1、肾病综合征高脂血症机理肾病综合征高脂血症机理低蛋白血症低蛋白血症肝细胞间胶体肾透压肝细胞间胶体肾透压 甲羟戊酸在肾内分解甲羟戊酸在肾内分解胆固醇前体胆固醇前体脂质合成脂质合成清除清除降解降解尿丢失脂代谢尿丢失脂代谢辅助物质辅助物质(LPL,LCAT等等)LDL受体受体分类分类水合密度水合密度（g/mL）颗粒大颗粒大小小(nm)主要脂质主要脂质主要载脂主要载脂蛋白蛋白来源来源功能功能乳糜微粒乳糜微粒（CM）0.9580-500甘油三酯甘油三酯B48、AI、AII小肠合成小肠合成将食物中的甘油三酯将食物中的甘油三酯和胆固醇从小肠转运和胆固醇从小肠转运至其他组织至其他组织极低密度极低密度脂蛋白脂蛋白
2、（VLDL）1.00630-80甘油三酯甘油三酯B100、E、Cs肝脏合成肝脏合成转运甘油三酯至外周转运甘油三酯至外周组织，经脂酶水解后组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸释放游离脂肪酸中间密度中间密度脂蛋白脂蛋白（IDL）1.006-1.01927-30甘油三酯、甘油三酯、胆固醇胆固醇B100、EVLDL中甘油中甘油三酯经脂酶三酯经脂酶水解后形成水解后形成属属LDL前体，部分经前体，部分经肝脏摄取肝脏摄取低密度脂低密度脂蛋白蛋白（LDL）1.019-1.06320-27胆固醇胆固醇B100VLDL和和IDL中中甘油三酯经甘油三酯经脂酶水解后脂酶水解后形成形成胆固醇的主要载体，胆固醇的主要载体，经
3、经LDL受体介导摄取受体介导摄取而被外周组织利用，而被外周组织利用，与冠心病直接相关与冠心病直接相关高密度脂高密度脂蛋白蛋白（HDL）1.063-1.215-17磷脂，胆磷脂，胆固醇固醇AI、AII、Cs肝脏和小肠肝脏和小肠合成，合成，CM和和VLDL脂解后脂解后表面物衍生表面物衍生促进胆固醇从外周组促进胆固醇从外周组织移去、转运胆固醇织移去、转运胆固醇至肝脏或其他组织再至肝脏或其他组织再分布，分布，HDL与冠心病与冠心病负相关负相关脂蛋白脂蛋白（a）LP(a)1.05-1.1226胆固醇胆固醇B100、（、（a）肝脏合成后肝脏合成后与与LDL形成复形成复合物合物可能与冠心病相关可能与冠心病相
4、关血脂与脂蛋白血脂与脂蛋白 关于“血脂合适水平”的描述中华心血管病杂志2007;35(5):390-413NCEP ATP(2001)中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南(2007)TCLDL-CHDL-CTG合适范围合适范围200200130100406015060200200减低减低4040极高极高190单位：单位：mg/dL 中国中国 美国美国 新近的血脂指南新近的血脂指南(包括包括2009加拿大指南和加拿大指南和2011 ESC/EAS指南指南)均没有既往指南中均没有既往指南中(包括包括2001 NCEP ATP 和和2007中国指南中国指南)“血脂合适水平血脂合适水平”的
5、描述；的描述；这源于近年来血脂水平这源于近年来血脂水平“分层管理分层管理”观念的深入人心观念的深入人心血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.1)TC 160(4.14)TC 160(4.14)极高危：急性冠脉综合征，极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖或缺血性心血管病合并糖尿病尿病LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14)高危：高危：CHD或或C
6、HD等危症，等危症，或或10年危险性年危险性1015LDL-C 130(3.41)LDL-C 160(4.14)LDL-C 130(3.41)TC 200(5.2)TC 240（6.21）TC 200(5.2)中危中危：(10年危险性年危险性5-10)LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92)LDL-C 160(4.14)TC240(6.21)TC270(6.99)TC240(6.21)低危：低危：(10年危险性年危险性5%)治疗目标值治疗目标值药物治疗开始药物治疗开始TLC开始开始危险等级危险等级2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐European Heart
7、 Journal 2011;32:17691818推荐意见推荐意见证据等级证据等级LDL-C是首要治疗靶点是首要治疗靶点/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点作为治疗靶点a/A在治疗高在治疗高TG过程中，可评估过程中，可评估TG水平水平a/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，患者，Non-HDL-C可可作为次要干预靶点作为次要干预靶点a/BApo B可作为次要干预靶点可作为次要干预靶点a/BHDL-C不作为干预靶点不作为干预靶点/CApo B/Apo A和和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶
8、点不作为干预靶点/C LDL-C：目前所有指南均将其作为首要干预靶点；：目前所有指南均将其作为首要干预靶点；HDL-C：新指南明确指出尽管：新指南明确指出尽管HDL-C和和CVD风险相关，但目风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；前尚不支持将其作为干预靶点；血脂降不下怎么办?1.量变决定质量，增加他汀的用量？2.换换更健康，更换另一种他汀类药物？3.强强联合，联合用药？4.抓根本？先治疗肾综？3步递增法步递增法他汀存在难以逾越的他汀“6原则”他汀的起始剂量他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍剂量加倍LDL-C的降幅的降幅%5-6%5-6%5-6%Bays H,Dujovne C.Exp
9、ert Opin Pharmacother.2003;4(5):779-90.他汀类药物剂量加倍他汀类药物剂量加倍1次次LDL-C的降幅的降幅仅增加仅增加5%-6%“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”Knopp RH.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.Stein E.Am J Cardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀剂量他汀剂量(mg)LDL-C降低降低(%)他汀他汀“6原则原则”20407060降低降低6%进一步降低进一步降低18%的的LDL-C8倍剂量！倍剂量！降低降低6%降低降低6%STELLAR研究：起始剂量他汀的降脂
10、效应已决定其约70%的最大效应LDL-C 自基线的改变自基线的改变(%)010203040506010mg*5152535455520mg40mg10mg20mg 80 mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀40mg*p0.001 与阿托伐他汀 10 mg;辛伐他汀 10,20,40 mg;普伐他汀 10,20,40 mg相比p0.002 与阿托伐他汀 20,40 mg;辛伐他汀 20,40,80 mg;普伐他汀 20,40 mg相比p95%98%98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏
11、肝脏肝脏（仅10）代谢物-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化-氧化3-羟基异构体3、5、6三羟基化合物均无活性羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时50%阿托伐他汀阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀辛伐他汀5-40mg洛伐他汀洛伐他汀1
12、0-80mg-33%普伐他汀普伐他汀10-40mg氟伐他汀氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日日辛伐他汀辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到的肌肉安全性受到FDA和和SFDA警告，临床很少使用警告，临床很少使用M R Law,BMJ.2003;326:1423National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使
13、用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d，但使，但使用剂量不能超过用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀1530瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿/肾病、肾病、或肾衰）均显著高于其他他汀（或肾衰）均显著高于其他他汀（P0.001）。62%瑞舒伐他汀相关的
14、不良反应发生在瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在10mg/日剂量。日剂量。Circulation 2005;111;3051-3057FDA上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著高于其他他汀（除外西立伐他汀）指定时间内（指定时间内（2003.10.1-2004.9.30）向向FDA报告的所有不良事件报告的所有不良事件上市后一年上市后一年向向FDA报告的所有不良事件报告的所有不良事件+P3月月周次 0452阶段阶段 1阶段阶段 2主要终点：自基线到主要终点：自基线到52周的尿蛋白周的尿蛋白/肌酐比值改变肌酐比值改变次要终点：次要终点：自基线到自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估周的肾功能和血
15、脂变化的关系评估 自基线到自基线到26周和周和52周的周的GFR改变改变2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 型或型或2型糖尿病型糖尿病空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治疗治疗3月月PLANET-30-20-10010阿托伐他汀阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病进展性肾病+
16、DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DM尿蛋白尿蛋白/肌酐的改变肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0332010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DMeGFR改变改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mgDick de Z
17、eeuw进一步指出进一步指出他汀对肾脏的影响他汀对肾脏的影响不是不是“类效应类效应”，研究结果表明，阿托伐他，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响面有不同的影响基于目前的研究结果，基于目前的研究结果，PLANET研究者研究者Dr.de Zeeuw 建议建议“如果考虑给这类患者使用他如果考虑给这类患者使用他汀，就不应给予瑞舒伐他汀治疗汀，就不应给予瑞舒伐他汀治疗”http:/ 致致FDA的一封信，建议可定撤除市场：的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发生率是服用其他他汀患
18、者的生率是服用其他他汀患者的75倍。倍。(Letter to FDA Renewing Call for Crestor to Be Removed From Market.Rate of Kidney Damage in Crestor Patients Is 75 Times Higher Than in Patients Taking Other Cholesterol Drugs,2004)瑞舒伐他汀的肾脏“问题”一直被关注美国美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会内分泌和代谢药物咨询委员会(7/9/03)“瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿的药物瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白
19、尿的药物，有可能在，有可能在1年或两年或两年后引起肾小管疾病，可能有年后引起肾小管疾病，可能有2%或或4%的患者最终会损害肾小球。的患者最终会损害肾小球。许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾毒性，锂就是一个有慢性肾毒性作用的例子作用的例子.”J Am Soc Nephrol 2006;17:20062016v 27项研究，项研究，39,704名受试者名受试者阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀其他其他汇总汇总荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年白蛋白白蛋白(g/24h)蛋白蛋白(g/24h)白蛋白
20、白蛋白/肌酐比肌酐比(mg/g)蛋白蛋白/肌酐比肌酐比(mg/g)汇总汇总荟萃分析：他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿J Am Soc Nephrol 2006;17:20062016v 27项研究，项研究，39,704名受试者名受试者VG Athyros,et al.J Clin Pathol.2004;57:728-734.GREACE研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者(n=1,586)，随访随访4年阿托伐他汀年阿托伐他汀(平均平均24mg)vs.常规治疗常规治疗(可能使用其他他汀可能使用其他他汀)。未使用他汀未使用他汀（n=704）其他他汀其他他汀
21、（n=97）阿托伐他汀阿托伐他汀（n=783）-5.2%12%P0.0001 vs.基线基线P0.0001 vs.基线基线P=0.003 vs.基线基线肌酐清除率变化百分比肌酐清除率变化百分比(）4.9%129063-3-6GREACE-肾功能亚组同样证实：阿托伐他汀治疗能显著延缓肾功能减退N=56 N=56 例慢性肾病患者例慢性肾病患者 (平均年龄平均年龄55.655.6岁岁)基线基线LDL-CLDL-C 198mg/dL198mg/dL；基线基线UPE 2.2g/24hUPE 2.2g/24h；CrCl 50.4ml/min CrCl 50.4ml/min 1 年年优化治疗优化治疗 ACE
22、I,ARB,或二者均用或二者均用 BP 140/90 mm Hg (随访随访1年年 BP:133/84 mm Hg)饮食饮食 低钠低钠 低蛋白低蛋白 低胆固醇低胆固醇 低脂肪低脂肪优化治疗优化治疗不加阿托伐他汀不加阿托伐他汀(n=28)优化治疗优化治疗加阿托伐他汀加阿托伐他汀*(n=28)优化治疗优化治疗1 年年主要终点：主要终点：尿蛋白排泄率尿蛋白排泄率(UPE)改变改变 肌酐清除率肌酐清除率(CrCl)改变改变Bianchi et al.Am Journal Kid Dis.2003;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大剂量可增阿托伐他汀最大剂量可增至至40 mg，使得，使得LDL
23、-C水平降水平降至至 120 mg/dL 或与基线相比或与基线相比LDL-C下降下降40%阿托伐他汀对蛋白尿和肾病进展的影响加阿托伐他汀加阿托伐他汀不加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchi et al.Am Journal Kid Dis.2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率尿蛋白排泄率(UPE)改变改变肌酐清除率肌酐清除率(CrCl)改变改变在RAAS作用基础上，阿托伐他汀显著减少蛋白尿，延缓肾病进展入选入选14项白蛋白项白蛋白/肌酐肌酐(ACR)测量研究测量研究(n=105,872)；7项项eGFR测量研究测量研究(n=1,128,310)Lancet 2010;375:2
24、07381显著相关显著相关线性相关线性相关显著相关显著相关线性相关线性相关所有原因死亡，所有原因死亡，eGFR所有原因死亡，所有原因死亡，ACR心血管死亡，心血管死亡，eGFR心血管死亡，心血管死亡，ACReGFR（ml/min/1.73m2）ACR（ml/g mg/mmol）HR（95%CI）HR（95%CI）eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关随机随机(9,438)依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀(4,193)辛伐他汀辛伐他汀(1,054)安慰剂安慰剂(4,191)随机随机(886)依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀(4,650)安慰剂安慰
25、剂(4,620)未再随机未再随机(168)中位随访中位随访4.9年年入选患者：慢性肾功能不全病人入选患者：慢性肾功能不全病人(n=9,438)，其中非透析病人，其中非透析病人6,247例例Slides from Heart J 2010;160:785-794.e10降胆固醇治疗显著降低慢性主要动脉粥样硬化事件包括冠脉死亡、主要动脉粥样硬化事件包括冠脉死亡、MI、非出血性卒中、所有血管重建、非出血性卒中、所有血管重建安慰剂安慰剂依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀事件发生率（事件发生率（%）随访时间（年）随访时间（年）Slides from Heart J 2010;160:785-794.e10与肾功能状态相关的动脉粥样硬化事件风险与肾功能状态相关的动脉粥样硬化事件风险依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀(n=4650)安慰剂安慰剂(n=4620)非透析者非透析者(n=6247)透析者透析者(n=3023)主要动脉粥样硬化事件主要动脉粥样硬化事件RR&95%CI透析与非透析者获益无异质性透析与非透析者获益无异质性P=0.25依折麦布更好依折麦布更好 安慰剂更好安慰剂更好16.5%P=0.0022他汀疗效与慢性肾功能不全严重程度无关他汀疗效与慢性肾功能不全严重程度无关Slides from Heart J 2010;160:785-794.e10
