1、 从抗凝机制的角度从抗凝机制的角度 理解和选择抗凝药物理解和选择抗凝药物北京大学人民医院 心内科 孙艺红凝血系统及抗凝治疗靶点凝血系统及抗凝治疗靶点Alban S.Current Pharmaceutical Design.2019;14:1152-1175内源性凝血途径 外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白天然抗凝物天然抗凝物抗凝血酶抗凝血酶天然抗凝物天然抗凝物蛋白蛋白C/蛋白蛋白S天然抗凝物天然抗凝物组织因子组织因子途径抑制物途径抑制物多靶点抗凝药多靶点抗凝药肝素类肝素类单靶点抗凝药单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂多靶点抗
2、凝药多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII抗凝药物的发展历程抗凝药物的发展历程单靶点、单靶点、直接、有效、安全、方便直接、有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s201920192019普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂常用抗凝药物常用抗凝药物4040年代华法林进入临床年代华法林进入临床19
3、30s1940s1980s1990s201920192019普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜 蓿而出血，KP Link 从中提取出香豆素 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 1954年华法林被批准用于临床“住手！我能再试试华法林吗？”华法林曾经的“毒药”凝血因子 活化并结合于磷脂表面1.KO-reductase-warfa
4、rin 敏感2.K-reductase-warfarin 相对抵抗 蛋白S 蛋白C7华法林抗凝作用机制华法林抗凝作用机制肝脏保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奥美拉唑胺碘酮巴比土酸盐利福平卡马西平饮酒基因P450 CYP2C9凝血因子前肽（1.5）因子叶绿醌 中草药 因治疗急诊住院的药物因治疗急诊住院的药物N Engl J Med 2019;365:2019-12 华法林的利弊华法林的利弊有效（当INR 最佳时）,口服,无肝素诱导血小板减少症风险优点 不足 香豆素类：华法林香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂凝血因子间接抑制剂 肝素类肝素类 凝血因子直接抑制剂凝
5、血因子直接抑制剂常用抗凝药物常用抗凝药物8080年代低分子肝素进入临床年代低分子肝素进入临床1930s1940s1980s1990s201920192019普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT肝素类抗凝药物肝素类抗凝药物Alpha granulesPF-4FcgRIIa肝素片段20192019年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床1930s1940s1980s1990s201
6、920192019普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT磺达肝癸钠与肝素比较磺达肝癸钠与肝素比较ACCP7.Chest 2019;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2019;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.2019;337:688-
7、698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2019;14:1152-1175 香豆素类：华法林 间接凝血因子抑制剂依赖体内的抗凝血酶，间接抗凝诱发HIT的风险（磺达肝癸钠除外）随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强常用抗凝药物常用抗凝药物20192019年口服直接凝血酶抑制剂年口服直接凝血酶抑制剂1930s1940s1980s1990s201920192019普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXa
8、IIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1 ratio）依赖AT新型口服抗凝药物TFPI(tifacogin)FondaparinuxIdrabiotaparinux RivaroxabanApixabanDarexabanEdoxabanBetrixabanDabigatranORALPARENTERALDX-9065aOtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAPC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2019TT
9、P889抗抗Xa还是抗a？因子因子Xa比凝血酶具有更平缓的量效反应曲比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线线这表明，因子这表明，因子Xa抑制剂可能有更广泛的治疗窗抑制剂可能有更广泛的治疗窗（即更大的治疗剂量范围）（即更大的治疗剂量范围）020406080100120050100150200250凝血时间凝血时间(s)凝血酶凝血酶因子因子Xa酶稀释度酶稀释度Esmon CT Thromb Haemost 2019;(Suppl.):49达比加群增加急性冠脉事件ACEv,acute coronary eventsUchino K&Hernandez AV.Arch Intern Med,Publishe
10、d online January 9,2019.doi:10.1001/archinternmed.2019.1666直接凝血酶抑制剂增加急性冠脉事件Meta-Analysis：Randomized Trials with Oral Direct Thrombin Inhibitors（DTIs）-2019 ACC A total of 30470 patients(RELY,RECOVER,THRIVE,SPORTIF III and V)DTIs were associated with significantly higher rates of myocardial infarction
11、 as compared to warfarin,OR 1.32(95%CI 1.053-1.66),p=0.005The results remained significant when the revised RELY data were used(OR 1,27)Ramin Artang,Oral presentation,Mar 25,ACC 201920192019年利伐沙班进入临床年利伐沙班进入临床1930s1940s1980s1990s201920192019普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂II,VII,IX
12、,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1 ratio）依赖ATX-射线单晶衍射结构:人Xa因子/利伐沙班复合物 直接因子Xa抑制剂小分子抑制剂直接作用于因子Xa的活性中心无需辅助因子抑制各种状态的因子Xa（血浆中游离的、凝血酶原酶复合物中结合的和纤维蛋白中的因子Xa）Roehrig et al.J Med Chem;48,5900-5908,2019,Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2019;3:514521;Depasse F et al.J Thromb Haemost 2019;
13、3(Suppl.1):P1104直接因子直接因子Xa抑制剂抑制剂利伐沙班利伐沙班利伐沙班抑制血浆中游离因子利伐沙班抑制血浆中游离因子Xa、纤维蛋白中的因子纤维蛋白中的因子Xa和凝血酶原酶活性和凝血酶原酶活性游离因子游离因子Xa 1凝血酶原酶活性凝血酶原酶活性1纤维蛋白结合的因子纤维蛋白结合的因子Xa 2体外实验体外实验利伐沙班浓度利伐沙班浓度(nM)0.010.1110100 1,000抑制因子抑制因子Xa活性活性(%)020406080100Data from 1Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2019;3:514521;2Depasse F et al.
14、J Thromb Haemost 2019;3(Suppl.1):P1104利伐沙班抑制凝血酶形成利伐沙班抑制凝血酶形成时间时间(分分)01020304050凝血酶(nM)020406080100120对照5 nM 利伐沙班10 nM 利伐沙班20 nM 利伐沙班50 nM 利伐沙班80 nM 利伐沙班100 nM 利伐沙班体外研究体外研究Adapted from Gerotziafas GT et al.J Thromb Haemost 2019;5:886888.利伐沙班对血小板聚集无直接影响利伐沙班对血小板聚集无直接影响1Perzborn et al.,ICT 2019;2Fareed
15、et al.,ISTH 2019;3Kubitza et al.,ASH 2019利伐沙班剂量依赖性抑制血栓形成020406080100Thrombus Reduction%Rivaroxaban mg/kg p.o.23610020406080100Thrombus Reduction%0.030.10.3Rivaroxaban mg/kg i.v.大鼠静脉血栓形成*Perzborn E,et al.J Thromb Haemost.2019;3:514-521.Data are mean SEM;*p0.05;*p0.01;*p 120 kg 02040608010012014016018
16、00246810 12 14 16 18 20 22 24期期:体重对利伐沙班体重对利伐沙班PK和和PD的影响的影响对药代动力学(PK)无相关影响 对AUC无影响 体重50 公斤的个体中，Cmax增加24%，但不认为具有临床相关性PK和药效学(PD)密切相关Kubitza D et al.J Clin Pharmacol 2019;47:21826.利伐沙班利伐沙班10 mg利伐沙班血浆浓度利伐沙班血浆浓度 (g/l)I期：肾功能损害对利伐沙班期：肾功能损害对利伐沙班PK、PD的影响的影响肾功能损害程度增高时，利伐沙班清除率降低轻度、中度、重度肾功能不全患者的AUC显著升高药效（如延长的PT）
17、也随肾功能不全程度增加而增加轻、中度肾功能不全的患者已入组临床II期及III期研究时间时间(小时小时)PT(x-fold change from baseline)048121620241.01.21.41.61.8健康对照者(CrCl 80 ml/min)轻度肾功能损害(CrCl 5079 ml/min)中度肾功能损害(CrCl 3049 ml/min)重度肾功能损害(CrCl 30 ml/min)04812162024050100150200250利伐沙班血浆浓度利伐沙班血浆浓度(g/l)Kubitza D et al.Br J Clin Pharmacol 2019;70:703712利
18、伐沙班利伐沙班 10 mgAUC：血药水平时间曲线下面积：血药水平时间曲线下面积肝功能损害对利伐沙班肝功能损害对利伐沙班PK、PD的影响的影响轻度肝损害患者 与健康对照者相比，对利伐沙班PK、PD无显著影响中度肝损害患者 延长凝血酶原时间 降低利伐沙班清除率 增加利伐沙班达峰时间和 AUCHalabi A et al.J Thromb Haemost 2019;(Suppl.2):P-M-635健康者(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)4812162024PT(x-fold relativechange from baseline)01.01.52.02.5利伐沙班利伐沙班10
19、 mg20024048121620050100150250300利伐沙班血浆浓度利伐沙班血浆浓度(g/l)时间时间(小时小时)利伐沙班利伐沙班 10 mg，一日一次给药方案：，一日一次给药方案：对大多数的成人患者均适用对大多数的成人患者均适用 在极端人群中，利伐沙班10 mg，一日一次给药，在稳态时利伐沙班血药浓度预测Mueck W,et al.Thromb Haemost.2019;100:453-461.024681012141618202224050100150200250300平均水平的患者平均水平的患者(ODIXa-OD.HIP 研究研究):65 岁岁,75 公斤公斤,CrCL 90
20、 ml/min置信区间置信区间年龄年龄90岁的患者岁的患者 肌酐清除率肌酐清除率 30 ml/min的的患者患者 体重体重40kg的的患者患者年龄年龄90岁、体重岁、体重40公斤公斤的患者的患者时间时间 (h)利伐沙班血药浓度利伐沙班血药浓度 (g/l)新型抗凝药物的PK/PDRuff CR and Giugliano RP.Hot Topics in Cardiology 2019;4:7-14Ericksson BI et al.Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22Ruff CR et al.Am Heart J 2019;160:635-41CYP=cytoch
21、rome P450;NR=not reported 利伐沙班广泛的临床研究计划利伐沙班广泛的临床研究计划全球超过全球超过6万例患者入组万例患者入组clinicaltrials.gov/小结：理想抗凝药物应具备的特点小结：理想抗凝药物应具备的特点小结：不同类型抗凝药物的优点比较小结：不同类型抗凝药物的优点比较Thank You!Thank You!ACCP 指南华法林抗凝机制华法林抗凝机制（抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）内源性凝血途径 外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaXIaVa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白S华法林Dunn CJ,et al.Drugs.2000(
22、60)1:203-2373030年代普通肝素进入临床研究年代普通肝素进入临床研究1930s1940s1980s1990s201920192019普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖AT 1916年WH Howell（药学家）和J McLean（医学生）从动物肝脏中提取出肝素1930s，生产出无毒肝素水溶剂用于临床目前市售肝素由动物肠子提取，组成差异极大1990s1990s直接凝血酶
23、抑制剂直接凝血酶抑制剂-阿加曲班阿加曲班1930s1940s1980s1990s201920192019普通肝素华法林低分子量肝素静脉直接凝血酶抑制剂口服直接Xa抑制剂口服直接凝血酶抑制剂静脉间接Xa抑制剂II,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖ATXaIIaIIaXa,依赖ATXa+IIa（1：1 ratio）依赖AT 香豆素类：华法林香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂凝血因子间接抑制剂 肝素类肝素类 凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比-不依赖体内的抗凝血酶不依赖体内的抗凝血酶-无诱
24、发无诱发HITHIT的风险的风险-单一因子靶向性抗凝活性单一因子靶向性抗凝活性常用抗凝药物常用抗凝药物Xa因子抑制剂因子抑制剂纤维蛋白原纤维蛋白原Factor IIa(凝血凝血酶酶)纤维蛋白纤维蛋白Factor IIFactor II(凝血酶原凝血酶原)因子因子Xa是共同凝血途径的第一步是共同凝血途径的第一步抑制因子抑制因子Xa可抑制凝血酶爆发式生成可抑制凝血酶爆发式生成Xa组织因子组织因子VIIaXIIaXIaIXa内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径因子因子XaXa抑制剂与凝血酶抑制剂的比较抑制剂与凝血酶抑制剂的比较 抑制 Xa因子可以更加有效地抑制血栓的形成1 Xa
25、因子抑制剂停药后不会导致“反弹”现象2-4 Xa 因子抑制剂治疗窗宽5 抑制Xa 因子不影响初级止血6 Xa 因子作为一个高度专一的靶点，凝血以外的作用有限（仅有促凝和促炎作用）1.McCart Ann,Pharmacotherap 2019;36:1042-57 2.Furugohri et al.Eur J Pharmacol 2019;514:35-37 3.Morishima et al.Blood 2019;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.2019;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2019 6Leko et al.J Thr
26、omb Haemost 2019;2:612对因子对因子Xa选择性增加对抗凝疗效的影响选择性增加对抗凝疗效的影响1.Nurmohamed MT et al.Lancet 1992;340:152156;2.Turpie AGG et al.Arch Intern Med 2019;162:18331840;3.Bller HR et al.Ann Intern Med 2019;140:867873;4.Bller HR et al.N Eng J Med 2019;349:16951702利伐沙班有效治疗静脉血栓栓塞利伐沙班有效治疗静脉血栓栓塞Biemond et al.,Thromb Ha
27、emost 2019;97:471-477静脉血栓形成模型静脉血栓形成模型-兔颈静脉血栓模型兔颈静脉血栓模型利伐沙班利伐沙班1.0 mg/kg i.v.3.0 mg/kg i.v.3.0 mg/kg oral口服对照组口服对照组平均血栓增长平均血栓增长(%)2030405060*生理盐水生理盐水利伐沙班利伐沙班利伐沙班利伐沙班在动物模型中，利伐沙班获益风险比在动物模型中，利伐沙班获益风险比好于其他抗血栓药物好于其他抗血栓药物数据来自大鼠动静脉分流模型和鼠尾横断模型Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2019;5(Suppl.2):P-W-638.期期:年龄和性别
28、对利伐沙班年龄和性别对利伐沙班PK和和PD的影响的影响对药物暴露或最大血浆浓度无临床显著影响1在药效学上无临床相关改变1,2（Xa因子抑制和PT延长）凝血酶原时间延长与利伐沙班血浆浓度密切相关205101520251.01.21.41.61.8Time(hours)利伐沙班利伐沙班 10 mgKubitza D et al.Poster presented at EFORT 2019;Kubitza D et al.Blood 2019;108:Abstract 9050510152025050100150200250300血浆浓度血浆浓度 (g/l)(几何平均值几何平均值)年轻女性（年轻女性
29、（n=6）老年女性（老年女性（n=6）年轻男性（年轻男性（n=6）老年男性（老年男性（n=6）PT延长延长 (相对于基线的变化相对于基线的变化)年轻女性（年轻女性（n=6）老年女性（老年女性（n=6）年轻男性（年轻男性（n=5）老年男性（老年男性（n=6）安慰剂安慰剂 (女性女性)（n=4）安慰剂安慰剂(男性男性)（n=5）在中国健康受试者中，利伐沙班单在中国健康受试者中，利伐沙班单/多剂量多剂量给药的安全性、给药的安全性、PKPK及及PDPD评估利伐沙班单剂量评估利伐沙班单剂量(2.540 mg)和多剂量和多剂量(530 mg od and bid)给药给药不良事件发生率低不良事件发生率低单剂量给药至单剂量给药至20mg时，时，AUC和和Cmax呈剂量依赖性升高，但至呈剂量依赖性升高，但至40mg时，无进一步升高时，无进一步升高多剂量给药时，除多剂量给药时，除30mg bid外，外，AUC和和 Cmax 呈剂量依赖性增高呈剂量依赖性增高 不良事件发生率及不良事件发生率及PK、PD结果与白人受试者中一致结果与白人受试者中一致Zhao X et al.Br J Clin Pharmacol 2009;68:7788
