1、 白血病Leukemia l 白血病（leukemia）是造血干细胞的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，停滞在细胞发育的不同阶段。骨髓与其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。2分型按白血病细胞成熟程度及自然病程 急性白血病（acute leukemia,AL）慢性白血病（chronic leukemia,CL）按主要受累的细胞系列 急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）急性非淋巴细胞白血病（acute non-lymphoblastic leukemia,ANLL）慢性粒细胞
2、白血病（chronic myeloid leukemia,CML）慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia,CLL)少见类型白血病3发病情况l我国白血病发病率为2.76/10万。在恶性肿瘤死亡率中占第6位（男）和第8位（女），在儿童及35岁以下成人中居第1位。l我国急性慢性,急非淋白血病急淋,慢粒慢淋。男女（1.81：1）。成人急性白血病以急粒（AML）最多见，儿童中以急淋较多见。l我国发病率欧美国家。4病因和发病机制病因尚不完全清楚l 一.病毒 已从成人T细胞白血病（ATL）患者的恶性T细胞中分离出HTLV-I病毒，ATL患者的血清中可检出HTLV-I
3、抗体。l 二.电离辐射 日本广岛、长崎受原子弹袭击后，白血病发病率较未被照射者高30倍及17倍。照射剂量与发病率密切相关。5病因和发病机制l 三.化学因素 苯致白血病作用已证实，抗肿瘤药如烷化剂、治疗皮肤病药物乙双吗啉等均可引起白血病。6l四.遗传因素 l五.其他血液病 某些血液病最后可能发展为白血病，如慢粒、真红、原发性血小板增多症、骨纤、MDS、PNH、MM等。7 急性白血病Acute Leukemia概述l 急性白血病（acute leukemia,AL）是造血干细胞的克隆性恶性疾病，发病时骨髓中异常原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润各种器官、组织，正常造血受抑制。主要表现为
4、贫血、出血感染和浸润等征象。9分类FAB分类形态学为基础，有局限性 T、B细胞不能区分MO、M7无法确定缺乏染色体异常、基因重排等对发病机制、治疗选择及予后判断有重要意义的信息。由主观性，可重复性差10分类MIMC分类（目前普遍采用）lM 形态学(morphology)lI 免疫学(immunology)lM 细胞遗传学(cytogenetics)lC 分子生物学(molecular biology)优点：免疫学检查提高诊断一致性，细胞遗传学与预后密切相关，三者结合大大弥补形态学分型的不足。11FAB分类急性髓细胞白血病（AML）M0（急性髓细胞白血病微分化型）骨髓原始细胞30%，无Auer小
5、体，在光镜下类似L2型细胞，电镜下MPO+、CD33、CD13等可（+）。M1（急性粒细胞白血病未分化型）未分化原粒占骨髓非幼红细胞的90%以上，至少3%细胞POX（+）。M2（急性粒细胞白血病部分分化型）原粒占骨髓非幼红的30-89%，单核细胞20%，其他粒细胞10%。M3（急性早幼粒细胞白血病）骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞占非红系30%。12FAB分类急性髓细胞白血病（AML）M4（急性粒-单核白血病）骨髓中原始细胞占非红系的30%以上，各阶段粒细胞占30-80%，各阶段单核20%。M5（急性单核细胞白血病）原单、幼单及单核细胞占骨髓非幼红80%。原单 80%，80%为M5b。
6、M6（急性红白血病）骨髓中幼红50%，非红系中原始细胞30%。M7（急性巨核细胞白血病）骨髓中原始巨核30%。13FAB分类急性淋巴细胞白血病（ALLL1 原始和幼稚淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主。L2 原始和幼稚淋巴细胞以大细胞（直径 12m）为主。L3 原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱，染色深。14临床表现l正常骨髓造血功能受抑制表现l白血病细胞增殖浸润的表现 症状缓急取决于白血病细胞在体内积蓄及增生速度和程度15临床表现一.正常骨髓造血功能受抑制表现：l 1.贫血：常是首起表现，呈进行性发展。l 2.发热：半数以发热为早期表现，可低热，也可高热，
7、较高发热提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，肺部、肛周感染也较常见。l 3.出血：以出血为早期表现者近40%，可发生于全身各部，皮肤粘膜多见，严重时有内脏出血。M3易发生DIC。16临床表现贫血l 2/3在确诊时有中度贫血l 贫血机理：白血病克隆增殖多能干细胞、红系组细胞下降急、慢性失血其他：抗代谢药MTX、Ara-c影响DNA代谢，导致巨幼贫17临床表现感染l 白血病细胞增殖，正常粒细胞减低l 化疗导致粒细胞缺乏l 化疗导致免疫力低下l 抗生素的广泛应用18临床表现出血l 皮肤粘膜出血：出血点、瘀点、瘀斑l 内脏出血：血尿、黑便、颅内出血l AL死于出血的占62%，大多数为颅内出血1
8、9临床表现出血l 出血机制：血管壁损伤：白血病细胞浸润，感染内毒素及大量化疗。当WBC异常增多-小血管淤滞出血血小板数量下降凝血功能障碍：DICM3;原发型纤溶亢进肝素样抗凝物质增多 20临床表现二.白血病细胞增殖浸润浸润的表现l 1.淋巴结及肝脾大：急淋多见，一般轻中度大，慢粒可出现巨脾。l 2.骨骼和关节：表现为骨骼疼痛，胸骨下端压痛。l 3.眼部：绿色瘤（chloroma)，见于粒细胞白血病，常累及骨膜，眼眶部位多见，可引起眼球突出、复视、失明。21临床表现骨痛l 白血病大量增殖-骨内压力增加，浸润破坏骨质及骨髓骨痛l 胸骨压痛具有诊断意义l 其他部位骨痛及四肢关节痛以ALL多见22临床
9、表现l 4.口腔和皮肤：牙龈增生、皮肤结节等，见于急单和急粒单细胞白血病。l 5.中枢神经系统白血病（CNSL）：急淋最常见，尤其是儿童，CNSL可发生于疾病各期，常发生于缓解期。l 6.睾丸l 7.其他：肺、心、消化道、泌尿生殖系。23临床表现各型白血病的特点l M0、M1、M2：绿色瘤l M4、M5：皮肤损害、牙龈增生l M3：易于发生DICl ALL：CNSL多见24临床表现 APL（M3）的特点l 外周血白细胞常减少，可呈全血细胞减少；l 常伴随出血，易于发生DIC；l 有特异性染色体异常t(15;17)(q22;q21)，基因检测有PML/RARa融合基因；l 联合化疗常失败，能被维
10、甲酸诱导分化成熟而取得缓解，砷剂治疗具有较高缓解率；l 部分M3为治疗相关性白血病，银屑病服用乙双吗啉等药物后易患M3。25实验室检查l 1.血象 多数患者白细胞增高，最高可超过100 109/L，称白细胞增多性白血病，有的患者白细胞1.0 109/L，称白细胞不增多性白血病。血片原始和早幼一般占30-90%。l 2.骨髓象-确诊白血病的依据 多数有核细胞增多，主要是白血病性原始细胞，占非幼红细胞的30%以上。10%急非淋骨髓增生低下，称低增生性急性白血病。26实验室检查l3.细胞化学27实验室检查4.免疫学检查-系来源标志：lB-淋巴细胞：CD10、CD19、CD22、CD79lT-淋巴细胞
11、：CD7、cCD3、TdTl急非淋：CD13、CD33、MPOl非特异性标志：CD34、HLA-DR28实验室检查5.染色体和基因改变 lT(15,17)PML/RAR-M3lT(8;21)AML-ETO-M2lT(8.14)-ALL(B cell)lInv.16-M4eo M2lT(9,22)CML ALL29实验室检查l6.血液生化改变 化疗期间血尿酸增高，DIC时出现凝血机制障碍。CNS-L时脑脊液异常。30诊断和鉴别诊断l 1.MDS：RAEB及RAEB-T期除病态造血外，外周血也可出现原始及幼稚细胞，但骨髓中原始细胞不到20%。WHO分类法已将RAEB-T划归AL。l 2.某些感染引
12、起的白细胞异常：如传单，可出现异型淋淋巴细胞，但形态与原始细胞不同。百日咳、风疹、传染性淋巴细胞增多症，淋巴细胞增多，但形态正常，病程良性，可自愈。313.巨幼贫：可与急性红白血病混淆，前者骨髓中原始细胞不增多，PAS（-）。4.急性粒细胞缺乏症恢复期：某些药物或干扰内引起的粒细胞缺乏症恢复期，骨髓早幼粒细胞明显增加，但一般有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞无Auer小体及染色体异常，短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。诊断和鉴别诊断32治疗l预后危险分层l患者意愿l经济能力33治疗一般支持治疗1.紧急处理高白细胞血症：白细胞200109/L，白细胞淤滞症leukostasis），血细胞分离机单采
13、，化疗水化。2.防治感染：化放疗后消毒隔离、G-CSF、GM-CSF。3.成分输血支持：纠正贫血，严重贫血可输红细胞，争取白血病缓解是最有效的办法。4.防治尿酸性肾病：高尿酸血症：多饮水碱化尿液，化疗同时给予别嘌呤醇。5.维持营养34治疗抗白血病治疗 诱导缓解治疗诱导缓解治疗目标是完全缓解主要手段是化疗缓解后巩固治疗缓解后巩固治疗争取长期无病生存和痊愈 化疗、造血干细胞移植 35治疗缓解标准：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓(NR）l完全缓解CR：症状体征消失；Hb100g/L or 90g/L,BPC100X109/L,N1.5 X109/L,无白血病细胞。BM：原始幼稚细胞5%36
14、治疗 化疗策略l 联合化疗：选择的药物作用于细胞周期不同阶段；药物间有协同作用；选择性杀伤白血病细胞，而对正常细胞杀伤力小。l 白血病细胞增殖周期约5天，化疗每一疗程7-10天，使增殖期的细胞都有机会通过所有阶段。l 每一疗程结束后间歇2周再用第2疗程，目的是使正常造血恢复，且诱使休止期细胞进入增值周期，利于下一疗程化疗药物杀灭。37ALL化疗l 诱导缓解：基本方案VP方案，儿童缓解率可达80-90%，成人仅50%，VDLP方案可使缓解率提高道72-77.8%。VP方案 V 长春新碱 2mg/d 静注 每周1次 P 泼尼松 1mg/kg 口服 连续2-3周38ALL化疗VDLP方案 V 长春新
15、碱 2mg/d 静注 每周1次 D 柔红霉素 30mg/m2 静滴 每2周第 1-3天 L 门冬酰胺酶 10000单位 静滴 第19 天连用10天 P 泼尼松 1mg/kg 口服 连续4周39ALL化疗中枢神经系统白血病的治疗l CNS-L常见于急淋白血病l 预防：缓解后鞘内注射甲氨蝶呤每次10mg，每周2次，共3周。l 如CNS-L已明确诊断：甲氨蝶呤每次10-15mg，每周2次，至脑脊液细胞数及生化检查恢复正常，改为5-10mg/次，每6-8周1次，随全身化疗结束而停止。40ALL治疗l 缓解后治疗：一般治疗2-3年，后停药随访 1.如未行异基因HSCT 巩固强化：大剂量阿糖胞苷、甲氨喋呤
16、 维持治疗：6-巯基嘌呤联合甲氨喋呤 预防CNSL 2.异基因HSCT 复发难治ALL；第2次缓解期ALL；第1次缓解期的高危ALL41ALL化疗l 复发后治疗 选择原诱导化疗方案；大剂量阿糖胞苷联合米托恩醌或氟达拉宾 新药42AML化疗诱导缓解治疗l 目前常用的标准方案是DA方案（3+7方案），DA方案 缓解率可达63%（50-80%）D 柔红霉素 45mg/m2.d 静注 第1-3天 A 阿糖胞苷 100mg/m2.d 静滴 第1-7天 HA方案 缓解率接近DA方案 H 高三尖杉酯碱 3-4mg/d静滴 5-7天 A 阿糖胞苷 100mg/m2.d 静滴 第1-7天 其他方案：如MA、EA
17、等。43M3的治疗l王振义教授 1986年在国际上首先创导应用全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病。l陈竺 砷剂治疗M3的机制44AML治疗l M3的治疗 1.诱导分化治疗：用全反式维甲酸治疗M3，25-45mg/m2/d，口服直至缓解，缓解率可达85%。分子生物学基础：诱导t(15;17)(q22;q21)/PML-RARa融合基因的早幼粒细胞分化成熟。2.诱导分化+化疗：提高缓解率、减少维甲酸综合症发生率。3.促凋亡治疗：高白细胞的M3可将三氧化二砷作为一线药物，缓解率70%左右。45AML治疗l 缓解后治疗l 1.大剂量阿糖胞苷：大剂量阿糖胞苷为主的强化治疗，每1-2月化疗1次，
18、至少4个疗程，不需长期维持，与ALL不同。DFS 51%2.其他化疗方案：年龄大于55岁、经济情况差者，每1-2月轮换巩固维持2年.DFS10-15%3.异基因HSCT:DFS 53%4.自体HSCT:DFS 49%46AML治疗缓解后治疗（年龄小于60岁）l 预后不良组：首选allo-HSCTl 预后良好组:首选大剂量阿糖胞苷为基础的方案，复发后再行allo-HSCTl 预后中等组：配型相合的allo-HSCT和大剂量阿糖胞苷为基础的化疗均可 如无法行allo-HSCT，可考虑行自体造血干细胞移植47AML治疗l 复发难治性AML治疗 1.大剂量阿糖胞苷 2.启用新药联合化疗：如氟达拉宾等。
19、3.年纪大或继发性白血病：用预激方案 4.HSCT 5.免疫治疗48AML治疗老年AMLl 减量用药、降低治疗相关死亡率l 体质好者可按照类似年轻患者的方案 更强调个体化治疗49AL疗效判断l持续完全缓解（continuous complete remission,CCR）:治疗后完全缓解之日起算，期间无白血病复发，达3-5年者。l长期存活：自确诊白血病之日起，存活达5年或5年以上者。l临床治愈：停止化疗5年或无病生存达10年。50AL复发标准l 复发（relapse）：指完全缓解后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞，多在CR后2年内发生。符合以下3条中1条为复发，（1）.骨髓原始加幼稚细胞大于20%；（2）.骨髓原始加幼稚细胞大于5%，小于20%，经有效抗白血病治疗方案1疗程未达到完全缓解者；（3）.骨髓外白血病细胞浸润。51预后l1.未经治疗的急性白血病生存期仅3个月左右。l2.19岁患者预后较好。1岁以下及9岁以上儿童、中青年和成年较差。60岁以上更差。l3.治疗前白细胞50109/L，血小板30 109/L者预后差。l4.M3预后好。52预后53谢谢！
