1、医学遗传学基因 周万军 湖南 湘潭人19871990 湖南邵阳卫校 检验中专19902002 湖南湘潭市中心医院检验科1996-1999 湖南医专 检验大专（成教）19992002 湖南医科大学 检验本科（成教）20022005 中南大学湘雅医学院 免疫学硕士2005-2007 南方医科大学医学遗传学教研室 南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心2007 南方医科大学医学遗传学教研室 博士研究生研究方向：遗传病的分子诊断、临床检验诊断学 ：-61648510(office)13416424666（M）QQ:2470864 E-mail：zhouwanjun72163 遗传因子假说遗传因子假说(H
2、ypothesis of the inherited factor)G.J.Mendel 1866.v 生物性状由遗传因子控制生物性状由遗传因子控制v 亲代传给子代的是遗传因子亲代传给子代的是遗传因子(A,a.)v 遗传因子在体细胞内成双遗传因子在体细胞内成双(AA,aa),在生殖细胞内为单（在生殖细胞内为单（A,a）v 杂合子后代体细胞内具有成双的杂合子后代体细胞内具有成双的 遗传因子遗传因子(Aa)v 等位的遗传因子独立分离等位的遗传因子独立分离,非等非等 位遗传因子间自由组合地分配到位遗传因子间自由组合地分配到 配子中配子中 “基因基因”(Gene)一词的创立一词的创立v19091909
3、年，丹麦遗传学家约翰逊年，丹麦遗传学家约翰逊 。替代替代 MendelMendel早年所提出的遗传因子早年所提出的遗传因子(genetic(genetic factor)factor)一词，并创立了基因型一词，并创立了基因型(genotype)(genotype)和表现型和表现型(phenotype)(phenotype)的概念。的概念。u MorganMorgan等证明基因位于染色体上，呈线形排列等证明基因位于染色体上，呈线形排列因其卓越工作，荣获因其卓越工作，荣获19331933年度诺贝尔奖年度诺贝尔奖 基因象链珠一样，孤立地呈线状地排列在染色体上基因象链珠一样，孤立地呈线状地排列在染色体
4、上 功能功能(functional unit)(functional unit)突变突变(mutation unit)(mutation unit)交换交换(cross-over unit)(cross-over unit)“三位一体三位一体”的的(Three in one)最小的最小的 不可分割的不可分割的基本的基本的遗传单位遗传单位 基因化学本质以及功能的认识基因化学本质以及功能的认识 一个一个功能单位功能单位：控制单位性状控制单位性状一个一个突变单位：突变单位：可以突变为不同等可以突变为不同等 位形式位形式一个一个重组单位重组单位:基因之间发生重组基因之间发生重组基因基因遗传物质是核酸遗
5、传物质是核酸DNA or RNA遗传物质必须具备的基本特点遗传物质必须具备的基本特点:v 必须能必须能稳定稳定地含有关于有机体细胞结构、功能、发地含有关于有机体细胞结构、功能、发育和繁殖的各种信息育和繁殖的各种信息v 必须能必须能精确复制精确复制，使后代细胞和亲代细胞具有相，使后代细胞和亲代细胞具有相同的遗传信息同的遗传信息v 必须能必须能变异变异，如果没有变异，就不会有进化，如果没有变异，就不会有进化DNA作为遗传物质的优点作为遗传物质的优点(自然选择的优势自然选择的优势)储存遗传信息量大储存遗传信息量大1kb DNA1kb DNA序列序列4 410001000 种遗传信息种遗传信息 核糖的
6、核糖的2 OH2 OH 脱氧脱氧在水溶液中的稳定性高于在水溶液中的稳定性高于RNA 可以突变可以突变方便修复方便修复以求不断进化以求不断进化以求稳定遗传以求稳定遗传A/T,C/G A/T,C/G 互补互补双螺旋结构双螺旋结构复制复制,转录转录遗传稳定遗传稳定19531953年，美国科学家沃森（年，美国科学家沃森（J.D.WatsonJ.D.Watson，19281928）和）和英国科学家克里克（英国科学家克里克（F.CrickF.Crick，1916191620042004），共同），共同提出了提出了DNADNA分子的双螺旋结构模型。分子的双螺旋结构模型。第一节第一节 基因的结构和功能基因的结
7、构和功能vDNADNA的分子结构与组成的分子结构与组成vDNADNA存在的形式存在的形式v基因及其结构基因及其结构v多基因家族和假基因多基因家族和假基因脱氧脱氧核糖核糖碱基碱基磷酸磷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸组成组成DNADNA的基本单位的基本单位一、一、DNADNA的分子结构与组成的分子结构与组成脱氧核苷酸的种类脱氧核苷酸的种类一、一、DNADNA的分子结构与组成的分子结构与组成(一）一）DNADNA分子的一级结构分子的一级结构 (DNA sequence)(DNA sequence)1 1、多聚核苷酸链多聚核苷酸链 主链是核糖和磷酸主链是核糖和磷酸 侧链为碱基侧链为碱基由由3 3,5,5磷酸二
8、酯键磷酸二酯键连接连接2 2、链的方向链的方向 同一个磷酸基的同一个磷酸基的3 3酯键到酯键到5 5酯键酯键的方向的方向 (5(533)5 5-UCAGGCUA-3-UCAGGCUA-3=UCAGGCUA=UCAGGCUA默认书写顺序默认书写顺序5 53335一、一、DNADNA的分子结构与组成的分子结构与组成DNADNA的双螺旋结构的双螺旋结构v每一单链具有每一单链具有 5 5 3 3极性极性，两条单链极性相反，两条单链极性相反,反向反向平行平行v两条单链间形成两条单链间形成A-T,G-CA-T,G-C碱碱基对，以氢键连接基对，以氢键连接v以中心为轴，向右盘旋以中心为轴，向右盘旋,直径直径2
9、nm2nm，螺距，螺距3.4nm3.4nmv双螺旋中存在大、小沟双螺旋中存在大、小沟一、一、DNADNA的分子结构与组成的分子结构与组成AAATTTGGGGCCCATC（1）DNA分子是由两条分子是由两条反向反向平行的平行的脱氧核苷酸长链盘旋成脱氧核苷酸长链盘旋成双螺旋结构双螺旋结构。（2）DNA分子中的脱氧核糖分子中的脱氧核糖和磷酸交替连接，排列在和磷酸交替连接，排列在外外侧侧，构成构成基本骨架基本骨架；碱基在；碱基在内内侧侧。（3）两条链上的碱基通过）两条链上的碱基通过氢氢键键连结起来，形成碱基对，且遵连结起来，形成碱基对，且遵循循碱基互补配对原则碱基互补配对原则。DNA分子的结构特点分子
10、的结构特点）一、一、DNADNA的分子结构与组成的分子结构与组成DNA分子的特点分子的特点多样性：多样性：一个最短的一个最短的DNADNA分子也有分子也有40004000个碱基对，个碱基对，可能的排列方式就有可能的排列方式就有4 440004000种。种。特异性：特异性：不同的生物，碱基对的数目可能不同，碱基对不同的生物，碱基对的数目可能不同，碱基对的排列顺序肯定不同。的排列顺序肯定不同。稳定性：稳定性：中的脱氧核糖和磷酸交替连接的方式不变中的脱氧核糖和磷酸交替连接的方式不变，两条链间碱基互补配对的原则不变。（即结构，两条链间碱基互补配对的原则不变。（即结构的稳定性）的稳定性）DNADNA分子
11、碱基对的排列顺序千变万化。分子碱基对的排列顺序千变万化。特定的特定的DNADNA分子具有特定的碱基排列顺序。分子具有特定的碱基排列顺序。4n(n表示碱基对数表示碱基对数)一、一、DNADNA的分子结构与组成的分子结构与组成如如tRNA,各种酶基因等各种酶基因等单拷贝序列单拷贝序列(single copy sequence,1-3 copies)低等真核生物低等真核生物 10-20%高等植物高等植物 80%高等动物高等动物 50%多为结构基因多为结构基因repetitive sequence二、二、DNADNA存在的形式存在的形式高度重复顺序高度重复顺序卫星卫星DNADNA（satellite
12、DNAsatellite DNA）v大卫星大卫星DNADNA，总长度，总长度100kb100kb几个几个MbMbv小卫星小卫星DNADNA，串联的短片段重复序列（，串联的短片段重复序列（TTAGGGG)nTTAGGGG)nv微卫星微卫星DNADNA，以，以(AC)n(AC)n和和(TG)n(TG)n为重复单位为重复单位反向重复序列反向重复序列v两个顺序相同的互补拷贝在两个顺序相同的互补拷贝在DNADNA链上呈反向排列。链上呈反向排列。1 1、两个反向排列的拷贝之间隔着一段间隔顺序如：、两个反向排列的拷贝之间隔着一段间隔顺序如：55AAACCACCGCTAAACCACCGCTGGTGGTAGCG
13、GTGGTTTAGCGGTGGTTT33 3TTTGGTGGCGACCATCGCCACCAAA5 3TTTGGTGGCGACCATCGCCACCAAA5 2 2、两个拷贝反向串联在一起，也称为回文结构。、两个拷贝反向串联在一起，也称为回文结构。二、二、DNADNA存在的形式存在的形式v短散在核元件短散在核元件（short interspersed nuclear elements short interspersed nuclear elements SINEs),SINEs),主要是主要是AluAlu重复序列家族。序列中有限制酶重复序列家族。序列中有限制酶AluAlu的的酶切位点（酶切位点（
14、AGCTAGCT）而得名。重复次数）而得名。重复次数30305050万，散在分万，散在分布于基因组中，与基因表达调控有关。布于基因组中，与基因表达调控有关。v长散在核元件长散在核元件（long interspersed nuclear long interspersed nuclear elements,LINEs):Kpnelements,LINEs):Kpn重复顺序。重复顺序。高度重复顺序高度重复顺序二、二、DNADNA存在的形式存在的形式三、基因及其结构三、基因及其结构（一）（一）基因的分子生物学定义基因的分子生物学定义基因：是编码基因：是编码RNARNA或一条多肽链所必需的全部核酸序列
15、（通常指或一条多肽链所必需的全部核酸序列（通常指DNADNA序列）。包括编码序列、两侧的侧翼序列及插入序序列）。包括编码序列、两侧的侧翼序列及插入序列。列。（二）（二）断裂基因断裂基因v割裂基因：割裂基因：真核生物的结构基因是断裂基因，由编码的外显真核生物的结构基因是断裂基因，由编码的外显子和非编码的内含子组成，二者相间排列。子和非编码的内含子组成，二者相间排列。v外显子外显子ExonExon：基因中编码的序列，与基因中编码的序列，与mRNAmRNA的序列相对应。的序列相对应。v内含子内含子IntronIntron：基因中不编码的序列。基因中不编码的序列。单一基因单一基因 solitary g
16、ene 基因家族基因家族 gene family 假基因假基因 pseudogene 串联重复基因串联重复基因 tandemly repeated genes/基因簇基因簇 genes cluster三、基因及其结构三、基因及其结构基因的种类基因的种类一个重组单位:基因之间发生重组真核生物结构基因(structural gene)构成示意图：-61648510(office)13416424666（M）碱基替换(base substitution)Roberts 和美国科学家夏普Phillip A.ABCDDRDQDP形态突变（morphological mutation）珠蛋白基因簇，6个相
17、关基因，1700bp。1996-1999 湖南医专 检验大专（成教）默认书写顺序53两条单链间形成A-T,G-C碱基对，以氢键连接三联体=一个密码子/暗码子/一个氨基酸研究方向：遗传病的分子诊断、临床检验诊断学由一个祖先基因经过重复和变异所形成的一组基因DNA分子碱基对的排列顺序千变万化。移码突变(frameshift mutation)真核生物结构基因真核生物结构基因(structural gene)构成示意图构成示意图 断裂基因的生物学意义：断裂基因的生物学意义：有利于储存较多的遗传信息有利于储存较多的遗传信息 有利于变异和进化有利于变异和进化 内含子有调控作用内含子有调控作用 增加重组频
18、率增加重组频率英国科学家罗伯茨英国科学家罗伯茨Richard J.Roberts Richard J.Roberts 和美国科和美国科学家夏普学家夏普Phillip A.SharpPhillip A.Sharp因发现断裂基因而共因发现断裂基因而共同获得同获得19931993年度诺贝尔生理学或医学奖年度诺贝尔生理学或医学奖 多基因家族（多基因家族（multigene famlymultigene famly）v由一个祖先基因经过重复和变异所形成的一组基因由一个祖先基因经过重复和变异所形成的一组基因v特点：微小差别，行使相同功能。特点：微小差别，行使相同功能。v分布：一条染色体上分布：一条染色体上
19、 或或 几条不同的染色体上几条不同的染色体上四、多基因家族和假基因四、多基因家族和假基因基因簇（基因簇（Gene clusterGene cluster）一个基因产生多次拷贝，顺）一个基因产生多次拷贝，顺序几乎相同，成簇地排列在序几乎相同，成簇地排列在一条染色体上一条染色体上，形成一个基因，形成一个基因簇。同时发挥作用，合成某些蛋白。如人簇。同时发挥作用，合成某些蛋白。如人HLAHLA系统，系统，7 7个连锁基个连锁基因座位分布于因座位分布于6p 6p。A AB BC CD DDRDRDQDQDP DP 四、多基因家族和假基因四、多基因家族和假基因 一个多基因家族中不同成员成簇分布于几条一个多
20、基因家族中不同成员成簇分布于几条不同的染不同的染色体上色体上，编码一组关系密切的蛋白。如：，编码一组关系密切的蛋白。如：v珠蛋白基因簇，珠蛋白基因簇，5 5个相关基因，长个相关基因，长800bp800bp。Chr:16Chr:16 5 51 12 21 13 3v珠蛋白基因簇，珠蛋白基因簇，6 6个相关基因，个相关基因，1700bp1700bp。Chr:11Chr:11 5 5A A/G G1 1-3 3多基因家族（多基因家族（multigene famlymultigene famly）假基因（假基因（pseudogenepseudogene）在多基因家族中，某些成员在进化过程中获得一个或在
21、多基因家族中，某些成员在进化过程中获得一个或多个突变而丧失了产生蛋白产物的能力，这类基因称多个突变而丧失了产生蛋白产物的能力，这类基因称为假基因。为假基因。如：如：四、多基因家族和假基因四、多基因家族和假基因 5 51 12 21 1 3 3 5 5A A/G G1 1-3 3第二节第二节 基因的复制与表达基因的复制与表达v基因复制基因复制v基因表达基因表达1、半保留复制：子代、半保留复制：子代DNA双链中的一条来自亲代，另双链中的一条来自亲代，另一条是新合成的一条是新合成的2、复制的半不连续性、复制的半不连续性一、基因的复制一、基因的复制转录：以转录：以DNA为模板，在为模板，在RNA聚合酶
22、作用下合成聚合酶作用下合成RNA的过程的过程二、基因表达二、基因表达v转录转录生物体以生物体以DNADNA的一条链为模板，以的一条链为模板，以NTPNTP为原料合成为原料合成RNARNA的过程的过程转录转录RNADNA 二、基因表达二、基因表达5GCAGTACATGTC 33 c g t g a t g t a c a g 55GCAGUACAUGUC 3NAla Val His Val C编码链编码链模板链模板链mRNA蛋白质蛋白质转录转录翻译翻译转录后修饰：剪接、戴帽、加尾转录后修饰：剪接、戴帽、加尾翻译：翻译：mRNA指导下，蛋白质的生物合成指导下，蛋白质的生物合成二、基因表达二、基因表
23、达外显子外显子内含子内含子DNADNAmRNAmRNA转录转录形成套索形成套索RNARNA，外显子靠近，外显子靠近剪接体剪接体去除套索去除套索RNARNA，外显子连接，外显子连接成熟成熟mRNAmRNAmRNAmRNA的剪接的剪接一、基因表达一、基因表达5 5加帽加帽pi5pppG磷酸酶ppi5pGpppG5GpppG甲基化酶CH3mGpppGOHOH帽NNNNOH2NCH3+OHHCH2HOPOPOPOPPPN1N2N3OO HOOHOOHOCH3O CH32O H79H甲基鸟苷甲基鸟苷5 5，5 5-三磷酸三磷酸一、基因表达一、基因表达3 3加尾加尾AAUAAAAAAAAAAAA.加尾加尾
24、AATAAAGTGTGTG-AAUAAAGUGUGUGAAUAAAGUGUGUG酶切酶切转录的终止转录的终止加尾信号加尾信号GC丰富序列polyApolyA尾（约尾（约2020200200个个A A）A AA AA AA AA AA A一、基因表达一、基因表达遗传信息流动的细胞学定位遗传信息流动的细胞学定位 二、基因表达二、基因表达mRNAmRNA与遗传密码与遗传密码二、基因表达二、基因表达生命的奥秘蕴藏于“四字天书”之中Secrets in the“4 Letter Book”of LifeGCTTCTTCCTCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCA TCATTTTC
25、TCTTGCCGCCACCATGCTTCTTCCTCATTTTCTCT CCACCATGCCGCCACCACGCCACCATGCTTCTTCCTCATCTC GCTTTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCGCTTCTTCCtTCTCTUniform is beautiful!基因突变基因突变v染色体变异v类型v不遗传的变异v可遗传的变异v基因重组v基因突变表现型基因型环境（不能遗传的变异）（遗传的变异）基因重组染色体变异基因突变诱因（改变）（改变）（改变）生物的变异性状生物的变异性状白化病患者白化病患者短腿安康羊（右）短腿安康羊（右）鹦鹉体色的变异鹦鹉体色的变异基因突变概说基因突变概
26、说染色体结构变异染色体数目变异染色体畸变点突变基因突变突变突变突变(mutation)(mutation)：包括基因突变和染色体畸变：包括基因突变和染色体畸变基因突变基因突变(gene mutation)(gene mutation)：是指：是指DNADNA分子中的核苷酸顺序分子中的核苷酸顺序发生改变，使遗传密码编码产生相应的改变，导致组发生改变，使遗传密码编码产生相应的改变，导致组成蛋白质的氨基酸发生变化，以致引起表型的改变。成蛋白质的氨基酸发生变化，以致引起表型的改变。基因突变的类型基因突变的类型根据诱发的原因，基因突变可分为以下两个类型自发突变或自然突变自发突变或自然突变(spontan
27、eous mutation)(spontaneous mutation)：在没有人工特设：在没有人工特设的诱变条件下，由外界环境的自然作用或生物体内的生理和的诱变条件下，由外界环境的自然作用或生物体内的生理和生化变化而发生的突变。突变频率很低。生化变化而发生的突变。突变频率很低。诱发突变诱发突变(induced mutation)(induced mutation)：人工运用物理、化学或生物的方：人工运用物理、化学或生物的方法所诱导的突变。突变频率大大提高。法所诱导的突变。突变频率大大提高。基因突变的类型基因突变的类型形态突变形态突变（morphological mutation）致死突变致死
28、突变（lethal mutation）条件致死突变条件致死突变（conditional lethal mutation)生化突变生化突变（biochemical mutation)根据突变引起的表型特征，可将突变分为v形态突变形态突变(morphological mutation)，是泛指能造成外，是泛指能造成外形改变的突变。形改变的突变。普通绵羊的四肢有一定的长度，但安康羊（普通绵羊的四肢有一定的长度，但安康羊（Ancon Ancon sheepsheep）的四肢很短，这类突变可在外观上看到，称为可）的四肢很短，这类突变可在外观上看到，称为可见突变（见突变（visible mutations
29、visible mutations）基因突变的类型基因突变的类型v生化突变生化突变(biochemical mutation)：突变主要影响生物的代谢过程，导致一个特突变主要影响生物的代谢过程，导致一个特定生化功能的改变或丧失。定生化功能的改变或丧失。例：例：链孢霉的氨基酸突变型某种氨基酸链孢霉的氨基酸突变型某种氨基酸才能生长才能生长v致死突变致死突变（lethal mutation）：突变主要影响其生活力，突变主要影响其生活力，导致个体死亡导致个体死亡。显性致死：杂合态即有致死。隐性致死：纯合态才有致死。基因突变的类型基因突变的类型v条件致死突变（条件致死突变（conditional let
30、hal mutation)：指在一定条件指在一定条件下表现致死效应，而在其它条件下可以存活的突变。下表现致死效应，而在其它条件下可以存活的突变。例如：例如：噬菌体噬菌体T4T4的温度敏感突变型在的温度敏感突变型在2525时能在时能在E.coliE.coli宿主中正宿主中正常生长，形成噬菌斑，但在常生长，形成噬菌斑，但在4242时就不能这样。时就不能这样。生殖细胞突变生殖细胞突变(germinal mutation)(germinal mutation)体细胞突变体细胞突变(somatic mutation)(somatic mutation)称为突变体称为突变体（mutantmutant）：携
31、带突变：携带突变GeneGene的细胞或个体的细胞或个体。称为野生型称为野生型（Wild typeWild type）：未突变未突变GeneGene的细胞或个体的细胞或个体。另外几个基本概念另外几个基本概念v辐射诱变辐射诱变 紫外线：引起紫外线：引起DNADNA同一条链上的相邻的两个嘧啶碱基共价结合，同一条链上的相邻的两个嘧啶碱基共价结合，形成嘧啶二聚体。形成嘧啶二聚体。T=TT=T 电离辐射：引起染色体断裂而产生缺失电离辐射：引起染色体断裂而产生缺失v化学诱变化学诱变 碱基类似物碱基类似物:渗入到新合成的子链中，引起碱基的转换渗入到新合成的子链中，引起碱基的转换 5-5-溴尿嘧啶溴尿嘧啶(5
32、-BU(5-BU，与，与T T相似相似)，2-2-氨基嘌呤氨基嘌呤(2-AP(2-AP，与嘌呤碱基相似，与嘌呤碱基相似)碱基修饰剂碱基修饰剂：对碱基进行化学修饰，引起转换。：对碱基进行化学修饰，引起转换。亚硝酸等亚硝酸等 DNADNA插入剂插入剂:诱发移码突变。诱发移码突变。吖啶类染料等吖啶类染料等诱发突变的分子机制诱发突变的分子机制突变的分子基础突变的分子基础碱基替换碱基替换(base substitution)(base substitution)移码突变移码突变(frameshift mutation)(frameshift mutation)动态突变动态突变(dynamic mutat
33、ion)(dynamic mutation)碱基替换碱基替换(base substitution)(base substitution)一种碱基被另一种碱基替换，又叫点突变一种碱基被另一种碱基替换，又叫点突变(point mutation)(point mutation)。有。有两种形式：两种形式：转换转换(transition)(transition)：DNADNA分子中一个嘌呤被另一个嘌呤替代或一分子中一个嘌呤被另一个嘌呤替代或一个嘧啶被另一个嘧啶所替代。个嘧啶被另一个嘧啶所替代。AGAG或或TCTC颠换颠换(transversion)(transversion)：DNADNA分子中一个嘌
34、呤被嘧啶替代或一个嘧啶分子中一个嘌呤被嘧啶替代或一个嘧啶被嘌呤所替代。被嘌呤所替代。ATAT，ACAC，GTGT，GCGC 转换转换：嘌呤：嘌呤 嘌呤，嘧啶嘌呤，嘧啶 嘧啶嘧啶 颠换颠换：嘌呤：嘌呤 嘧啶嘧啶 突变种类突变种类碱基替换的三类遗传学效应碱基替换的三类遗传学效应同义突变同义突变(samesense mutation)(samesense mutation)：碱基替换后的密码子仍然碱基替换后的密码子仍然编码同一氨基酸的突变，不影响蛋白质的正常功能。编码同一氨基酸的突变，不影响蛋白质的正常功能。错义突变错义突变(missense mutation)(missense mutation)
35、：碱基替换使一种氨基酸的密码子碱基替换使一种氨基酸的密码子改变为另外一种氨基酸的密码子的突变。氨基酸序列的改变改变为另外一种氨基酸的密码子的突变。氨基酸序列的改变可能使蛋白质失活、部分失活或不影响其正常功能。可能使蛋白质失活、部分失活或不影响其正常功能。无义突变无义突变(nonsense mutation)(nonsense mutation)：编码氨基酸的密码子改变为终止编码氨基酸的密码子改变为终止密码子的突变。使蛋白质合成提前终止，可能产生无功能的密码子的突变。使蛋白质合成提前终止，可能产生无功能的蛋白质。蛋白质。移码突变移码突变(frameshift mutation)(frameshi
36、ft mutation)在阅读框内增加或减少一个或几个碱基（不是在阅读框内增加或减少一个或几个碱基（不是3 3或或3 3的倍数），使这一位点后的密码顺序发生改变，最的倍数），使这一位点后的密码顺序发生改变，最后导致多肽链的氨基酸顺序发生改变。主要有以下后导致多肽链的氨基酸顺序发生改变。主要有以下两种情况：两种情况：缺失突变缺失突变(deletion mutation)(deletion mutation)：缺失了一个大的缺失了一个大的DNADNA片段片段插入突变插入突变(insertion mutation)(insertion mutation)：插入了一个大的插入了一个大的DNADNA片段
37、片段突变种类突变种类动态突变动态突变邻近基因或位于基因序列中的三核苷酸重复拷贝数邻近基因或位于基因序列中的三核苷酸重复拷贝数,在一代在一代代传递过程中会发生明显的增加，如代传递过程中会发生明显的增加，如(CGG)n(CGG)n、(CAG)n(CAG)n等，从等，从而使（导致）某些遗传病的发病。而使（导致）某些遗传病的发病。该突变可遗传并产生表型效应该突变可遗传并产生表型效应引起疾病引起疾病,多为神经系统疾多为神经系统疾病。病。代表疾病：代表疾病：HutingtonHutington舞蹈病舞蹈病(CAG)n(CAG)n、强直性肌营养不良、强直性肌营养不良,脆性脆性X X综合征综合征(CCG)n(
38、CCG)n。突变种类突变种类同义突变同义突变 同义突变（同义突变（Synonymous mutationSynonymous mutation）：由于密码子具有兼并性：由于密码子具有兼并性，单个碱基置换后密码子所编码的是同一种氨基酸，单个碱基置换后密码子所编码的是同一种氨基酸 ，表型不改，表型不改变。变。v正常正常 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT TTATTA CGTCGT AACAAC CCGCCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pr
39、o v同义突变同义突变 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT TTTTG G CGTCGT AACAAC CCGCCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro突变的分子生物学效应突变的分子生物学效应错义突变错义突变 错义突变（错义突变（Missense mutation Missense mutation）：DNADNA分子中的碱基置换分子中的碱基置换后，形成新的密码子，从而导致所编码的氨基酸发生改变，后，形成新的密码子，从而导致所编码的氨基酸
40、发生改变，产生活性降低、无活性或无功能的蛋白质。产生活性降低、无活性或无功能的蛋白质。v正常正常 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT TTATTA CGTCGT AACAAC CCGCCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro v错义突变错义突变 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT T TC CA A CGTCGT AACAAC CCGCCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe Ser
41、Arg Asn Pro Met Gln Gln Gln Phe Ser Arg Asn Pro突变的分子生物学效应突变的分子生物学效应无义突变无义突变 无义突变无义突变（nonsense mutationnonsense mutation）：是指：是指DNADNA中碱基被置换后，使编码一中碱基被置换后，使编码一个氨基酸的密码子变为不编码任何氨基酸的终止密码（个氨基酸的密码子变为不编码任何氨基酸的终止密码（UAAUAA、UAGUAG、UGAUGA），肽链合成提前终止，产生短的、没有活性的多肽片段），肽链合成提前终止，产生短的、没有活性的多肽片段。v正常正常 AGTAGT CAGCAG CAGCA
42、G CAGCAG TTTTTT TTATTA CGTCGT AACAAC CCGCCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro v无义突变无义突变 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT T TG GA A CGTCGT AACAAC CCGCCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe Met Gln Gln Gln Phe 终止终止Arg Asn ProArg Asn Pro突变的分子生物学效应突变的分子生物学效应终止密码突变
43、终止密码突变 termination codon mutationtermination codon mutation 当当DNADNA分子中的一个终止密码发生突变分子中的一个终止密码发生突变编码氨基编码氨基酸的密码子，使多肽链的合成继续进行下去，一直延长至下酸的密码子，使多肽链的合成继续进行下去，一直延长至下一个终止密码子时停止，产生延长的异常多肽链，称延长突一个终止密码子时停止，产生延长的异常多肽链，称延长突变（变（elongation Melongation M）。）。突变的分子生物学效应突变的分子生物学效应移码突变移码突变 DNADNA编码序列中插入（增加）或缺失一个或几个碱基，其下游
44、编码序列中插入（增加）或缺失一个或几个碱基，其下游阅读框发生改变，导致氨基酸顺序及蛋白质异常或无活性，称为阅读框发生改变，导致氨基酸顺序及蛋白质异常或无活性，称为移码突变移码突变。v正常正常 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT T TT TA A CGTCGT AACAAC CCGCCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro v移码突变（一个碱基缺失移码突变（一个碱基缺失)AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT
45、 TACTAC GTAGTA ACCACC CGTCGT DNADNA Met Gln Gln Gln Phe Met Gln Gln Gln Phe Tyr Val Thr ArgTyr Val Thr Argloss突变的分子生物学效应突变的分子生物学效应整码突变整码突变是指是指DNADNA链的密码之间插入或缺失一个或几个密码子，导致肽链链的密码之间插入或缺失一个或几个密码子，导致肽链增加了或减少一个或几个氨基酸，但插入或缺失点以后的氨基酸增加了或减少一个或几个氨基酸，但插入或缺失点以后的氨基酸序列不变，称整码突变序列不变，称整码突变(codon mutation)(codon mutat
46、ion)或称密码子插入或缺失。或称密码子插入或缺失。v正常正常 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT T TT TA A CGTCGT AACAAC CCGCCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro v插入一个密码子插入一个密码子 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT CAGCAG TTATTA CGTCGT AACAAC CCGCCG DNADNA Met Gln Gln Gln Phe Met Gln G
47、ln Gln Phe GlnGln Leu Arg Asn ProLeu Arg Asn Pro v缺失缺失2 2个密码子个密码子 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT AACAAC CCGCCG DNADNA Met Gln Gln Gln Phe Met Gln Gln Gln Phe Asn ProAsn Pro插入插入缺失缺失突变的分子生物学效应突变的分子生物学效应正常正常 AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG TTTTTT TTATTA CGTCGT AACAAC CCGCCG DNA DNA Met Gln Gln Gln Phe
48、Leu Arg Asn Pro AAs Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro AAs动态突变动态突变 （CAGCAG三核苷酸重复）三核苷酸重复）AGTAGT CAGCAG CAGCAG CAGCAG CAGCAG CAGCAG CAGCAG CAGCAG CAGCAG DNA DNA Met Gln Gln GlnMet Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln AAs AAs 动态突变动态突变正常人正常人:n=6:n=650 50 多态多态受累个体受累个体:n.50 copies :n.50 copies 多者几百多者几百1000copies1000copies随着世代传递长度增加随着世代传递长度增加,发病年龄提前发病年龄提前,病情加重病情加重.突变的分子生物学效应突变的分子生物学效应谢谢观看谢谢观看
