.790.87-1.790.73-1.030.73-1.030.77-1.190.77-1.190.74-1.260.74-1.260.81-1.140.81-1.140.55-1.410.55-1.41P0.030.036 60.140.140.370.370 00.010.012 20.230.230.090.097 70.680.680.770.770.
32、620.628 80.590.59交互性P值0.0160.0160.0250.0251.01.0天天累累积积危危险险比比0.00.0040.0080.012036912151821242730波立维标准剂量波立维标准剂量波立维加倍剂量波立维加倍剂量42%RRRHR 0.5895%CI 0.42-0.79P=0.001波立维加倍剂量波立维加倍剂量 vs vs 标准剂量标准剂量 确诊的支架内血栓形成确诊的支架内血栓形成 (冠脉造影证实冠脉造影证实)天天累积危险比累积危险比0.00.010.020.030.04036912151821242730波立维：波立维：加倍剂量加倍剂量 vs vs 标准剂量
33、标准剂量主要结局主要结局:PCI:PCI 患者患者波立维标准剂量波立维标准剂量波立维加倍剂量波立维加倍剂量HR 0.8595%CI 0.74-0.99P=0.03615%RRRCV 死亡死亡,MI 或卒中或卒中4 4个组中确诊的支架内血栓形成个组中确诊的支架内血栓形成 (冠脉造影证实冠脉造影证实)天天累累积风险积风险0.00.0040.0080.012036912151821242730波立波立维标维标准准剂剂量量,ASA低低剂剂量量高剂量ASA低剂量ASA波立维标准剂量1.21.21.21.2波立维加倍剂量0.60.60.80.8HR0.0.49490.0.6 6P0.00.003030.0
34、0.05858PIntn0.30.35 5波立波立维标维标准准剂剂量量,ASA高高剂剂量量波立波立维维加倍加倍剂剂量量,ASA低低剂剂量量波立波立维维加倍加倍剂剂量量,ASA高高剂剂量量CV 死亡/MI/卒中(总体)ASA ASA 高剂量高剂量ASA ASA 低剂量低剂量MI/支架内血栓形成(PCI 患者)ASA ASA 高剂量高剂量ASA ASA 低剂量低剂量大出血(总体)ASA ASA 高剂量高剂量ASA ASA 低剂量低剂量波立维标准剂量4.64.64.24.23.83.83.63.62.22.21.91.9加倍剂量3.83.84.54.52.72.73.23.22.42.42.72.7
35、HR0.80.83 31.01.07 70.70.71 10.80.89 91.01.08 81.41.43 395%CI0.70-0.70-0.990.990.91-0.91-1.271.270.56-0.56-0.900.900.71-0.71-1.121.120.86-0.86-1.371.371.13-1.13-1.811.81P0.0360.0360.420.420.0050.0050.320.320.510.510.0030.003交互性P值0.0430.0430.190.190.0990.099波立维波立维:加倍剂量加倍剂量 vs vs 标准剂量与标准剂量与ASAASA析因对照析
36、因对照ASA 剂量对比 主要结局和出血 CVCV死亡死亡/MI/MI/卒中卒中PCI(2N=17,232)PCI(2N=17,232)非非 PCI(2N=7855)PCI(2N=7855)总体(2N=25,087)支架血栓形成支架血栓形成TIMI TIMI 大出血大出血CURRENT CURRENT 大出血大出血ASA 75-100 mg4.24.24.74.74.44.42.12.11.031.032.32.3ASA300-325 mg4.14.14.44.44.24.21.91.90.970.972.32.3HR0.90.98 80.90.92 20.90.96 60.90.91 10.9
37、0.94 40.90.99 995%CI0.84-0.84-1.131.130.75-0.75-1.141.140.85-0.85-1.081.080.73-0.73-1.121.120.73-0.73-1.211.210.84-0.84-1.171.17P0.760.760.440.440.470.370.370.710.710.900.90ASA 各剂量组间无差异消化道出血消化道出血:30(0.24%)v 47(0.38%),P=0.051安全性结果安全性结果分类CURRENT1*CURE2TIMI3严重性严重性大出血大出血大出血大出血大出血大出血诊断标准诊断标准大出血n明显致残n眼底出血
38、导致视觉受损n需要输注2-3单位红细胞或等量全血严重出血包括下述情况之一:致命性出血 血红蛋白下降5g/dl 导致低血压需给升压药治疗 需要外科手术干预止血(除外受损血管的修复)症状性颅内出血 需输血 4 单位红细胞或等量全血非致命性出血n因出血迫使输血2 单位红细胞n眼底出血导致视觉受损n致残致命性出血 致死 血红蛋白下降5g/dl 需要外科手术干预止血 引发出血性卒中 需用升压药治疗 需输血 4 单位红细胞 颅内出血 明显出血导致血红蛋白下降5 g/dL(或血球压积下降15%)严重性严重性轻微出血轻微出血诊断标准诊断标准 其它出血导致治疗药物的中其它出血导致治疗药物的中断断 可观察到的失血
39、导致血可观察到的失血导致血红蛋白下降红蛋白下降35 g/dL 35 g/dL(或血球压积下降或血球压积下降10%10%15%)15%)未观察到的出血未观察到的出血HbHb下降下降4 g/dL4 g/dL或血球压积下或血球压积下降降12%12%自发性肉眼血尿或咯血自发性肉眼血尿或咯血CURRENTCURRENT出血定义：与出血定义：与CURE,TIMICURE,TIMI相比较相比较1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1;2.CURE Trial Investigators.N Engl J Med.2001;345:494-502.3.Ch
40、esebro JH et al.Circulation.1987;76:142-154.波立维：加倍剂量 vs 标准剂量 出血（PCI人群）TIMI TIMI 大出血大出血1 1CURRENTCURRENT大出血大出血2 2CURRENTCURRENT严重出血严重出血3 3致死性致死性颅内出血颅内出血RBCRBC输注输注 2U2UCABGCABG相关相关 大出血大出血波立维标准剂量N=86840.50.51.11.10.80.80.150.150.0350.0350.910.910.10.1加倍剂量N=85480.50.51.61.61.11.10.070.070.0460.0461.351.
41、350.10.1危险比1.061.061.441.441.391.390.470.471.351.351.491.491.691.6995%CI0.70-1.610.70-1.611.11-1.861.11-1.861.02-1.901.02-1.900.18-1.230.18-1.230.30-6.040.30-6.041.11-1.981.11-1.980.61-4.70.61-4.7P0.790.790.0060.0060.0340.0340.1250.1250.690.690.0070.0070.310.311颅内出血,血红蛋白降低 5 g/dL(每输注1U RBC 计算为血红蛋白下降
42、 1 g/dL)或致死性2严重出血+致残或眼内出血或需要输血 2-3 U3致死性或血红蛋白 5 g/dL,明显低血压+升压剂/手术,颅内出血或输血 4 U0.501.50总体NSTEMI/UA STEMI男性女性年龄 65 yrs非糖尿病糖尿病史未使用GPIIb/IIIa院内用GPIIb未使用PPI使用PPI非吸烟者现行吸烟者ASA低剂量ASA高剂量1723210886 634613009 422310975 625713400 383112288 4936 7675 555710845 6380 8620 86124.54.25.04.15.83.07.14.25.63.96.03.85.7
43、4.93.84.24.83.93.64.23.64.62.76.03.64.93.54.73.24.24.62.64.33.50.8050.4190.7020.8360.4650.4080.0450.0240.501.503.73.64.03.54.62.95.23.64.13.15.23.14.83.93.43.63.83.03.12.83.03.02.24.42.83.62.54.12.33.33.52.13.22.70.2480.1480.4180.5670.8940.6130.0500.191CV 死亡死亡,MI 或卒中或卒中MI 或支架内血栓或支架内血栓波立维：加倍剂量波立维：加倍剂
44、量 vs vs 标准剂量标准剂量PCI PCI 亚组队列亚组队列标标准准剂剂量量%加倍加倍剂剂量量%标标准准剂剂量量%加倍加倍剂剂量量%交互性交互性P交互性交互性P剂剂量加倍量加倍更好更好剂剂量加倍量加倍更好更好标标准准剂剂量量 更好更好标标准准剂剂量量更好更好2N结论:波立维剂量对比1.1.波立维剂量加倍显著地降低了波立维剂量加倍显著地降低了PCIPCI患者的支架血栓形患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率成率和主要心血管事件率(CV(CV 死亡死亡,MI,MI 或卒中或卒中)。2.2.在未行在未行 PCIPCI的患者中的患者中,波立维剂量加倍与标准剂量治波立维剂量加倍与标准剂量治疗无显著差
45、异疗无显著差异 (70%(70%无明显的无明显的 CAD CAD 或因或因CABGCABG过早过早停用研究用药）。停用研究用药）。3.3.研究中研究中 CURRENTCURRENT定义的大出血略有增加，但定义的大出血略有增加，但TIMI TIMI 大出血、颅内出血、致死性出血或大出血、颅内出血、致死性出血或 CABGCABG相关的出血相关的出血发生率，在两个剂量组间无显著差异。发生率，在两个剂量组间无显著差异。结论:ASA 剂量对比 ASA 300-325 mg ASA 300-325 mg 和和ASA 75-100 mgASA 75-100 mg两个剂量组的有效性或出血发生率两个剂量组的有效
46、性或出血发生率无显著差异无显著差异.临床意义1.1.对于接受对于接受PCIPCI治疗的治疗的ACSACS患者，每患者，每10001000人人使用波立维加倍剂量使用波立维加倍剂量(而非标准剂量而非标准剂量)7)7天，可天，可进一步预防进一步预防6 6例心梗和例心梗和7 7例支架血栓形成，仅例支架血栓形成，仅增加增加3 3例严重出血，但不增加致死性出血、颅例严重出血，但不增加致死性出血、颅内出血、内出血、CABGCABG相关出血或相关出血或TIMITIMI大出血。大出血。2.2.未行未行PCIPCI治疗的患者应持续使用波立维标准治疗的患者应持续使用波立维标准剂量方案。剂量方案。2010年3月美国F
47、DA关于波立维安全性警示 波立维主要依赖于波立维主要依赖于CYP2C19CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。效。常规剂量的波立维在常规剂量的波立维在CYP2C19CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降少，抑制血小板聚集功能下降 弱代谢型的弱代谢型的ACSACS或接受或接受PCIPCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升管事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为
48、医生调整治疗策略的基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准参考标准 对于对于CYP2C19CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略 美国FDA关于波立维安全性警示 中国相关情况在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加剂量（剂量（600mg600mg负荷量负荷量/150mg/150mg每天维持量每天维持量），可以获得更高的血小），可以获得更高的血小板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实。板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究
49、结果证实。CYP2C19CYP2C19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不同。同。在中国，在中国，CYP2C19CYP2C19基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为医生选择临床治疗策略的参考。医生选择临床治疗策略的参考。在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。氯吡格雷与PPI的相互作用回顾性研究回顾性研究MEDCOMEDCO：PPI
50、PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!PPI sPPI s与氯吡格雷间的相互作用与氯吡格雷间的相互作用2009年11月更新的FDA关键信息n 不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔1212小时小时服用均应避免服用均应避免）。目前。目前FDAFDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它PPIPPI间间的相互作用。的相互作用。n 接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺H H2 2受体拮抗剂如雷受体拮抗
