1、以降低心血管事件为核心的以降低心血管事件为核心的调脂治疗调脂治疗中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院胡胡 健健近近10年美国的心脏病死亡率下降年美国的心脏病死亡率下降Lloyd-Jones D,et al.Circulation 2019;121:e46-e215.从从20192019年到年到20192019年，由冠心病导年，由冠心病导致的年死亡率下致的年死亡率下降了降了36.4%36.4%降低心血管事件降低心血管事件不同干预措施对冠心病死亡率降低的贡献不同干预措施对冠心病死亡率降低的贡献N Engl J Med 2019;356:2388危险因素的控制危险因素的控制风险下降风险下
2、降44%44%11%10%对对AMI或或PCI后的后的2 2级预防级预防(包括他汀包括他汀)对对AMIAMI和和UAUA的早期干预的早期干预9%7%4.9%3.7%治疗心衰治疗心衰治疗高血压治疗高血压他汀一级预防他汀一级预防慢性心绞痛的患者慢性心绞痛的患者CABGCABG治疗治疗慢性心绞痛的患者慢性心绞痛的患者PCIPCI治疗治疗(1.3%)(1.3%)吸烟吸烟 11.7%收缩期血压收缩期血压 20.1%TC24.2%体力活动体力活动5.1%BMI -7.6%糖尿病糖尿病 -9.8%Bucher HC,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019;19:18
3、71.1.他汀类药物组（他汀类药物组（1313个试验）个试验）2.2.烟酸类药物组（烟酸类药物组（2 2个试验）个试验）3.3.贝特类药物组（贝特类药物组（1212个试验）个试验）4.4.胆酸鳌合剂类药物组（胆酸鳌合剂类药物组（8 8个试验）个试验）5.n-35.n-3脂肪酸类药物组（脂肪酸类药物组（3 3个试验）个试验）6.6.激素类药物组（激素类药物组（8 8个试验）个试验）7.7.饮食控制治疗组（饮食控制治疗组（1616个试验）个试验）他汀类药物组他汀类药物组冠心病死亡率冠心病死亡率明显降低明显降低 他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0.690.69
4、 非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为1.031.03 他汀类药物组能显著降低他汀类药物组能显著降低总死亡率总死亡率 他汀组全因死亡危险比为他汀组全因死亡危险比为0.79(95%CI0.71-0.89)0.79(95%CI0.71-0.89)非他汀组总死亡率的危险比为非他汀组总死亡率的危险比为1.031.03（95%CI95%CI值值0.86 0.86 -1.25),-1.25),二者相比较具有显著性差异（二者相比较具有显著性差异（P=0.02P=0.02）Bucher HC,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 201
5、9;19:187LIPS,LCAS,FLARELIPS,LCAS,FLARE和和LiSALiSA荟萃分析荟萃分析Ballantyne et al.Cardiovasc Drugs Ther 2019;18:6775LIPS,Lescol Intervention Prevention StudyLCAS,Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis StudyFLARE,Fluvastatin Angiographic Restensosis StudyLiSA,Lescol in Severe Atherosclerosis他汀的发明是人类冠心病治疗的奇迹
6、他汀的发明是人类冠心病治疗的奇迹年份年份 4S1994 2019 2019 2019 2019 2019 2019 2019201920092019WOSCOPSCARE LIPIDMIRACLHPS PROSPERLIPSA-ZPROVE-ITCARDS TNTIDEALGISSI-HFSEASENHANCEJUPITERDECREASE IIIAURONA NAPLES IIARMYDA-RECAPTUREARBITER 6-HALTSACCORD2019ASTEROIDSPARCL降低冠心病的发生：降低冠心病的发生：25-30%降低全因死亡：降低全因死亡：30%降低卒中的发生：降低卒中的
7、发生：25-30%目前全球每天有目前全球每天有3千万人在服用他汀千万人在服用他汀Endo A.Nat Med.2019 Oct;14(10):1050-2目前调脂治疗领域仍在探讨的问题目前调脂治疗领域仍在探讨的问题他汀多效性的价值他汀多效性的价值关注剩留风险联合治疗的时代是否已经到来关注剩留风险联合治疗的时代是否已经到来目前调脂治疗领域仍在探讨的问题目前调脂治疗领域仍在探讨的问题他汀多效性的价值他汀多效性的价值关注剩留风险联合治疗的时代是否已经到来关注剩留风险联合治疗的时代是否已经到来不同降脂药物的临床预后不同不同降脂药物的临床预后不同PRIME研究：同样降低研究：同样降低LDL-C，他汀更明
8、显减少事件。，他汀更明显减少事件。与与未治疗的高血脂组比较未治疗的高血脂组比较,他汀治疗组的全因死亡危险比为他汀治疗组的全因死亡危险比为0.49(p=0.031),0.49(p=0.031),贝特治疗组危险比贝特治疗组危险比0.65(p=0.046)0.65(p=0.046)与正常血脂组比较，他汀治疗组显示出降低与正常血脂组比较，他汀治疗组显示出降低1010年全因死亡发生的趋势，而贝特则未显示出这种益处。年全因死亡发生的趋势，而贝特则未显示出这种益处。Virginie Gardette et al.Am J Cardiol 2009;103:381386Annu.Rev.Pharmacol.T
9、oxicol.2019,45:89-118他汀降脂的同时，产生降脂外的多效性他汀降脂的同时，产生降脂外的多效性高危手术患者短期应用氟伐他汀对高危手术患者短期应用氟伐他汀对围手术期心脏事件的影响围手术期心脏事件的影响 研究结果在研究结果在2019年年9月月ESC上公布上公布 2009年在年在新英格兰杂志新英格兰杂志发表发表 作为作为2009年年围手术期心脏管理指南围手术期心脏管理指南 制定的重要循证证据制定的重要循证证据前瞻、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究前瞻、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究他汀的多效性改善预后循证证据他汀的多效性改善预后循证证据Pter K et al.JAMA2019
10、;291:2092-99.DECREASE III40.000.00040.000.000133.000133.000950.000950.00019.00019.000每年非心脏手术人数每年非心脏手术人数围手术期心源性死亡围手术期心源性死亡(0.3%)(0.3%)每年非心脏的血管手术每年非心脏的血管手术围手术期心源性死亡围手术期心源性死亡(2%)(2%)围手术期心脏事件高发围手术期心脏事件高发 DECREASE III炎症炎症:斑块破裂的斑块破裂的“催化剂催化剂”腹主动脉瘤患者手术过程腹主动脉瘤患者手术过程CRP及及IL-6变化变化 CRP(mg/l)IL-6(mg/l)7.5 10.09时
11、间时间手术前手术前5.7 5.18血运再通血运再通5 min血运再通血运再通6小时小时血运再通血运再通24小时小时血运再通血运再通48小时小时血运再通血运再通72小时小时血运再通血运再通96小时小时3.3 4.326.3 5.82102.5 27.25151.0 42.32168.7 50.37145.0 50.3216.1 7.05111.5 43.21205.2 120.16Kucukakin yr.Journal of Pineal Research 2019;44,426-31围手术期心梗的发生机制围手术期心梗的发生机制研究假设研究假设 DECREASE III 他汀的抗炎作用可能阻止
12、手术应他汀的抗炎作用可能阻止手术应激引起的斑块不稳定，而不依赖激引起的斑块不稳定，而不依赖于其降低胆固醇作用。于其降低胆固醇作用。DECREASE III study group.N Engl J Med 2009;361:980-9.氟伐他汀缓释片（参考）氟伐他汀缓释片（参考）辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀1100.1Hazard ratio1000.01血管手术中不同他汀停用后心血管事件发生情况血管手术中不同他汀停用后心血管事件发生情况患者由于进行血管手术他汀中位停用时间为患者由于进行血管手术他汀中位停用时间为3天（四分位距天（四分位距2.78）Schonten O,
13、et al.Am J Cardiol 2019;100:316 320氟伐他汀缓释片停用后心血管事件氟伐他汀缓释片停用后心血管事件相对较少的原因分析相对较少的原因分析可能原因是缓释剂型的他汀可能原因是缓释剂型的他汀延长了延长了他汀他汀多效性多效性的作用时间的作用时间Schonten O,et al.Am J Cardiol 2019;100:316 320 “DECREASE III“DECREASE III 中选择氟伐他汀缓释中选择氟伐他汀缓释片是因为术后病人可能有片是因为术后病人可能有1-21-2天不能服用天不能服用口服药物，而氟伐他汀缓慢释放的特点延口服药物，而氟伐他汀缓慢释放的特点延长
14、了药物的作用时间，可以在术后禁食期长了药物的作用时间，可以在术后禁食期提供药物保护提供药物保护”。“另外我要特别指出的是：手术期间用很多药物，另外我要特别指出的是：手术期间用很多药物，很多与普通他汀是同一代谢通路，而氟伐他汀有一个很多与普通他汀是同一代谢通路，而氟伐他汀有一个特殊的代谢通路，围手术期在用药时要更加关注患者特殊的代谢通路，围手术期在用药时要更加关注患者的安全性，关注药物相互作用的安全性，关注药物相互作用”。Don PoldermansDECREASE III study group.N Engl J Med 2009;361:980-9.研究设计研究设计入选患者随机分为阻滞剂阻滞
15、剂氟伐他汀氟伐他汀80mg/80mg/日日 阻滞剂阻滞剂主要终点主要终点:术后术后3030天内发生心肌缺血天内发生心肌缺血次要终点次要终点:术后术后3030天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率497497名行非心脏的血管手术患者，入选时均未应用他汀名行非心脏的血管手术患者，入选时均未应用他汀 DECREASE IIIDECREASE III study group.N Engl J Med 2009;361:980-9.抑制炎症反应抑制炎症反应-短期减少心脏事件短期减少心脏事件53%心血管死亡与非致死性心梗联合发生率心血管死亡与非致死性心梗联合发生率p=
16、0.03DECREASE III study group.N Engl J Med 2009;361:980-9.DECREASE III研究研究:血管手术血管手术(非心脏非心脏)患者患者,术前中位应用氟伐他汀缓释片术前中位应用氟伐他汀缓释片80mg 37天天氟伐他汀氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂安慰剂(n=247)较基线变化率（较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%P0.001P0.001高敏高敏C反应蛋白反应蛋白白介素白介素-6他汀有效改善内皮功能他汀有效改善内皮功能Tomizawa A et al.International J
17、ournal of Cardiology Received 28 August 2019;accepted 13 December 2019氟伐他汀较瑞苏伐他汀显示出更强的保护内皮功能的趋势氟伐他汀较瑞苏伐他汀显示出更强的保护内皮功能的趋势FMD:FMD:超声方法检测肱动脉血流介导的血管舒张功能超声方法检测肱动脉血流介导的血管舒张功能氟伐他汀30mg vs.瑞舒伐他汀2.5mg，治疗3个月他汀联合他汀联合CCB可以进一步减轻冠脉痉挛可以进一步减轻冠脉痉挛Yasue et al.J Am Coll Cardiol 2019;51:174280 0252550507575100100CCBCCB联
18、合氟伐他汀治疗联合氟伐他汀治疗单纯单纯CCB治疗治疗冠脉痉挛发生率冠脉痉挛发生率100%31/31100%33/3348.4%15/3178.8%26/33n 基线时乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例基线时乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例n 治疗治疗6个月后乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例个月后乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例P0.0001P=0.0110P=0.023176个个RCT荟萃分析，比较不同他汀的荟萃分析，比较不同他汀的多效性作用对事件终点的影响多效性作用对事件终点的影响同样的LDL-C降低幅度（调整了LDL-C的降幅差异）氟伐他汀的多效性作用更多的参与心血管死亡的降低OR(95%C
19、I)OR(95%CI)普伐他汀与对照组普伐他汀与对照组 0.78(0.65-0.93)OR(95%CI)OR(95%CI)0.4 0.60.8 1.0 1.2 1.4阿托伐他汀与对照组阿托伐他汀与对照组 氟伐他汀与对照组氟伐他汀与对照组 辛伐他汀与对照组辛伐他汀与对照组 洛伐他汀与对照组洛伐他汀与对照组 瑞舒伐他汀与对照组瑞舒伐他汀与对照组 0.80(0.65-0.96)0.61(0.41-0.88)0.74(0.56-0.98)0.73(0.43-1.22)0.88(0.73-1.06)不同他汀不同他汀Mills EJ.Received 6 April 2019 and in revised
20、 form 23 August 2019氟伐他汀多效性：治疗后与最低死亡风险最相关氟伐他汀多效性：治疗后与最低死亡风险最相关不同治疗不同治疗是最好治疗的可能性是最好治疗的可能性对照组对照组0.000普伐他汀普伐他汀0.026阿托伐他汀阿托伐他汀0.022氟伐他汀氟伐他汀0.595辛伐他汀辛伐他汀0.102洛伐他汀洛伐他汀0.237瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀0.019Mills EJ,et al.QJM.2019 Oct 7贝叶斯可能性分析:调整LDL-C的降幅差异后，评估不同他汀与最低死亡风险相关的可能性目前调脂治疗领域仍在探讨的问题目前调脂治疗领域仍在探讨的问题他汀多效性的价值他汀多效性的价值关注
21、剩留风险联合治疗的时代是否已经到来关注剩留风险联合治疗的时代是否已经到来剩留心血管风险剩留心血管风险降低残余风险的关键：对目前心血管疾病预防理念和治疗模式的变更；如何更大程度地进一步降低动脉粥样硬化相关疾病的心血管事件风险。对sdLDL-C、HDL-C关注的临床意义？6060707080809090100100110110120120130130140140中等中等严重严重LDL-C10102020303040405050中等中等严重严重sd LDL-C404050506060707080809090100100中等中等严重严重大大LDL-Cmg/dlmg/dlmg/dl Shinji Kob
22、a et al.J Atheroscler Thromb,2019;15:250-260.严重冠状动脉粥样硬化：左主干狭窄超过严重冠状动脉粥样硬化：左主干狭窄超过50%50%，单支或多支血管狭窄超过，单支或多支血管狭窄超过75%75%p0.0083sdLDL-CsdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白胆固醇：小而致密低密度脂蛋白胆固醇sdLDL-C水平与严重稳定性冠心病明显相关水平与严重稳定性冠心病明显相关严重冠脉粥样硬化患者严重冠脉粥样硬化患者sdLDLsdLDL增加明显增加明显ARBITER 6-HALTS 研究研究（HDL And LDL Treatment Strategies）363例接
23、受长期他汀治疗且例接受长期他汀治疗且LDL-C均均100mg/dl的患者，随机接受的患者，随机接受依折麦布依折麦布10mg/日或缓释烟酸日或缓释烟酸2000mg/日，随访日，随访14个月。个月。Taylor AJ,et al.N Engl J Med 2009;361:2113-22.烟酸组烟酸组HDL-C增高增高18.4%烟酸组颈动脉内膜中层厚度逆转烟酸组颈动脉内膜中层厚度逆转 烟酸组主要不良心血管事件发生率低烟酸组主要不良心血管事件发生率低依折麦布组依折麦布组LDL-C降低降低19.2%降到降到66mg/dl对对LDL-CLDL-C的干预带来显著的临床获益的干预带来显著的临床获益同时应关注
24、对同时应关注对HDL-CHDL-C的干预的干预全面干预血脂谱全面干预血脂谱联合治疗联合治疗他汀联合贝特他汀联合贝特 优点：明显改善各个血脂谱达标率（）达标率（）任景怡，陈红,，罗宁.中华心血管病杂志 2019;33:122*与辛伐他汀比较，P0.05缺点：缺点：l 不良反应可能增加，部分患者不耐受不良反应可能增加，部分患者不耐受l 需严密监测需严密监测l 对终点的影响：对终点的影响：ACCORD血脂分支研究血脂分支研究全面干预血脂谱全面干预血脂谱联合治疗联合治疗辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀氟伐他汀吉非贝齐吉非贝齐2-32-32
25、1.21.9无变化无变化联合吉非贝齐后不同他汀血药浓度（联合吉非贝齐后不同他汀血药浓度（AUC）增加的倍数）增加的倍数Neuvonen PJ,et al.Clin Pharmacol Ther 2019;80:565-81.干预方式：55185518例患者开放标签接受辛伐他汀例患者开放标签接受辛伐他汀20-40mg/20-40mg/日的治疗日的治疗2765 2765 随机接受非诺贝特随机接受非诺贝特54-160mg/54-160mg/日（剂量根据日（剂量根据eGFReGFR水平调整）水平调整）2753 2753 随机接受安慰剂随机接受安慰剂入选患者的血脂水平：60 LDL-C 180 mg/d
26、l60 LDL-C 180 mg/dlHDL-C 55 mg/dlHDL-C 55 mg/dl 女性女性/黑人黑人;50 mg/dl;50 mg/dl 其它其它TGTG 750 mg/dl 750 mg/dl 未经未经治疗治疗;400 mg/dl;400 mg/dl 治疗治疗随访时间：4-84-8年（平均年（平均4.74.7年）年）主要终点：首次发生主要心血管事件首次发生主要心血管事件(非非致死性心梗，非致死性卒中，心血管死亡致死性心梗，非致死性卒中，心血管死亡)ACCORD 研究血脂分支设计研究血脂分支设计探讨联合贝特治疗患者是否更多获益探讨联合贝特治疗患者是否更多获益ACCORD STUD
27、Y GROUP.N Engl J Med 2019.nejm.org on March 14,2019ACCORD血脂分支研究结果血脂分支研究结果ACCORD STUDY GROUP.N Engl J Med 2019.nejm.org on March 14,2019HR:0.92.95%CI:0.79-1.08,P=0.32HR:0.91.95%CI:0.75-1.10,P=0.33主要终点主要终点总死亡率总死亡率扩展的主要心血管终点扩展的主要心血管终点心血管原因死亡心血管原因死亡Ann Inten Med 2009 系统评价了联合治疗（他汀联合烟酸、贝特、胆酸螯合剂、依折麦布、omega
28、3饱和脂肪酸）和单药治疗对血脂异常的有效性和可能的风险。102项研究符合入选标准，分析了高危患者中他汀联合治疗和高剂量他汀单药治疗的效果差异。Ann Inten Med 2009&有限的资料提示：与高剂量他汀类药物有限的资料提示：与高剂量他汀类药物单用相比，联合治疗并不改善临床预后单用相比，联合治疗并不改善临床预后&低质量（低质量（Very-low-quality）的证据提示）的证据提示statinezetimibe使使LDL-C的达标率略高的达标率略高 全面干预血脂谱全面干预血脂谱选择全面干预血脂谱的他汀选择全面干预血脂谱的他汀氟伐他汀钠缓释片80mg+21%+21%TGTG 300mg/d
29、l300mg/dl血脂成份中位变化值血脂成份中位变化值-31%-31%TGTG 300mg/dl300mg/dlBallantyne CM et al.Clin Ther 2019;23:177192.纳入1674例患者的III期注册研究汇总分析氟伐他汀钠缓释片与辛伐他汀比较氟伐他汀钠缓释片与辛伐他汀比较对对sdLDL的影响的影响*P0.01 vs P0.01 vs 辛伐他汀或氟伐他汀辛伐他汀或氟伐他汀lbLDLlbLDL(大而轻的大而轻的LDL)LDL)氟伐他汀（氟伐他汀（n=48n=48）辛伐他汀（辛伐他汀（n=46n=46）*血脂变化（血脂变化（%）Bevilacqua M,et al.
30、Advances in Therapy 2019,22:527-542.idLDLidLDL(中等密度的中等密度的LDL)LDL)sdLDLsdLDL(小而致密的小而致密的LDL)LDL)94例2型糖尿病患者经过1个月的生活方式干预之后，随机接受氟伐他汀钠缓释片（80mg/d，n=48）或辛伐他汀（20mg/d，n=46），治疗2个月。单中心、平行组、前瞻性、随机、开放性、盲终点研究(PROBE)，纳入100例2型糖尿病患者，分别给予氟伐他汀缓释片80mg或阿托伐他汀20mg治疗3个月-4-4-2-20 02 24 46 68 81010121214141616HDL-C较基线变化率较基线变化
31、率%12-2n 氟伐他汀氟伐他汀80mg(n=50)80mg(n=50)n 阿托伐他汀阿托伐他汀20mg(n=50)20mg(n=50)与阿托伐他汀比较，与阿托伐他汀比较，p0.01、+p0.05*5 5-3-3apo A-I+Bevilacqua M,et al.Current Therapeutic Research 2019;65:330-344.氟伐他汀钠缓释片与阿托伐他汀比较氟伐他汀钠缓释片与阿托伐他汀比较对对HDL-C的影响的影响全面干预血脂谱全面干预血脂谱小小 结结联合治疗联合治疗l 优点：明显改善各个血脂谱优点：明显改善各个血脂谱l 缺点：缺点：l 不良反应可能增加，部分患者不
32、耐受不良反应可能增加，部分患者不耐受l 需严密监测需严密监测l 对终点的影响：目前证据尚不充分对终点的影响：目前证据尚不充分选用对选用对HDL-C，sdLDL，TG有良好干预作用的他汀有良好干预作用的他汀（治疗组（治疗组76,359；安慰剂；安慰剂71,962）试验时间危险性降低（%）第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45)Law MR.BMJ,2019;326:1423坚持长期治疗是他汀获益的必要条件坚持长期治疗是他汀获益的必要条件58项他汀临床试验荟萃分析的结果项他汀临床试验荟萃分析的结果20192019年辛伐他汀说明书指出辛伐
33、他汀与胺碘酮联合应用时，剂年辛伐他汀说明书指出辛伐他汀与胺碘酮联合应用时，剂量不要超过量不要超过20mg/20mg/日日此后到此后到20192019年又出现年又出现5252例联合用药发生横纹肌溶解报道。例联合用药发生横纹肌溶解报道。FDA FDA 20192019年年9 9月药品安全通报中指出：胺碘酮与辛伐他汀联用增加横月药品安全通报中指出：胺碘酮与辛伐他汀联用增加横纹肌溶解的发生纹肌溶解的发生20192019年年1111月月1616日，中国日，中国SFDASFDA同样指出：与其他他汀类药物相比同样指出：与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大，辛伐他汀与胺碘
34、酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyNewsletter/ucm120613.htm长期应用过程中注意药物相互作用长期应用过程中注意药物相互作用氟伐他汀钠缓释片氟伐他汀钠缓释片80mg血药浓度低血药浓度低Barilla D,et al.Biopharm.Drug Dispos.2019;25:51-59总总 结结他汀治疗的最终目的是减少心血管事件他汀多效性的价值已被基础和临床研究认可。研究显示，氟伐他汀的多效性与最低死亡风险最相关已经接受他汀治疗的患者，HDL相关的血脂谱更能预测心脏事件的发生坚持长期的他汀应用是目前临床调脂治疗的重点。安全的使用他汀，联合用药时谨慎选择他汀
