1、首席专家论坛全方位 全周期第二届中国乳腺癌妇科内分泌及生殖伴随疾病管理北京大学人民医院乳腺中心王殊近年来，年轻患者中乳腺癌的发病率呈直线增加趋势GRELL研究对欧洲7国乳腺癌流行病学数据进行分析，结果显示：1990年至2008年间，乳腺癌发生率以1.2%/年的速率增长；而15-34岁的年轻乳腺癌患者乳腺癌发病率增加最为显著Leclre B et al.Cancer Epidemiology.2013,37(5):544-549.40岁以下年轻女性中，乳腺癌的发生率呈线性增加趋势；法国与葡萄牙年轻乳腺癌患者的增加最为显著点：每年的年龄标准化发病率；黑色直线：直线性相关函数法国每年年龄标准化发病率
2、葡萄牙每年年龄标准化发病率RELL研究旨在探讨1990年至2008年期间，40岁以下乳腺癌患者的流行病学情况。数据来源于比利时、保加利亚、法国、意大利、葡萄牙、西班牙和瑞士的37个癌症研究中心。研究共涉及24000例40岁以下乳腺癌患者，其中多数患者为35-39岁。我国年轻乳腺癌患者比例较高在美国，50岁以下乳腺癌患者仅占21%1；而我国50岁以下乳腺癌患者达57.4%，绝经前乳腺癌患者比例更高，达62.9%21.Hope S.et al.N Eng J Med.2014;371(2):175-176.2.Lei Fan et al.Lancet Oncol 2014;15:e2798921.
3、0%57.4%62.9%0%10%20%30%40%50%60%70%50岁以下乳腺癌50岁以下乳腺癌绝经前乳腺癌美国中国百分比乳腺癌患者期待的治疗目标：改善预后、降低病死率、提高生活质量Shandley LM et al.Fertility&Sterility.2017,107(1):243-257.年轻乳腺癌关注疾病预后的同时亦关注生育问题年轻乳腺癌患者 50%的40岁以下的年轻乳腺癌患者同时还关注乳腺癌治疗后对生育功能的影响超过40-50%年轻患者有主观生育需求，但妊娠率仅不到5%!卵巢早衰/功能异常担心复发担心遗传辅助生育技术不完善长期内分泌治疗年轻患者后续生育率低下的原因分析客观原因
4、主观原因Presented By Hatem Azim at 2016 ASCO Annual Meeting困惑一：生育是否影响乳腺癌患者生存生育似乎不影响年轻乳腺癌患者的生存一项对14项研究的Meta分析，结果显示：与患病后未妊娠的乳腺癌患者相比，患病后妊娠的患者死亡风险可降低约41%（0.59；0.50,0.70）Azim HA Jr et a1Eur J Cancer，2011，47(1)：74-83总生存率基于人群的乳腺癌后生育研究BMJ.2007 Jan 27;334(7586):194.Epub 2006 Dec 8.化疗与卵巢功能损害l 多数年轻患者难以规避化疗l 年轻患者闭经
5、概率未行化疗：1%80%)CyclophosphamideIfosfamideChlorambucilMelphalan.busulfanNitrogen mustardProcarbazinethiotepaIntermediate riskCisplatinCarboplatinAdriamycinTaxanesLow risk(20%)or no riskBlcomycinDactinomycinVincristineCrit Rev Oncol Hematol.2014;89:27-42.5年TAM治疗显著降低绝经前乳腺癌患者的复发率及死亡率荟萃分析研究结果显示：5年TAM治疗显著降低
6、绝经前早期乳腺癌患者的复发率及死亡率Lancet.2011 Aug 27;378(9793):771-84.一项对比较5年TAM与无TAM辅助治疗在绝经前乳腺癌患者中应用的20项研究进行荟萃分析，共涉及21457例患者。该研究旨在评估在绝经前早期乳腺癌患者中，5年TAM治疗对患者疾病复发率及死亡率的影响。新近研究提示：10年TAM更有助于降低复发率及死亡率ATLAS研究，共纳入12894例诊断为雌激素受体阳性的乳腺癌患者，结果提示：持续TAM治疗到10年可以进一步降低复发风险和乳腺癌死亡率11.Davies C et al.Lancet.2013 Mar 9;381(9869):805-16
7、2.Gray RG et al.J Clin Oncol.2013,31(18):2631-2632aTTOM研究，对5000例患者进行10余年随访，结果显示：与5年相比，使用ATM超过10年，患者的复发率降低了25%，死亡率降低了23%225%23%0%5%10%15%20%25%30%复发率降低死亡率降低 降低百分比复发率病死率TAM内分泌治疗相关妇科事件易造成患者不育子宫内膜增厚子宫内膜癌卵巢囊肿可能会出现无排卵性功血、子宫黏膜下肌瘤、子宫内膜炎、子宫内膜息肉等造成盆腔肿块、粘连、输卵管堵塞或排卵障碍等卵巢本身失去促使卵子发育、成熟及排出的功能，其它因素亦可干扰卵巢激素分泌和排卵等最终导
8、致患者不育TAM内分泌治疗显著影响患者生育一项以人群为基础的队列研究结果显示：与未使用TAM治疗的患者相比，接受TAM治疗的患者妊娠率显著降低Shandley LM et al.Fertil Steril 2017;107:24352.一项以人群为基础的队列研究，共397例幸存的22-45岁之间的乳腺癌患者，患者在20岁至35岁之前诊断为乳腺癌，且诊断后2年内仍确诊是乳腺癌；对其中108例幸存患者进行调研。该研究旨在探讨是否TAM的使用影响患者的生育功能。诊断后时间（年）诊断为乳腺癌后生育有儿童的患者百分比（%）部分患者因生育原因而延迟或中断TAM治疗一项针对515例年龄小于45岁的年轻乳腺癌
9、患者的研究，结果显示：TAM不良反应及患者对生育功能的要求导致其延迟TAM治疗或提前中断使用TAM治疗Llarena NC et al.JNCI J Natl Cancer Inst.2015;107(10):djv202.2007年至2012年间，对515例小于45岁的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者进行的研究。研究旨在评估使用TAM治疗对年轻乳腺癌患者生育功能的影响。36.2%63.7%34.8%25.0%0%10%20%30%40%50%60%70%延迟TAM治疗中断TAM治疗不良事件生育要求百分比困惑二：延迟或中断TAM治疗是否可平衡生育与生存？一项对加州癌症登记处的24843例乳腺癌患者
10、数据进行分析，结果提示：术后延迟辅助治疗显著增加患者死亡风险和乳腺癌相关死亡风险11.Mariana Chavez-MacGregor et al.JAMA Oncol.2016;2(3):322-329.2.陆云姝等.中华外科杂志.2016;54(1):72-75.研究结果提示：完成治疗后6个月内妊娠患者5年生存率为54%；治疗后6个月至2年内妊娠患者为78%254%78%0%20%40%60%80%100%6个月内6个月2年中断内分泌治疗患者生存率时间天危险（95%CI）OSBCSS311131-600.98(0.87-1.09)0.99(0.86-1.12)61-901.01(0.88-
11、1.16)1.00(0.85-1.18)911.34(1.15-1.57)1.27(1.05-1.53)年轻乳腺癌患者是否应先接受TAM治疗，再关注生育问题？减少TAM治疗疗程可能降低患者生存率，但长期TAM治疗可能会延迟最佳妊娠时机，该如何应对？2015年St Gallen共识会议认为，仅对无高危特征的患者选择在服用内分泌药物18-30个月后中断内分泌治疗，进行计划妊娠辅助生殖技术（ART）的实施胚胎冷冻：推荐，难操作卵母细胞冷冻：推荐，难操作卵巢组织低温保存：刚起步卵巢移植GnRHa的应用：证据级别不高Fertility Preservation for Patients With Can
12、cer:ASCO Clinical Practice Guideline Update.J Clin Oncol.2013:31(19):2500-10.乳腺癌保留生育能力的策略肿瘤患者辅助生殖技术的对比每种方法均有各自的优势与不足方案取决于患者年龄、病理诊断、治疗方法、是否已结婚以及患者和家属的意愿中华医学会妇科肿瘤学分会.中华妇产科杂志.2014;49(4):243-250.生育能力保留方式优势不足冷冻胚胎是一种成功保留生育能力的有效途径；相对有效地实现妊娠、临床可行需要男伴、很可能增加雌激素水平、可能延误化疗时间、增加基因携带者把癌症风险传给后代卵巢刺激和卵母细胞冷藏适用于未婚（包括青春
13、期前）不想使用捐赠精子、暂时不愿意使用丈夫精子或对胚胎冷冻有宗教伦理考虑的患者妊娠成功率低、很可能增加雌激素水平、可能延误化疗时间、增加基因携带者把癌症风险传给后代卵巢组织冷藏和异种卵巢移植适合于在化疗开始前没有时间刺激卵巢的女性不增加雌激素水平、不延误化疗时间妊娠成功率极低、卵巢移植引起微转移、增加基因携带者把癌症风险传给后代、需要外科手术。化疗未使用GnRHa1.化疗直接损伤发育卵泡2.FSH继续促进原始卵泡发育3.化疗继续破坏发育的卵泡4.卵巢储备被耗竭先GnRHa，后化疗1.GnRHa耗竭FSH2.低FSH水平不促进卵泡发育3.原始卵泡受化疗毒性低4.撤GnRHa后恢复卵泡Nat Me
14、d 2011;17:1562-1563.困惑三：化疗前用GnRHa能否保护卵巢功能？绝经前乳腺癌患者使用GnRHa短暂抑制卵巢功能在化疗期间保护卵巢和生育功能的5项随机研究的汇总分析GnRHa=Gonadotrophin-releasing hormone agonists Report in 2017SABCS卵巢早衰的发生率卵巢早衰的发生率：GnRHa组14.1%显著低于对照组为30.9%（p0.001）治疗后妊娠率接受乳腺癌治疗后两组的妊娠率：GnRHa组显著高于对照组GnRHa卵巢保护相关研究l 不同临床试验的“卵巢功能”评估标准不一致，患者是否达到停经，月经是否恢复的判断标准也不同l
15、 样本量不大，实施质量不高，结论异质性大l 多数研究仅以“月经恢复”作为“卵巢功能恢复正常”的替代，很少研究评价真正的卵巢储备功能l 荟萃分析支持GnRH-a可降低卵巢早衰风险，但证据级别不高，临床意义不切实l 近期2017SABCS发表数据支持对于（新）辅助化疗的绝经前乳腺癌患者，可以考虑使用GnRHa以降低化疗引起的卵巢早衰以改善后续的生育情况单因素分析化疗化疗+GnRHaP值2年卵巢早衰率15/69=22%5/66=8%0.02多因素分析OR95%ClP值单侧双侧分层*0.300.09-0.970.020.04多变量*0.360.11-1.140.040.08*分别将年龄和化疗方案通过分
16、层因素和多变量因素分析POEMS主要终点：化疗结束2年时卵巢早衰率Moore HCF,et al.2014 ASCO Abstract LBA505.标准化疗（n=113）化疗+GnRHa（n=105）校正后ORP值尝试妊娠（%）16240.12实现妊娠11212.450.03 1次分娩（%）7152.510.05 分娩或正妊娠（%）9182.450.04总婴儿数1218POEMS次要终点：妊娠Moore,et al.2014 ASCO&2015 NEJM.SOFT研究：AI+OFS（vs TAM）使35岁乳腺癌患者获益显著 11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗Franci
17、s P,et al.2014 SABCS S3-08.N事件数5年%95%CITAM1123467.757.3-76.0TAM+OFS1212778.969.8-85.5AI+OFS1171983.474.9-89.31008060402000123456自随机化后时间(年)无乳腺癌百分比(%)TAM TAM+OFSAI+OFS困惑三：AI类药物是否可以兼顾卵巢刺激与内分泌治疗？AI 类药物具有既刺激卵巢、又抑制雌激素水平的作用，被用于不育患者的诱导排卵，同时在激素敏感型肿瘤患者中用于卵巢刺激以备卵母细胞或胚胎冷冻保存1有研究表明：内分泌治疗方案和卵泡刺激素联合可以获得更优的胚胎数；且与TAM
18、相比，AI类药物和卵泡刺激素的刺激方案可获得满意胚胎数，同时保持血清中低雌激素21.中华医学会妇科肿瘤学分会.中华妇产科杂志.2014;49(4):243-250.2.Oktay K et al.J Clin Oncol。2005;23:4347-4353变量均值标准差P值Tam-IVF(a)TamFSH-IVF(b)Letrozole-IVF(c)a V ba V cb V c年龄36.61.638.31.938.51NSNSNS基线FSH，mU/mL9.41.59.41.56.21.1NSNSNS雌激素峰浓度，pg/mL419391182271380570.050.05总卵泡数量20.36
19、17.80.90.010.0517mm的卵泡数量1.20.12.60.43.20.40.050.05总卵母细胞数量1.70.36.91.112.32.50.050.05成熟卵母细胞数量1.50.35.11.18.51.60.050.05总胚胎数量1.30.23.80.85.30.80.050.05Tam-IVF：单独使用他莫昔芬后接受体外受精。TamFSH-IVF：他莫昔芬联合低剂量卵泡刺激素，随后接受体外受精。Letrozole-IVF：来曲唑联合卵泡刺激素，随后接受体外受精。生存不良反应如何平衡？困惑四：如何处理TAM所致的妇科不良反应？雌激素分泌过多而孕激素缺乏，使内膜增生过度；同时，抑
20、制垂体分泌FSH而使雌激素急剧下降，内膜剥脱TAM的弱雌激素样作用导致其易增加患者的子宫内膜厚度但TAM同时增加患者发生子宫内膜增厚的机率1.Asian Pacific J Cancer Prev,2009,10,609-612.2.Lindahl B,et al.Anticancer Res.2008;28(2B):1259-1262.37%长期他莫昔芬治疗（10年）超过1/3患者出现子宫内膜增厚（8mm)112%他莫昔芬治疗结束后1年仍有超过1/10患者出现子宫内膜增厚2延迟效应 他莫昔芬对子宫内膜的影响存在延迟效应，可使子宫内膜呈累积性增厚，并且此效应持续至治疗结束后3年1TAM治疗亦是
21、发生子宫内膜癌的高危因素ACOG 2015.Endometrial Cancer2015年ACOG子宫内膜癌临床实践指南：I型子宫内膜癌相关危险因素年龄使用他莫昔芬治疗生殖因素：未育、不孕、月经初潮过早以及绝经期延迟长期使用无孕激素拮抗的雌激素肥胖吸烟遗传易感因素：林奇综合征、考登病既往II型糖尿病、高血压、胆囊疾病或甲状腺疾病病史10年TAM治疗增加亦显著增加了患者妇科事件的发生率尽管10年TAM治疗进一步改善患者预后，降低复发率及死亡率；但同时，患者相关不良事件的发生率亦成倍增加1ATLAS研究结果显示：与TAM治疗5年相比，10年治疗方案中患者子宫内膜癌、肺栓塞等不良事件的发生率显著增加
22、21.Radecka B et al.Ginekologia Polska.2016,vol.87,no.9,659663 2.Davies C et al.Lancet.2013 Mar 9;381(9869):805-16632111641020406080100120子宫内膜癌肺栓塞TAM治疗5年TAM治疗10年不良事件发生例数（例）TAM还易导致患者发生卵巢囊肿既往研究结果提示：TAM治疗患者的卵巢囊肿发生率较高，总发生率为34.3%；且与绝经后乳腺癌患者相比，绝经前患者使用TAM卵巢囊肿的发生率显著更高（14.3%vs.64.3%）Mofrad MH,et al.Asian Pac
23、J Cancer Prev 2010;11(1):161-164.34.3%14.3%64.3%0%10%20%30%40%50%60%70%所有患者绝经前患者绝经后患者卵巢囊肿发生率绝经后患者绝经前患者应用TAM治疗时，需对子宫内膜及卵巢进行监测子宫内膜病变 美国妇产科医师协会使用他莫昔芬的乳腺癌患者应每年进行一次妇科检查，包括宫颈刮片、阴道检查尤其是阴道直肠三合诊检查；当出现内膜不典型增生时要停用他莫昔芬中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗期间每半年至1年进行一次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度他莫昔芬治疗前应常规盆腔检查和阴道超声检查，如发现卵巢异常则不用或缓用服
24、药期间每36个月复查一次，一旦发现卵巢增大或卵巢囊肿存在，需严密观察对于单房卵巢囊肿，特别是直径5cm薄壁囊肿，可在严密监测下继续服药，隔1-3个月重复妇科检查及超声检查；如监测中发现囊肿增大，则需停服他莫昔芬，继续注意盆腔情况而不手术；停药后如囊肿继续增多、囊壁异常或囊肿为多房性或卵巢囊肿超过5cm持续3个月，需立即手术探查对绝经标准的判断 既往双侧卵巢切除;年龄60岁或45-59岁，子宫完整，无月经至少12个月;如果闭经 50岁，且子宫切除，确认化疗后闭经。如不确定，测量FSH和雌二醇ITA2017 NCCN breast cancer V4ATAC:The ATAC Trialists
25、Group Lancet 359:21312139MA17:Goss PE,et al.N Engl J Med 349:17931802ITA:Boccardo F,et al.J Clin Oncol 23:51385147IES:Coombes RC,et al.N Engl J Med 350:10811092中国患者绝经判断标准乳腺癌化疗所致闭经患者绝经状况的评估中国学者前瞻性研究根据多变量分析，预测绝经状态的判别模型为：Logit（p）=-28.396+0.536Age-0.014E2+0.032FSH。当P大于0.5时，患者的月经状态将被分类为绝经后。不同年龄绝经和化疗引起闭经的
26、比例化疗期间E2和FSH水平的变化：绝经后化疗期间E2和FSH水平的变化：绝经前总 结激素受体阳性乳腺癌治疗过程伴随一系列患者健康问题内分泌治疗伴随的更年期症状普遍由TAM导致的子宫内膜增厚需要定时监测及处理年轻乳腺癌患者日益增加，此类患者关注乳腺癌治疗生存率的同时，同样关注治疗对自身生育的影响针对年轻乳腺癌患者，如何选择一种能平衡生存与生育的治疗方案尤为重要首席专家论坛全方位 全周期第二届中国乳腺癌乳腺癌不良反应管理之妇科不良反应的管理投票讨论问题1：子宫内膜增厚的管理您是否同意：针对使用SERM类药物治疗的患者应关注子宫内膜增厚的问题，若绝经后患者或因服药而闭经者，考虑子宫内膜5mm时，判
27、断为子宫内膜增厚35。1）子宫内膜检查结果正常时，仍需重视每年对子宫内膜的随访监测。2）子宫内膜检查结果异常时，首先应判断是否与SERM类药物相关，随后依据评估结果给予适当的治疗35（图3）。此外，针对已出现子宫内膜增厚的患者，同时还应提高随访频率，建议每3-6个月进行检测。A.同意B.不同意C.不清楚问题2：老年性阴道炎的管理您是否同意：主要针对接受AI类药物治疗的患者进行监测；重视每年的随访监测，并建议患者关注日常的生活方式。若考虑患者为老年性阴道炎，可使用1%乳酸或0.1%-0.5%醋酸液冲洗、阴道用抗生素，严重者可使用雌激素治疗。建议由专科医师指导，权衡疗效与风险后再给予相应治疗。此外，老年性阴道炎患者同时还应提高随访频率，建议每3-6个月监测。A.同意B.不同意C.不清楚问题3：生育问题年轻乳腺癌的发病人数逐年上升，很多女性患者在确诊为乳腺癌时还未生育或者仍有生育愿望。术后是否可生育，何时生育是必须要权衡考虑的问题。您认为本指南中的随诊随访管理在未来是否应纳入对于这部分患者的生育指导？A.同意B.不同意C.不清楚THANKS
